激素受体阳性HER2阴性乳腺癌的新辅助治疗现状和研究进展总结2026

激素受体阳性HER2阴性乳腺癌的新辅助治疗现状和研究进展总结2026乳腺癌已成为威胁全球女性健康的主要恶性肿瘤，发病率与死亡率持续攀升。随着早期筛查的普及，约90%～95%患者确诊时为局部病变，其中HR阳性/HER2阴性亚型最为常见，占新发病例的比例不低于三分之二[1]。近10年来，以基因表达特征（如OncotypeDX和MammaPrint）[2-3]及基因组-病理综合分类器（如RSClin和EpClin）[4-5]为代表的精准预后评估体系逐步确立，为术后辅助治疗个体化决策提供了关键依据。针对内分泌依赖程度较低且预后不良者，化疗是降低复发风险的核心手段；而对高度依赖HR的肿瘤，内分泌治疗（endocrinetherapy，ET）显著降低复发与死亡风险，为首选方案。尽管多数HR+/HER2-乳腺癌可手术切除，但对于局部晚期、淋巴结转移负荷高或保乳意愿强烈的患者，术前新辅助治疗（neoadjuvanttherapy，NAT）意义重大，其不仅拓宽了手术方式的选择范畴，更能通过动态监测肿瘤反应精准预测药物敏感性，为适时优化术后辅助治疗方案提供关键支撑。然而，目前新辅助化疗（neoadjuvantchemotherapy，NCT）与内分泌治疗（neoadjuvantendocrinetherapy，NET）的选择尚缺乏可靠生物学标志物指引，仅依赖临床病理特征决策，易导致过度治疗，成为该领域亟待突破的瓶颈[6]。本综述旨在系统梳理HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗现状，聚焦决策生物标志物研究进展，探索未来临床研究方向，以期为优化治疗策略、改善患者预后提供理论依据。01HR+/HER2-乳腺癌的NCT在乳腺癌综合治疗中，NCT已成为局部晚期或初始不可手术患者的标准治疗[7]，旨在清除微转移、降低肿瘤负荷、评估药物敏感性，并据此优化术后治疗方案，避免无效化疗的毒性损伤。然而，乳腺癌的高度异质性决定了各亚型治疗反应与预后的差异。HR+/HER2-乳腺癌的pCR率显著低于HER2阳性及三阴性亚型，故NCT在该群体中的应用价值始终存在争议[8]。尽管pCR率偏低，Kim等[9]的一项前瞻性研究证实，HR+/HER2-患者接受NCT后保乳手术率与肿瘤可切除转化率与非luminal亚型相当（pCR率7.9%），这表明肿瘤实质缩小程度而非pCR达成与否，才是实现手术降级的关键指标。该研究进一步揭示，对于初始腋窝淋巴结阳性患者，即便原发灶对化疗反应不一，仍可能实现腋窝pCR，这为缩小腋窝手术范围、减少并发症与改善上肢功能预后等提供了新思路。浸润性小叶癌（invasivelobularcarcinoma，ILC）是最常见的特殊类型乳腺癌，多为HR+/HER2-亚型，具有显著内分泌依赖性与化疗耐药性，且远期复发及转移风险均高于浸润性导管癌[10]。研究表明，多数ILC患者NCT获益有限，难以实现肿瘤降期或手术降级，反而可能削弱治疗的耐受性与依从性[11]。因此，对于可切除ILC，应首选初始手术切除联合辅助治疗。而对于复杂或非经典病例，应充分权衡NCT利弊，依托生物标志物制定个体化方案，以提升整体治疗获益。02HR+/HER2-乳腺癌的NET2.1

NET的临床应用与指南推荐在HR+/HER2-乳腺癌中，NET的影像学缓解率和pCR率与NCT相当，但耐受性更好[12]。有研究[13]发现NET>3个月可使保乳手术转化率显著增加，达40%～80%，其中77%初评不符合保乳条件，但孕激素受体低表达及腋窝淋巴结阳性患者转化率较低。此外，WSG-ADAPT[14]与ACOSOGZ1031B[15]研究证实，NET的敏感性可指导辅助化疗降阶或豁免，评估指标主要包括Ki-67指数和PEPI。因此，NET可作为NCT替代方案，适用于需术前治疗但不耐受化疗、暂不宜手术或无需即刻手术的患者[16]，且绝经后、HR高表达、Ki-67低表达患者获益更明显[12]。尽管NET已获中国临床肿瘤学会（CSCO）、欧洲医学肿瘤学会（ESMO）和美国临床肿瘤学会（ASCO）指南认可，其临床应用仍然受限，主要用于绝经后女性且使用率偏低[17]。制约因素主要包括疗效的异质性及实现疗效所需的治疗周期长。研究表明，NET持续时间与反应率呈正相关，3～4个月治疗的客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）为20%～70%，而12个月可提升至88%，pCR率则0～17.5%[18]。新冠病毒感染期间的一项多中心研究显示，NET延长至2.5倍并未显著改变Ⅰ/Ⅱ期乳腺癌的病理学特征[19]。目前NET的最佳疗程尚未统一，多数临床试验采用术前接受3～6个月治疗，ESMO指南推荐术前4～8个月，我国《乳腺癌内分泌治疗专家共识（2023版）》建议术前4～6个月[12,17,20]。因此，本文认为对于治疗有效且耐受良好者，可持续治疗至6个月或达可手术状态时，以实现最大临床获益。2.2

传统NET的疗效分析多项研究比较了他莫昔芬与芳香化酶抑制剂（aromataseinhibitor，AIs）如阿那曲唑、来曲唑、依西美坦之间的疗效差异。IMPACT研究[18]显示，绝经后患者术前接受3个月NET，阿那曲唑、他莫昔芬以及联合治疗组3组间ORR统计学无显著性差异（分别为37%、36%和39%），但阿那曲唑显著提高了初始需乳房切除患者的保乳转化率（46%vs.32%）。PROACT研究[21]中，3个月阿那曲唑治疗的ORR高于他莫昔芬（36.2%vs.26.5%）。P024研究[22]证实>4个月来曲唑治疗的ORR优于他莫昔芬（55%vs.36%）。此外，ACOSOGZ1031研究[23]比较了不同类型AIs，发现非甾体类AIs（阿那曲唑/来曲唑）与甾体类AI依西美坦治疗>4个月的ORR相似（分别为74.8%、69.1%和62.9%）。综上所述，AIs反应率明显优于他莫昔芬，不同AIs之间无显著差异，AIs是绝经后乳腺癌患者NET的首选[12]。2.3

NET联合CDK4/6抑制剂治疗的疗效分析CDK4/6抑制剂显著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌的预后。monarchE研究和RIGHTChoice等多项研究[24-25]发现内分泌联合CDK4/6抑制剂的辅助治疗可显著改善高危或转移性乳腺癌患者的无浸润性疾病生存率、无进展生存率等。近年来，CDK4/6抑制剂在NAT中的应用探索取得显著进展。PALLET研究[26]显示，虽然来曲唑联合palbociclib临床反应率较不联合相似（49.5%vs.54.3%），但Ki-67抑制更强，提示可能存在远期预后获益。NeoPalAna研究[27]同样证实其强效抗增殖活性，且完全细胞周期停滞率显著提升。值得注意的是，术前停用palbociclib可致Ki-67反弹，提示获益可能为暂时性。此外，neoMONARCH研究[28]亦观察到阿那曲唑联合abemaciclib2周后Ki-67水平下降更显著。NeoPAL研究和CORALLEEN研究[29-30]进一步证实，AI联合CDK4/6抑制剂可达与NCT相似的ORR。综上所述，联合方案较单药AI的Ki‑67抑制程度更深，疗效与NCT相当且耐受性更好，故对于NCT反应不佳或耐受性差的患者，推荐新辅助内分泌联合CDK4/6抑制剂作为重要治疗选择。03HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗的生物标志物NAT中动态监测分子特征对指导HR+/HER2-乳腺癌个体化治疗至关重要。Ki-67指数、PEPI评分及ctDNA等生物标志物已广泛用于评估治疗敏感性及预测治疗反应，以最大化NAT的临床获益。3.1

Ki-67动态监测的预后价值与生物标志物意义在NET中，Ki-67的早期抑制被认为是预测绝经后HR+/HER2-乳腺癌治疗效果与长期生存率的关键生物标志物。Z1031和POETIC研究均强调NET2～4周后进行Ki-67测定的预后价值。Z1031研究证实，AIs治疗2～4周后活检Ki-67持续≤10%者继续接受NET的无复发生存率（recurrence-freesurvival，RFS）显著优于接受NCT患者，并确立了10%临界值可识别NET获益和潜在豁免化疗的人群[23,31]。POETIC研究[31]同样证实短期NET后Ki-67的预后价值：治疗前后Ki-67均≤10%、由＞10%降至≤10%及持续>10%三组的5年复发风险（riskofrecurrence，RR）分别为4.3%、8.4%和21.5%。此外，几乎所有基线Ki-67≤10%的患者在第2周仍维持较低水平，提示该群体的动态活检价值有限。综上所述，接受NET后2～4周对Ki-67动态监测已成为HR+/HER2-乳腺癌患者预测治疗效果和远期预后的关键标志物，但临床应用仍面临分析前处理与重现性不足、观察者间差异等局限。随着内分泌联合CDK4/6抑制剂方案的广泛临床应用和其显著抑制肿瘤细胞增殖的特性，传统Ki-67为10%临界值可能不再适用，多数研究已将Ki-67表达<2.7%作为细胞周期完全停滞的新替代终点[32]。尽管如此，Ki-67目前仍被视为一种探索性生物标志物。3.2

PEPI的预后价值与生物标志物意义PEPI是专为接受NET患者设计的多变量预后模型，整合了病理分期与生物标志物状态。P024研究[22]和IMPACT研究[18]分别作为PEPI的开发和验证数据集，前者通过分析发现仅有NET后Ki-67、ER表达、残余肿瘤大小及淋巴结状态与生存独立相关，因此被纳入模型。该模型将患者分为三个预后组：PEPI评分0、1～3和≥4，5年RR分别为10%、23%和48%，乳腺癌相关死亡率依次为2%、11%和17%。IMPACT研究则进一步验证其预后价值，其中NET后PEPI评分为0的患者3年RFS达97%，而≥4分者为83%。Z1031研究[15]再次证实PEPI的可靠性，PEPI评分为0的患者5年复发率显著低于>0分者（3.7%vs.14.4%）。NET中动态监测Ki-67与PEPI为治疗决策提供了互补信息：治疗2～4周后的Ki-67水平可早期识别出NET无效患者，建议接受NCT或手术；PEPI则整合术后多变量，识别预后良好、可能豁免化疗的患者（PEPI评分为0组）。ALTERNATE研究[33]正在纳入1362例接受6个月新辅助阿那曲唑、氟维司群或联合治疗的绝经后Ⅱ～Ⅲ期HR+/HER2-乳腺癌患者，进一步验证两者作为指导新辅助治疗生物标志物的预后价值。而PEPI在新辅助内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗中的预后价值，仍需要进一步研究探索。3.3

ctDNA的预后价值与生物标志物意义ctDNA作为新兴生物标志物在预测预后和治疗反应中展现出巨大潜力，尤其在转移性乳腺癌中检出率更高[34]。相比传统影像学，ctDNA可更早发现肿瘤复发，这在监测微小残留病灶及预测疗效等方面具有重要价值，有望改善患者预后[35]。多项研究探讨了ctDNA在接受NCT后的预后作用，Magbanua等[36]证实ctDNA清除率与生存改善相关，且独立于pCR状态；Garcia-Murillas等[35]发现NCT后ctDNA的高检出率与早期乳腺癌的转移性复发相关；另一研究[37]显示pCR患者NAT后的ctDNA水平更低。系统评价和荟萃分析[38]也同样证实ctDNA高检出率与较差的RFS和总生存率（overallsurvival，OS）相关，而与pCR状态无关。尽管ctDNA在预后评估中前景可期，但其在预测NET治疗反应方面的研究仍然有限。目前临床上ctDNA检测方法多样，但缺乏统一的“金标准”。因此，ctDNA在HR+/HER2-早期乳腺癌中的应用亟需在前瞻性试验中进一步验证，并优化检测技术为预后和疗效评估提供更多证据支持。04结语与展望早期筛查技术的发展使多数HR+/HER2-乳腺癌患者可在局部病变期获得治疗，但局部晚期或有特殊治疗需求的患者进行NAT尤为重要。然而，目前NCT与NET的选择尚缺乏精准生物标志物指导，致使治疗决策难以完全匹配患者的个体化需求。在NET领域，Ki-67动态监测与PEPI模型已被证实是预测治疗效果及远期预后的关键工具。多项研究有力证实NET后2～4周进行Ki-67动态监测的预测价值，PEPI也通过整合术后多变量提供了更为全面的预后判断。这不仅明确了初始Ki-67>10%患者动态监测Ki-67的必要性，也为Ki-67<10%患者豁免监测、减少创伤提供了依据。此外，ctDNA作为新兴生物标志物在复发监测及微小残留病灶检测中也展现出潜力。然而，Ki-67的10%临界值在如今CDK4/6抑制剂广泛应用的情况下已显局限，而<2.7%的新阈值尚未经前瞻性研究进一步验证。此外，PEPI模型基于单药AI数据构建，在联合CDK4/6抑制剂方案中的预后价值尚不明确，且术后评估的滞后性无法满足术前动态决策需求。而且，ctDNA技术尚不成熟，早期乳腺癌中微小残留病灶检测的灵敏度不足且缺乏统一检测平台，难以实时指导NAT方案切换。未来研究应聚焦开展前瞻性研究确立Ki-67的最佳检测时点与临界值，建立PEPI在联合治疗方案中的更新模型以及开发标准化ctDNA检测技术以评估其在预测NAT治疗反应中的价值。尽管HR+/HER2-乳腺癌NAT取得进展，精准医学理念向临床实践转化仍面临巨大挑战。该亚型的生物学特征及治疗反应异质性限制了新药在NAT中的临床应用，目前多项研究正致力拓展其新的治疗实践。新兴免疫治疗如抗PD-1免疫检查点抑制剂（NCT04443348）和治疗性疫苗（NCT04895761）正被探索用于NAT，但其远期疗效及对预后的影响尚不