医学26年：APS-1诊疗要点解读 查房课件

1疾病概述演讲人2026-05-02

目录01.疾病概述07.总结03.核心临床表现05.鉴别诊断要点02.病因与发病机制04.临床诊断要点06.治疗与长期管理要点

医学26年：APS-1诊疗要点解读查房课件我行医内分泌科整整26年，接触过各类常见病与罕见病，自身免疫性多内分泌腺病综合征1型（APS-1）是我印象最深、也最感慨容易漏诊的病种。今天教学查房收治的16岁年轻患者，外院仅诊断特发性甲状旁腺功能减退症，追问病史才发现自幼反复念珠菌感染，最终经基因检测确诊APS-1，让我再次意识到年轻医师对这个病的认知仍有不足。我刚参加工作时，曾遇到一例30岁女性患者因肾上腺危象抢救无效死亡，回顾病史她10岁起反复鹅口疮、20岁确诊特发性甲旁减，当时因对疾病认识不足未进一步筛查，现在想来仍觉遗憾，这也是我今天希望系统梳理APS-1诊疗要点的原因。接下来我将从疾病概述、发病机制、临床表现、诊断要点、鉴别诊断、治疗管理六个维度逐步展开，最后总结核心诊疗原则，帮助大家建立完整的认知框架。01ONE疾病概述

1命名与流行病学APS-1也称为自身免疫性多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养不良（APECED），是最早被明确遗传学病因的自身免疫性多内分泌腺病综合征亚型。既往认为本病是极罕见病，欧美人群发病率约为1/100000~1/9000，芬兰等北欧国家发病率略高。我国暂无大规模流调数据，但我行医26年来累计确诊8例，仅近5年就确诊了4例，足以说明本病并非真的罕见，漏诊率远高于预估，随着临床认知提升检出率正在逐步升高。

2疾病核心特征APS-1的核心特点是儿童青少年起病、自身免疫攻击多器官、病变序贯进展，和我们熟悉的APS-2型有本质区别：APS-2型多为成人起病，与HLA基因型相关，核心组合是肾上腺皮质功能减退+自身免疫性甲状腺病+1型糖尿病，极少合并念珠菌感染和早发甲状旁腺功能减退，遗传模式也完全不同，后续鉴别诊断部分我会再展开说明。02ONE病因与发病机制

病因与发病机制了解发病机制是我们理解临床表现、建立诊断思路的基础，APS-1的病因与机制已经研究得比较明确：

1遗传学病因1.1致病基因与功能本病的致病基因为位于21号染色体长臂（21q22.3）的AIRE基因（自身免疫调节因子基因），AIRE基因的核心功能是调控胸腺上皮细胞表达自身抗原，参与胸腺T细胞的阴性选择，清除针对自身组织的反应性T细胞，维持中枢免疫耐受。当AIRE基因发生致病性突变，自身反应性T细胞无法被清除，就会逃逸到外周循环，攻击全身多器官组织。

1遗传学病因1.2遗传模式本病为常染色体隐性遗传，也就是说只有纯合突变或复合杂合突变才会发病，携带者不会发病。我接诊的8例患者中仅2例有明确的类似疾病家族史，多数为散发病例，因此没有家族史不能排除本病诊断，这一点大家一定要记住，不要因为没有家族史就漏诊。

2免疫损伤机制2.1中枢免疫耐受缺陷这是本病的核心发病环节，AIRE功能缺失导致大量自身抗原无法在胸腺提呈，自身反应性T细胞阴性选择失败，大量针对内分泌腺、皮肤黏膜等组织的效应T细胞进入外周。我们去年对1例确诊患者进行外周T细胞亚群分析，确实发现针对甲状旁腺抗原的特异性效应T细胞比例显著升高，符合这个机制。

2免疫损伤机制2.2外周免疫激活与自身抗体产生自身反应性T细胞激活后，会进一步诱导B细胞分化产生器官特异性自身抗体，加重靶组织的炎症损伤，绝大多数患者都可以检出多种自身抗体，这也是我们临床诊断的重要依据。03ONE核心临床表现

核心临床表现APS-1的病变是序贯出现的，从第一个症状出现到最后凑齐典型表现，可能间隔十几年甚至几十年，这也是漏诊的主要原因。我曾有1例患者随访18年才出现第三个核心病变，因此大家一定要认识到本病的进展性特点：

1经典三联征APS-1的经典三联征为慢性皮肤黏膜念珠菌病、原发性甲状旁腺功能减退症、原发性肾上腺皮质功能减退症，超过90%的确诊患者会出现至少2种。

1经典三联征1.1慢性皮肤黏膜念珠菌病这是大多数患者最早出现的症状，超过75%的患者在5岁之前就会发病，比内分泌病变早10~20年出现。病变主要局限于皮肤、口腔黏膜、指甲和生殖道，极少侵犯深部脏器，这是和HIV、慢性肉芽肿病等其他免疫缺陷病的重要区别。我们本次收治的16岁患者，3岁起就反复出现鹅口疮，每年发作3~4次，长期在儿科和口腔科就诊，从未有人联想到这个病，就是因为对这个首发表现认识不足。

1经典三联征1.2原发性甲状旁腺功能减退症这是本病最常见的内分泌受累病变，约80%的患者会出现，多数在青少年期发病，典型表现为低钙血症、高磷血症、低PTH，患者会出现反复手足搐搦、口周麻木、肌肉痉挛，严重者会出现癫痫发作，多数患者也是因为这个症状首诊。本次的患者就是因为反复手足搐搦才入院进一步检查。

1经典三联征1.3原发性肾上腺皮质功能减退症约70%的患者会出现，发病年龄通常晚于甲状旁腺功能减退，典型表现为皮肤黏膜色素沉着、乏力、低血压、低血糖、电解质紊乱，发生肾上腺危象时会出现休克、昏迷，是本病最常见的致死原因，因此早期识别及时干预非常重要。

2其他内分泌腺受累表现除了三联征，超过半数患者会合并其他内分泌腺自身免疫损伤：

2其他内分泌腺受累表现2.11型糖尿病约10%~20%的患者会出现，多为青少年起病，胰岛素依赖，血糖波动通常比单发1型糖尿病更大。

2其他内分泌腺受累表现2.2自身免疫性甲状腺疾病约10%~15%的患者会出现，可表现为桥本甲状腺炎伴甲减，也可表现为Graves病伴甲亢，其中甲减更多见。

2其他内分泌腺受累表现2.3原发性性腺功能减退约15%的女性患者会出现原发性卵巢功能衰竭，表现为原发闭经、第二性征发育差、不孕，我接诊的1例32岁女患者就是因为原发闭经就诊，最终确诊APS-1。男性患者可出现睾丸功能减退，相对少见。

2其他内分泌腺受累表现2.4少见内分泌受累部分患者会合并自身免疫性垂体炎、中枢性尿崩症，临床非常少见，容易漏诊。

3非内分泌器官受累表现很多非内分泌表现是提示诊断的重要线索，非常容易被忽略：

3非内分泌器官受累表现3.1外胚层营养不良这是本病非常常见的伴随表现，超过60%的患者会出现牙釉质发育不全、指甲营养不良，本次收治的16岁患者就有明显的牙釉质缺损，从小牙齿发育就不好，家长一直以为是普通的龋齿，没有当回事，其实这就是非常重要的诊断线索。

3非内分泌器官受累表现3.2消化系统自身免疫病约20%~30%的患者会出现萎缩性胃炎、恶性贫血，表现为大细胞性贫血、维生素B12缺乏，部分患者会出现吸收不良。少数患者会合并自身免疫性肝炎，需要长期保肝免疫抑制治疗。

3非内分泌器官受累表现3.3皮肤黏膜病变约15%的患者会合并斑秃、白癜风，这些都是自身免疫性疾病的常见皮肤表现，合并存在时要提高警惕。

3非内分泌器官受累表现3.4少见系统受累少数患者会合并纯红细胞再生障碍性贫血、自身免疫性肺泡炎、特发性心肌病等，我曾接诊过1例42岁男性患者，先诊断纯红细胞再生障碍性贫血，治疗5年后出现甲状旁腺功能减退，最终追溯确诊APS-1，所以对于不明原因的自身免疫性血细胞减少，也要注意排查本病。04ONE临床诊断要点

临床诊断要点结合我26年的临床经验，APS-1诊断的核心是提高警惕，抓住疑诊线索，接下来我给大家梳理明确的诊断流程：

1临床疑诊线索只要符合以下任意一条，就需要怀疑APS-1，进一步排查：①儿童青少年期起病的特发性甲状旁腺功能减退，不管有没有其他症状；②不明原因反复发生的慢性皮肤黏膜念珠菌病，常规抗真菌治疗后缓解不佳、频繁复发；③同时或先后出现2种及以上自身免疫性疾病，无论是否为内分泌来源；④有早发自身免疫性内分泌病家族史的人群。

2现行临床诊断标准目前国际通用的诊断标准非常清晰：①满足经典三联征中的任意2项，即可临床确诊；②仅满足1项经典三联征，但有一级亲属确诊APS-1，也可临床确诊；③临床表现不典型，但检出AIRE基因双等位致病性突变，或检出APS-1特异性自身抗体，也可确诊。

3辅助检查选择与判读3.1靶器官功能评估这是基础检查，所有疑诊患者都需要全面筛查：包括血钙、血磷、全段PTH，ACTH、8点皮质醇、24小时尿游离皮质醇，空腹血糖、糖化血红蛋白，甲状腺功能、甲状腺自身抗体，性激素六项，垂体前叶激素，血常规、维生素B12、肝功能、胃镜等，明确已经受累的器官。

3辅助检查选择与判读3.2自身抗体检测除了器官特异性自身抗体（抗甲状旁腺抗体、抗21羟化酶抗体、抗内因子抗体等），近年发现抗IL-17抗体、抗IL-22抗体对APS-1的特异性接近100%，敏感度超过90%，对于不典型病例的诊断价值非常高，我们医院现在已经常规开展，本次的患者就是抗IL-22抗体强阳性，进一步支持了诊断。

3辅助检查选择与判读3.3基因检测基因检测是本病确诊的金标准，可以检出AIRE基因的纯合或复合杂合致病性突变，同时可以用于家系筛查，帮助患者家族中的高危人群早期诊断、优生优育，所以我们现在对所有临床疑诊的患者都会推荐做基因检测。

4临床分期提示APS-1分为三个进展阶段：第一期仅表现为慢性皮肤黏膜念珠菌病，无内分泌受累；第二期出现第一个内分泌腺病变，多数为甲状旁腺功能减退；第三期出现多个内分泌腺和非内分泌受累。所以对于只有一个表现的高危人群，不能直接排除诊断，需要长期随访监测。05ONE鉴别诊断要点

鉴别诊断要点诊断过程中需要和三类疾病鉴别：

1与其他亚型APS鉴别最需要和APS-2型鉴别，APS-2型多在30岁以后起病，核心组合是原发性肾上腺皮质功能减退+自身免疫性甲状腺病+1型糖尿病，极少合并慢性皮肤黏膜念珠菌病和早发甲状旁腺功能减退，无AIRE基因突变，和APS-1区别明显。APS-3型仅为自身免疫性甲状腺病合并其他自身免疫病，无肾上腺皮质受累；APS-4型为罕见的自身免疫病组合，排除其他亚型后诊断，不难鉴别。

2与单发自身免疫性内分泌病鉴别比如特发性甲状旁腺功能减退、单发原发性肾上腺皮质功能减退，对于儿童青少年起病的这类疾病，一定要常规排查APS-1，不要满足于单器官诊断，我接诊的8例患者中，有5例外院都诊断为单器官病变，延误诊断多年。

3与原发性免疫缺陷病鉴别比如HIV感染、慢性肉芽肿病都可出现反复念珠菌感染，但这类疾病多合并深部真菌感染，免疫功能检测可见明显的淋巴细胞亚群异常，无多内分泌腺自身免疫受累，抗病毒或抗感染治疗后整体免疫状态改善，不难鉴别。06ONE治疗与长期管理要点

治疗与长期管理要点APS-1是终身性疾病，目前无法根治，治疗的核心是纠正靶器官功能异常，控制症状，预防并发症，提高生活质量：

1器官特异性治疗1.1慢性皮肤黏膜念珠菌病局限型病变以局部抗真菌治疗为主，反复复发的患者可长期口服氟康唑或伊曲康唑，用药期间需要定期监测肝功能。对于难治性复发病例，近年临床研究显示抗IL-17A生物制剂效果良好，我有1例反复指甲念珠菌病的患者，口服抗真菌效果不佳，使用生物制剂后已经半年没有复发，为难治性病例提供了新的选择。

1器官特异性治疗1.2内分泌腺功能减退的替代治疗和单发内分泌腺功能减退的替代原则一致：甲状旁腺功能减退补充钙剂和活性维生素D，目标是将血钙维持在正常低限，避免高尿钙和肾结石；原发性肾上腺皮质功能减退予氢化可的松替代，剂量个体化，应激情况下需要适当加量，预防肾上腺危象；其他内分泌病如甲减补充甲状腺素，1型糖尿病予胰岛素控制血糖，性腺功能减退予性激素替代，原则都和单发病变一致。需要注意的是，合并甲旁减的患者低钙血症也会出现乏力、低血压，容易和肾上腺危象混淆，一定要注意鉴别，不要盲目加用大剂量激素。

1器官特异性治疗1.3非内分泌病变的治疗恶性贫血予终身维生素B12补充，自身免疫性肝炎予激素或免疫抑制剂治疗，皮肤病变对症处理即可。

2新兴治疗进展目前造血干细胞移植已经有少数成功治愈的病例报道，但移植相关风险较高，仅推荐用于极重度、难治性病例；基因治疗仍处于临床前研究阶段，尚未应用于临床，因此目前主流治疗仍然是功能替代治疗。

3长期随访管理由于本病的病变是序贯出现的，所以确诊患者需要终身随访，我要求我的患者每年至少进行一次全面的靶器官功能筛查，即使目前所有功能都正常，也要坚持筛查，这样才能早期发现新的病变，及时干预，避免严重并发症。我随访时间最长的1例患者已经19年，期间先后出现了三种新的病变，都是早期发现干预，目前生活质量和普通人没有区别，就是长期随访的获益。07ONE总结

总结今天我们结合我行医26年的临床经验，围绕APS-1的诊疗要点做了系统梳理，核心内容可以总结为三点：第一，APS-1是AIRE