地屈孕酮临床应用专家共识

地屈孕酮临床应用专家共识【摘要】地屈孕酮是结构最接近天然的孕激素药物,具有高度的孕激素受体选择性,几乎不对雌激素、雄激素或糖皮质激素受体产生亲和力。自1961年以来,地屈孕酮已在100多个国家临床应用。本专家共识基于牛津循证医学中心证据等级,系统阐述地屈孕酮在先兆流产、复发性流产、辅助生殖技术(ART)中黄体支持等生殖产科领域,以及在异常子宫出血(AUB)、闭经、经前期综合征、痛经、子宫内膜异位症、绝经激素治疗(MHT)等妇科疾病中的应用方案及疗效证据,在上述多个领域证据级别为Ⅱ级。同时,本专家共识还给出了相应的推荐意见。此外,地屈孕酮在其他妊娠和非妊娠相关领域的应用还在不断被探索和积累临床数据与经验。目前研究证明,地屈孕酮安全性、耐受性良好,不增加妊娠并发症、胎儿先天畸形等风险。【关键词】地屈孕酮;流产;黄体支持;不孕症;辅助生殖技术;异常子宫出血;闭经;痛经;子宫内膜异位症;绝经激素治疗共识制定背景1960年Reerink等[1]在《Nature》上首次报道发现地屈孕酮(dydrogesterone),1961年地屈孕酮药品产品(商品名:Duphaston)开始投入临床使用。作为一种孕激素药物,地屈孕酮目前已在100多个国家获准临床应用,累计有1.13亿女性和2000多万次妊娠的使用经验[2-3]。地屈孕酮目前用于妇产科多个疾病领域,既包括内源性孕酮不足引起的疾病,如先兆流产、复发性流产以及辅助生殖技术(ART)中的黄体支持等,又包括多种与内分泌异常相关的疾病,如异常子宫出血(AUB)、闭经、经前期综合征、痛经、子宫内膜增生症等。同时,地屈孕酮可以作为绝经激素治疗(MHT)方案中的孕激素成分与雌激素联合使用。另外,地屈孕酮在子宫内膜异位症、子宫腺肌病、高孕激素状态下促排卵(PPOS)方案等领域的应用也在不断被探索,并积累了相应的临床应用数据。本专家共识基于地屈孕酮当前循证医学证据,采用牛津循证医学中心临床证据质量分级标准制定,以规范和指导地屈孕酮在妇科内分泌疾病和辅助生殖领域的临床应用。共识制定方法一、制定共识的理论依据和方法学本共识由中华预防医学会生育力保护分会、中华医学会围产医学分会组织领域相关专家共同完成。专家共识组基于现有临床实践和循证医学证据,遵循德尔菲法共识制定步骤,拟定临床问题、文献检索与证据分级并经专家共识会议讨论形成最终共识。专家共识组成员的遴选、利益冲突管理、内外部评审及组织批准流程,均严格依照中华预防医学会生育力保护分会相关政策与程序执行。二、证据检索、分级与推荐意见形成1.证据检索:对共识纳入的临床问题,按照人群、干预、对照和结局(population,intervention,comparisonandoutcome,PlCO)原则对其进行解构,并根据解构的问题检索PubMed、CochraneLibrary、ClinicalTrials.Gov、中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台等网站,检索时间为从建库时间至2026年1月;语言限制为中文或英文,研究类型为系统评价或荟萃分析、随机对照试验(RCT)、队列研究、病例-对照研究等。在共识制订过程中进行针对性补充检索,及时纳入最新发表的高质量文献。通过/检索临床试验和学会官网发布的指南进行补充。由两名证据整合组成员根据预设的纳入与排除标准独立进行。首先通过阅读标题和摘要进行初筛,排除不相关文献;随后下载并通读全文,经复核后确定最终纳入的证据。若筛选过程中存在争议,则由第三名评价者介入或通过专家组讨论判定。2.证据分级:本共识采用《牛津循证医学中心分级(2011版)》[4]作为证据质量分级的标准。证据质量分为“Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ”5个等级,Ⅰ级为最高质量等级。3.达成共识:所有推荐意见均在2026年3月18日通过专家共识组的审议和讨论,并借助线上问卷调研达成共识。每项推荐意见必须在专家组投票中获得至少70%的同意率方可被采纳,否则不形成推荐意见。三、传播和实施共识发布后,工作组将主要通过以下措施进行推广与传播:(1)在专业期刊、学术网站及相关学术会议上对本共识进行推介;(2)在我国不同地域有计划地组织共识推广专题活动,旨在促进临床医生及其他相关利益方充分理解并正确应用本共识。地屈孕酮的结构、药理特性及作用机制地屈孕酮是最接近天然的孕激素,是黄体酮的立体异构体衍生物。其结构变化包括:C10的甲基由β位翻转为α位,C9的氢基由α位翻转为β位,同时在C6和C7之间脱氢形成一个新的双键[2,5-7](图1)。地屈孕酮的立体结构使其具有高度的孕激素受体选择性,几乎不对雌激素、雄激素或糖皮质激素受体产生亲和力[5-6]。其主要代谢产物为20α-二氢地屈孕酮,亦具有稳定的孕激素活性,没有或仅有程度较轻的其他代谢产物的副作用,如嗜睡、头晕等[6,8]。地屈孕酮的孕激素效能(转化子宫内膜)为微粒化黄体酮的10~20倍[3,5]。每日口服地屈孕酮10~20mg、连续10~14d可使增殖期子宫内膜充分转化为分泌期[6,9]。地屈孕酮140mg/周期用量可充分转化子宫内膜[5]。推荐剂量(每日口服≤30mg)的地屈孕酮不抑制排卵[2,5,7],对基础体温(BBT)影响小,不会引起BBT的显著上升[2,10]。地屈孕酮口服给药后迅速吸收,给药后0.5~1.5h达血药峰浓度,一般在治疗3d后达到了稳态[11]。地屈孕酮的临床应用一、维持妊娠孕激素影响妊娠各个环节,对正常妊娠的维持起到关键作用[12]。地屈孕酮除用于补充先兆流产、ART等患者的孕激素不足外,还可通过多种机制维持和促进妊娠[12-13]:(1)增加孕酮诱导封闭因子(PIBF)的表达,发挥免疫调节作用[12,14-15];(2)促进脐静脉内皮细胞一氧化氮生成,增加子宫血流灌注[12,16];(3)改善子宫内膜容受性[17-18];(4)松弛子宫平滑肌[19-20]。应用地屈孕酮时,因为常规孕酮免疫检测法无法识别地屈孕酮及其主要活性代谢物,因此无需监测血清孕酮水平及变化;即使服用了地屈孕酮,抽血检测的孕酮值反映的依然是体内自身产生的孕酮水平。(一)降低流产风险临床问题1:地屈孕酮在先兆流产中如何应用?研究显示,约25%的孕妇会经历先兆流产,其中50%可能发展为难免流产[21-22]。先兆流产常因黄体功能不足导致孕激素缺乏,难以维持妊娠,故需外源性补充孕激素(黄体支持)以稳定子宫内膜、松弛子宫平滑肌并提供免疫保护,从而维持妊娠。一项基于17项RCT的网状荟萃分析(n=6122)结果显示,对于首次出现先兆流产的女性,口服地屈孕酮在预防流产方面明显优于安慰剂[OR=0.50,95%CI(0.32,0.76)][23]。地屈孕酮由于其安全性、有效性和方便性,用于先兆流产获中国指南共识[13,24]优先推荐。用法用量:起始剂量为1次地屈孕酮4片(40mg)顿服,随后每8h口服地屈孕酮1片(10mg)。症状缓解后,应维持有效剂量(30mg/d)至少1周;以后可以逐渐减少剂量,维持每日2片(20mg)。如果治疗期间症状复发,应恢复至治疗剂量,即每8h1片(10mg),重新开始治疗。先兆流产若伴随绒毛膜下血肿(SCH)且血肿体积>2cm3,流产风险(24.6%)显著高于无SCH的先兆流产患者(15.4%)[25-26]。一项队列研究显示,使用地屈孕酮可促进SCH缩小或消失,继而减少流产风险[27]。用法用量:先兆流产合并SCH时,可口服地屈孕酮每次1片(10mg),每日2~3次,或每次2片(20mg),每日2次,使用至出血停止后1~2周[27]。推荐意见1:对于先兆流产的患者,地屈孕酮显著降低流产率,提高活产率;且口服易吸收,患者依从性好,不良反应少。(证据级别:Ⅰ)临床问题2:地屈孕酮在复发性流产中如何应用?复发性流产亦称习惯性流产。一项基于10项RCT的荟萃分析(n=1586)研究结果显示,不明原因复发性流产病史女性在妊娠早期和16周前使用孕酮较不使用者降低复发性流产风险[RR=0.72,95%CI(0.53,0.97)];亚组分析(含3项RCT)也显示,地屈孕酮可以降低复发性流产风险[RR=0.47,95%CI(0.30,0.73)][28]。国内指南建议不明原因复发性流产患者使用孕激素,以期提高妊娠结局,综合考虑用药成本、患者偏好满意度、患者依从性,优先推荐具有疗效优势的地屈孕酮[13]。用法用量:每日口服地屈孕酮2~4片(20~40mg),至孕12~16周,或前次流产的孕周后1~2周,若无先兆流产表现,超声检查正常,可以停药[13,24]。推荐意见2:地屈孕酮显著降低复发性流产患者流产风险,提高活产率。(证据级别:Ⅰ)(二)用于辅助生殖临床问题3:地屈孕酮在ART黄体支持中如何应用?ART助孕患者容易出现黄体功能不足,影响移植胚胎着床和妊娠进展[13,29],同时需重视ART助孕患者的流产风险,特别是流产高危患者[30-31]。使用地屈孕酮进行黄体支持,可改善子宫内膜容受性,为胚胎着床和早期发育提供支持,降低流产风险[13,29,32]。地屈孕酮目前是欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)指南[33]推荐的黄体支持中证据质量评级最高的药物。LOTUSⅠ研究(临床Ⅲ期RCT)结果显示,口服地屈孕酮用于新鲜胚胎移植周期黄体支持非劣效于阴道用微粒化黄体酮胶囊[34]。LOTUSⅡ研究(临床Ⅲ期RCT)结果显示,口服地屈孕酮用于新鲜胚胎移植周期黄体支持非劣效于阴道用微粒化黄体酮凝胶[35]。LOTUSⅡ研究的中国人群亚组分析[36]与全人群治疗效果相似。一项纳入24项RCT的网状荟萃分析结果显示,口服地屈孕酮显著增加新鲜胚胎移植周期的临床妊娠率[RR=1.52,95%CI(1.02,2.26)][37]。用法用量:(1)新鲜胚胎移植周期方案:从取卵当天开始,每次口服地屈孕酮1片(10mg),每日3次;如果确认妊娠,连续服用直至孕12周。(2)冻融胚胎移植周期方案:①自然周期:在自然排卵或使用人绒毛膜促性腺激素(HCG)诱发排卵患者,在排卵后每次口服地屈孕酮1片(10mg),每日3次。②激素替代周期:在内膜转化日开始使用,每次口服地屈孕酮1片(10mg),每日3次,可联合其他给药途径孕激素。推荐意见3:对于ART助孕患者,使用地屈孕酮进行黄体支持,可降低流产率,提高活产率,改善妊娠结局,且口服方便,患者依从性高,是满足患者个体化需求的优选方案。(证据级别:Ⅰ)临床问题4:地屈孕酮在黄体功能不足导致的不孕症中如何应用?多种病因可导致内源性孕酮不足,进而引发不孕症。其中,多囊卵巢综合征(PCOS)是无排卵或黄体功能不足不孕的最常见原因,高泌乳素血症和肥胖症也常常通过影响卵泡发育、诱发黄体功能缺陷而导致不孕[38-40]。针对上述黄体功能不足,临床中可通过补充外源性孕酮进行治疗[13]。地屈孕酮获中国共识推荐用于PCOS患者自然妊娠或促排卵治疗后妊娠[38]。一项RCT研究结果显示,在促排卵治疗基础上应用地屈孕酮显著提高黄体功能不全致不孕患者的妊娠率(88.37%vs.58.14%,P=0.002)[41]。用法用量:排卵后第1~3天开始,每次口服地屈孕酮1片(10mg),每日2~3次;治疗应至少持续6个周期。推荐意见4:对于黄体功能不足导致的不孕症患者,地屈孕酮可改善黄体功能不足,维持妊娠早期的黄体支持。(证据级别:Ⅱ)临床问题5:地屈孕酮在PPOS方案中如何应用?PPOS方案全称为高孕激素状态下促排卵方案。一项回顾性队列研究结果显示,地屈孕酮PPOS方案和甲羟孕酮(MPA)PPOS方案均可抑制早发黄体生成素(LH)峰,两组间获卵数、生化妊娠率、临床妊娠率比较无显著差异[42]。用法用量:于月经周期第2~3天开始,每次口服地屈孕酮1~2片(10~20mg),每日总剂量不少于30mg,至扳机日结束。推荐意见5:地屈孕酮用于PPOS方案可以抑制早发LH峰,与使用MPA的PPOS方案相比获卵数量、妊娠结局相当;不良反应少,安全性更高。(证据级别:Ⅲ)二、妇科内分泌相关疾病中的应用在妇科内分泌相关疾病中,补充孕激素可拮抗雌激素对子宫内膜的增殖作用,促进子宫内膜向分泌期转化。地屈孕酮可从月经周期第5天开始全周期使用,可以有效保护子宫内膜、减少出血量;也可后半周期周期性使用,可有效调整月经周期。(一)异常子宫出血(AUB)临床问题6:地屈孕酮在排卵障碍型异常子宫出血(AUB-O)中如何应用?在AUB的病因中,最常见的是AUB-O,旧称为功能失调性子宫出血。AUB-O的核心机制为下丘脑-垂体-卵巢(HPO)轴功能异常所导致的不排卵、稀发排卵与黄体功能不足,影响子宫内膜的转化或转化不完全,增加子宫内膜癌风险。地屈孕酮可以促进子宫内膜由增殖期向分泌期转化,达到止血、调整月经周期、保护子宫内膜的作用,减少子宫内膜癌的发生风险[43-45]。一项针对≤18岁青少年月经失调患者的真实世界证据的回顾性研究结果显示,经过1~3个周期地屈孕酮治疗,96.9%的患者达到规律月经周期,且可显著改善月经频率和出血量[46]。一项针对≥18岁的月经周期不规则患者的前瞻性、观察性研究结果显示,经过地屈孕酮治疗1~6个周期或更长后,96.7%的患者恢复正常月经[47]。地屈孕酮是中国指南推荐的适用于各年龄段AUB-O的优选药物[43],且有利于卵巢轴功能的建立或恢复[48]。用法用量:(1)止血:每次口服地屈孕酮1片(10mg),每日1~2次,连续7~10d,用于一般情况可、血色素>90g/L的患者。(2)调节月经:从月经周期的第11天或第15天起,口服地屈孕酮连续10d(20mg/d)~14d(10~20mg/d)。对于月经量偏多者,可从月经周期第5天起,每次口服地屈孕酮1片(10mg),每日1~2次,连续20d;连续3~6个周期。推荐意见6:对于AUB-O患者,地屈孕酮能有效止血,调整月经周期,保护子宫内膜。(证据级别:Ⅱ)临床问题7:地屈孕酮在子宫内膜息肉中如何应用?孕激素通过拮抗雌激素的促增殖作用,抑制子宫内膜过度增生,并通过诱导细胞凋亡以减少腺体数量;同时,其抗炎、抗血管生成作用有助于改善内膜微环境,可减少子宫内膜息肉复发[49]。一项前瞻性开放标签研究结果显示,地屈孕酮治疗子宫内膜息肉3个周期,总体有效率51.67%,有症状患者临床症状改善率95.1%,超声影像检查改善率55.0%,息肉显著缩小[50]。地屈孕酮获中国共识推荐用于有子宫内膜息肉的AUB(AUB-P)患者宫腔镜检查术前鉴别真性与假性息肉、绝经前AUB-P患者术前治疗,或绝经前患者息肉切除术后预防复发[49]。用法用量:地屈孕酮10~20mg/d,月经周期第11~15天起始服药,用药10~14d,连续用药3~6个周期[49]。推荐意见7:对于子宫内膜息肉的患者,地屈孕酮有效改善息肉临床症状,缩小息肉,降低术后复发风险。(证据级别:Ⅱ)临床问题8:地屈孕酮在子宫内膜增生症中如何应用?无拮抗的雌激素持续暴露是子宫内膜增生的病理生理机制,是Ⅰ型子宫内膜癌的高危因素[51]。地屈孕酮可拮抗雌激素作用,抑制/逆转这一进程,从而阻断疾病进展[52]。一项随机对照非劣效前瞻性Ⅲ期临床试验结果显示,地屈孕酮与MPA治疗子宫内膜增生不伴非典型性患者的6个月完全缓解率相当;且地屈孕酮副反应少,静脉血栓、心肌梗死发生风险更低[53]。地屈孕酮获中国指南推荐用于子宫内膜增生不伴非典型性患者[54]与子宫内膜不典型增生完全逆转后有生育需求的患者[48]。用法用量:地屈孕酮20mg/d,全周期治疗或后半周期治疗(从月经周期第11~15天开始,每个周期用药时间为10~14d)[54];持续治疗3~6个周期复诊。推荐意见8:对于子宫内膜增生不伴非典型性患者,地屈孕酮有效提高完全缓解率、降低复发率,保护子宫内膜预防子宫内膜病变,且无明显副作用。(证据级别:Ⅱ)(二)闭经临床问题9:地屈孕酮在闭经治疗中如何应用?地屈孕酮可以用于闭经的诊断和治疗[55]。当地屈孕酮用于闭经的治疗时,对于体内有一定内源性雌激素水平的闭经患者,可采用孕激素周期性疗法,即于月经周期后半期加用孕激素(每个周期用药时间为10~14d);对于因内源性雌孕激素缺乏导致的闭经,在外源性雌激素充分作用、子宫内膜足够厚的基础上,规律性补充孕激素可以建立人工月经周期,保护子宫内膜[55-56]。地屈孕酮获中国指南推荐可定期应用于闭经患者[55]。用法用量:在内源性雌激素或外源性雌激素已充分作用的基础上,每次口服地屈孕酮1片(10mg),每日1~2次,连续10~14d。推荐意见9:对于闭经患者,在内源性雌激素或外源性雌激素已充分作用的基础上,地屈孕酮提高规律性撤退性出血率,有效规律月经,保护子宫内膜。(证据级别:Ⅱ)(三)其他月经相关问题临床问题10:地屈孕酮在经前期综合征中如何应用?对于确诊的经前期综合征患者,在黄体期周期性补充地屈孕酮对抗雌激素,从而有效缓解躯体症状(如乳房胀痛、水肿),并对部分患者的情绪波动有一定改善作用[57-59]。用法用量:在月经周期的第11~25天,每次口服地屈孕酮1片(10mg),每日2次。推荐意见10:对于经前期综合征患者,地屈孕酮缓解焦虑抑郁,改善经前期相关症状。(证据级别:Ⅰ)临床问题11:地屈孕酮在痛经中如何应用?45%~95%的育龄期女性患有痛经[60]。痛经的病因复杂。原发性痛经的病理生理核心是子宫内膜局部前列腺素(如PGF2α)合成与释放过度,导致子宫平滑肌痉挛性收缩、子宫缺血缺氧,进而引发疼痛。地屈孕酮通过补充孕激素、恢复雌孕激素平衡,进而调节前列腺素水平[61-62];同时,它能直接抑制子宫肌层收缩、缓解因宫缩过强导致的痉挛性疼痛[20]。此外,地屈孕酮还有降低氧化应激水平[16,63-64]、抑制炎症反应[64-65]的作用,通过多重机制协同缓解痛经的症状。一项双盲RCT研究结果显示,地屈孕酮较安慰剂显著改善原发性痛经患者的痛经症状[66]。一项开放标签、多中心临床研究结果显示,地屈孕酮治疗2个周期显著降低痛经总评分[67]。用法用量:痛经轻者在月经周期第15~25天,每次口服地屈孕酮1片(10mg),每日2次;痛经重者在月经周期第5~25天,每次口服地屈孕酮1片(10mg),每日1~2次。多次服药时,应早晚各一次。推荐以最大剂量(20mg/d)开始治疗。推荐意见11:对于痛经患者,地屈孕酮可有效缓解痛经。(证据级别:Ⅱ)(四)绝经激素治疗(MHT)临床问题12:地屈孕酮在MHT中如何应用?AUB-O是围绝经期的标志性事件[68]。绝经过渡期早期尚未出现低雌激素症状时,因卵巢功能衰退导致的AUB-O,可以使用足量足疗程地屈孕酮调整月经周期及保护子宫内膜[69]。当绝经过渡期和绝经后期女性出现低雌激素症状时,在补充雌激素治疗过程中,对有子宫的女性,为了获得对子宫内膜的充分保护,孕激素用量应该与雌激素用量相匹配。地屈孕酮具有内膜转化作用强、对血糖与血脂影响小、对乳腺和心血管疾病风险影响小的优势。含地屈孕酮的MHT方案的应用请参阅《中国绝经管理与绝经激素治疗指南2023版》[69]。用法用量:对于绝经过渡期早期尚未出现低雌激素症状者,地屈孕酮10~20mg/d,于月经周期或撤退性出血的第11~15天开始,连续用10~14d。推荐意见12:对于围绝经期AUB-O患者,地屈孕酮有效规律月经,保护子宫内膜,调整月经周期,减少异常子宫出血,安全绝经。(证据级别:Ⅱ)三、子宫内膜异位症与子宫腺肌病临床问题13:地屈孕酮在子宫内膜异位症与子宫腺肌病中如何应用?子宫内膜异位症常引起继发性痛经进行性加重、慢性盆腔痛、不孕等。地屈孕酮可通过多重机制促使异位子宫内膜萎缩、抑制病变进展,包括:(1)降低炎性因子水平,减轻炎症微环境;(2)增加促凋亡因子表达,诱导异位内膜细胞凋亡;(3)下调孕酮受体前代谢通路,改善孕激素抵抗;(4)抑制子宫肌层收缩,减少经血逆流[70-72]。地屈孕酮获中国指南推荐,优选用于青少年和有生育需求的子宫内膜异位症患者[71,73]。一项荟萃分析结果显示,与孕三烯酮相比,地屈孕酮能更有效缓解子宫内膜异位症患者痛经、提高妊娠率[70]。一项前瞻性研究结果显示,子宫内膜异位症患者腹腔镜手术后使用地屈孕酮治疗,可显著改善疼痛症状[74]。一项回顾性分析研究结果显示,地屈孕酮显著提高Ⅲ~Ⅳ期子宫内膜异位症腹腔镜术后患者的自然妊娠率[72]。子宫腺肌病的主要临床症状包括月经过多(甚至致严重贫血)、严重痛经和不孕,会对患者身心健康造成严重影响。子宫腺肌病好发于生育年龄妇女,发病率为7%~23%[75]。地屈孕酮在子宫腺肌病中使用周期性给药方案证实可缓解疼痛、延缓疾病进展;地屈孕酮不抑制排卵的同时维持黄体功能,可在备孕期间选择[76]。但其在子宫腺肌病中应用的临床研究数据和经验尚需不断积累。用法用量:月经周期第5~25天或者整个月经周期内,每次口服地屈孕酮1片(10mg),每日2~3次。多次服药时,应分散在一天的早、(中)、晚。推荐以最大剂量开始治疗。有生育要求的患者也可于月经后半期每次1片(10mg),每日2次,连续使用10d。推荐意见13:对于子宫内膜异位症和子宫腺肌病患者,地屈孕酮有效缓解疼痛症状,减少镇痛药使用,改善月经周期。此外,标准剂量不抑制排卵,可用于有妊娠需求的患者,改善黄体功能不足,提高自然受孕率。(证据级别:Ⅱ)地屈孕酮的用药安全地屈孕酮在女性生殖健康领域广泛应用,其安全性和耐受性在60余年临床应用中得到了充分验证[3]。多项高级别循证医学证据及真实世界研究证实了地屈孕酮在维持妊娠和黄体支持中的安全性。LOTUSⅠ和Ⅱ研究[34,77]显示,地屈孕酮治疗相关不良事件(包括新生儿先天性异常)发生率与对照组无显著差异。REASSUREⅠ[78]和Ⅱ[79]荟萃分析(6项RCT、3项观察性研究)进一步证实,妊娠早期使用地屈孕酮治疗复发性流产、先兆流产或用于ART黄体支持,不增加胎儿先天畸形的风险。一项纳入124815个胚胎移植周期及52175例活产婴儿的大规模回顾性队列研究同样显示,孕早期地屈孕酮暴露不增加胎儿先天性畸形风险[80]。一项系统综述,纳入32项研究(约120万例妊娠)评估ART药物的胎儿畸形风险,结果显示,高质量证据支持ART药物的安全性,其中地屈孕酮在RCT研究中的安全性与黄体酮相当[81]。在非妊娠期,地屈孕酮用于治疗排卵障碍相关月经不规律的安全性已得到充分证实[3,82-84],总体不良反应的发生率低,且多为轻度或中度。在MHT中,应用地屈孕酮的乳腺癌风险相对较低[85-86];在规范使用的前提下,可有效保护子宫内膜,不增加子宫内膜癌风险;同时,其对凝血参数影响小,静脉血栓栓塞(VTE)风险无显著增加[87];此外,地屈孕酮对糖脂代谢影响小,不抵消雌激素带来的心血管获益[88-90]。未来研究方向子痫前期是妊娠期特有的一种多系统疾病,是指妊娠20周后新发的高血压,并伴随出现蛋白尿或其它终末器官损害[91]。我国妊娠期高血压疾病的发病率为9.5%,其中子痫前期为2.4%,严重影响母儿健康[92]。孕酮可通过多种途径调节母体血管功能,发挥降低收缩压和舒张压的保护作用[93]。3项非RCT结果显示,对于子痫前期高风险孕妇或接受ART助孕患者,地屈孕酮20~30mg/d早期应用至妊娠16~20周,显著降低妊娠期高血压、子痫前期风险[94-96]。期待未来有高质量的地屈孕酮用于子痫前期的临床研究,为临床实践带来更多有价值的信息。总结地屈孕酮在妇科内分泌及生殖医学领域应用广泛,涵盖维持妊娠、调经、辅助生殖及绝经管理等多个临床场景。然而,临床实践中仍存在应用不规范,亟需通过规范化用药指导,提升治疗的安全性与有效性。地屈孕酮具有独特的逆转孕酮分子结构与药理学特性,口服便捷、生物利用度高、不抑制排卵、耐受性良好。历经六十余年临床应用与大规模循证研究,疗效与安全性得到了临床印证。本共识基于循证证据,系统阐述了地屈孕酮在妇科内分泌及生殖医学领域的多种疾病应用场景,为推动地屈孕酮的规范化应用奠定坚实基础。期待本共识能够进一步规范地屈孕酮的临床应用,推动其在女性全生命周期健康管理中的科学化应用,切实改善患者生活质量,为推进人口高质量发展、健康中国建设贡献专业力量。【参考文献】[1]ReerinkEH,ScholerHF,WesterhofP,etal.Anewclassofhormonallyactivesteroids[J].Nature,1960,186:168-169.[2]GriesingerG,TournayeH,MacklonN,etal.Dydrogesterone:pharmacologicalprofileandmechanismofactionaslutealphasesupportinassistedreproduction[J/OL].ReprodBiomedOnline,2019,38:249-259.[3]OttJ,EgarterC,AguileraA.Dydrogesteroneafter60years:aglanceatthesafetyprofile[J].GynecolEndocrinol,2022,38:279-287.[4]OxfordCentreforEvidence-BasedMedicine.Levelsofevidence[OL].[2026-03-28].https://www.cebm.ox.ac.uk/resources/levels-of-evidence/oxford-centre-for-evidence-based-medicine-levels-of-evidence.[5]SchindlerAE,CampagnoliC,DruckmannR,etal.Classificationandpharmacologyofprogestins[J].Maturitas,2008,61:171-180.[6]KuhlH.Pharmacologyofestrogensandprogestogens:influenceofdifferentroutesofadministration[J].Climacteric,2005,8:3-63.[7]HowardJA.Progestogensinobstetricsandgynecology[M].Switzerland:SpringerCham,2015.[8]CarpH.Asystematicreviewofdydrogesteroneforthetreatmentofthreatenedmiscarriage[J].GynecolEndocrinol,2012,28:983-990.[9]KingRJ,WhiteheadMI.Assessmentofthepotencyoforallyadministeredprogestinsinwomen[J].FertilSteril,1986,46:1062-1066.[10]BishopPM,BorellU,DiczfalusyE,etal.Effectofdydrogesteroneonhumanendometriumandovarianactivity[J].ActaEndocrinol(Copenh),1962,40:203-216.[11]地屈孕酮片说明书(2025年5月27日修订)[Z].[12]田秦杰.流产免疫机制与孕激素保胎机制新进展[J].生殖医学杂志,2020,29:1125-1131.[13]中国医师协会生殖医学专业委员会.孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南[J].中华生殖与避孕杂志,2021,41:95-105.[14]WuS,ZhangH,TianJ,etal.Expressionofkisspeptin/GPR54andPIBF/PRinthefirsttrimestertrophoblastanddeciduaofwomenwithrecurrentspontaneousabortion[J].PatholResPract,2014,210:47-54.[15]GruberCJ,HuberJC.Theroleofdydrogesteroneinrecurrent(habitual)abortion[J].JSteroidBiochemMolBiol,2005,97:426-430.[16]SimonciniT,CarusoA,GirettiMS,etal.Effectsofdydrogesteroneandofitsstablemetabolite,20-alpha-dihydrodydrogesterone,onnitricoxidesynthesisinhumanendothelialcells[J].FertilSteril,2006,86:1235-1242.[17]刘音吟,谈勇,徐菊芳,等.地屈孕酮对多囊卵巢综合征妊娠大鼠种植窗期PR、ICAM-1的影响[J].东南大学学报(医学版),2016,35:514-518.[18]刘音吟,谈勇.地屈孕酮对多囊卵巢综合征促排妊娠大鼠早期妊娠结局的影响[J].现代医学,2014,42:1257-1261.[19]HilgersRH,WebbRC.Molecularaspectsofarterialsmoothmusclecontraction:focusonRho[J].ExpBiolMed(Maywood),2005,230:829-835.[20]YasudaK,SumiGI,MurataH,etal.Thesteroidhormonedydrogesteroneinhibitsmyometrialcontractionindependentlyoftheprogesterone/progesteronereceptorpathway[J].LifeSci,2018,207:508-515.[21]EverettC.Incidenceandoutcomeofbleedingbeforethe20thweekofpregnancy:prospectivestudyfromgeneralpractice[J].BMJ,1997,315:32-34.[22]曹金翔,吴洁.孕激素在先兆流产治疗中的效果评价[J].生殖医学杂志,2020,29:1612-1620.[23]ZhaoH,HeW,XiaC,etal.Efficacyandsafetyofdifferentprogestogensinwomenwithfirstthreatenedmiscarriage:anetworkmeta-analysis[J].IntJGynaecolObstet,2025,168:944-957.[24]陈子江,林其德,王谢桐,等.孕激素维持早期妊娠及防治流产的中国专家共识[J].中华妇产科杂志,2016,51:481-483.[25]YueM,MaL,CaoY,etal.Applicationofanomogramforpredictingtheriskofsubchorionichematomainearlypregnancywithinvitrofertilization-embryotransfer/frozenembryotransfer[J].FrontEndocrinol(Lausanne),2021,12:631097.[26]KhanRI,TaimoorA,NazirA,etal.Associationofsubchorionichematomawithpretermlabourinpatientswiththreatenedabortion[J].JAyubMedCollAbbottabad,2021,33:451-455.[27]PorcaroG,BrilloE,GiardinaI,etal.Alphalipoicacid(ALA)effectsonsubchorionichematoma:preliminaryclinicalresults[J].EurRevMedPharmacolSci,2015,19:3426-3432.[28]SacconeG,SchoenC,FranasiakJM,etal.Supplementationwithprogestogensinthefirsttrimesterofpregnancytopreventmiscarriageinwomenwithunexplainedrecurrentmiscarriage:asystematicreviewandmeta-analysisofrandomized,controlledtrials[J].FertilSteril,2017,107:430-438.[29]PatkiA.Roleofdydrogesteroneforlutealphasesupportinassistedreproduction[J].ReprodSci,2024,31:17-29.[30]ZhaoD,ChenJ,LiX,etal.Associationbetweenageandmiscarriageinanassistedreproductivetechnologypopulation:a10-yearcohortstudy[J].IranJPublicHealth,2024,53:2030-2039.[31]QuP,YanM,ZhaoD,etal.Associationbetweenpre-pregnancybodymassindexandmiscarriageinanassistedreproductivetechnologypopulation:a10-yearcohortstudy[J].FrontEndocrinol(Lausanne),2021,12:646162.[32]孙赟,刘平,叶虹,等.黄体支持与孕激素补充共识[J].生殖与避孕,2015,35:1-8.[33]ESHREGuidelineGrouponOvarianStimulation.ESHREguideline:ovarianstimulationforIVF/ICSI:anupdatein2025[J].HumReprod,2026,41:498-514.[34]TournayeH,SukhikhGT,KahlerE,etal.AphaseIIIrandomizedcontrolledtrialcomparingtheefficacy,safetyandtolerabilityoforaldydrogesteroneversusmicronizedvaginalprogesteroneforlutealsupportininvitrofertilization[J].HumReprod,2017,32:2152.[35]GriesingerG,BlockeelC,KahlerE,etal.DydrogesteroneasanoralalternativetovaginalprogesteroneforIVFlutealphasesupport:asystematicreviewandindividualparticipantdatameta-analysis[J/OL].PLoSOne,2020,15:e0241044.[36]YangDZ,GriesingerG,WangW,etal.AphaseIIIrandomizedcontrolledtrialoforaldydrogesteroneversusintravaginalprogesteronegelforlutealphasesupportininvitrofertilization(LotusII):resultsfromtheChinesemainlandsubpopulation[J].GynecolEndocrinol,2020,36:175-183.[37]GriesingerG,WangQ,LabartaE,etal.Networkmeta-analysisofprogestogenadministrationroutesforlutealphasesupportinfreshembryotransferIVFcycles[J/OL].ReprodBiomedOnline,2026,52:105206.[38]多囊卵巢综合征相关不孕治疗及生育保护共识专家组,中华预防医学会生育力保护分会生殖内分泌生育保护学组.多囊卵巢综合征相关不孕治疗及生育保护共识[J].生殖医学杂志,2020,29:843-851.[39]中华医学会妇产科学分会内分泌学组.女性高催乳素血症诊治共识[J].中华妇产科杂志,2016,51:161-168.[40]中国医师协会生殖医学专业委员会.不孕不育人群肥胖症/超重诊疗指南(2025年版)[J].中华生殖与避孕杂志,2025,45:1200-1220.[41]尚翠玲.地屈孕酮对黄体功能不全致不孕患者子宫内膜容受性及受孕率的影响[J].中国现代医药杂志,2019,21:51-53.[42]ZhangJ,DuM,LiZ,etal.Comparisonofdydrogesteroneandmedroxyprogesteroneintheprogestin-primedovarianstimulationprotocolforpatientswithpoorovarianresponse[J].FrontEndocrinol(Lausanne),2021,12:708704.[43]中华医学会妇产科学分会妇科内分泌学组.排卵障碍性异常子宫出血诊治指南[J].中华妇产科杂志,2018,53:801-907.[44]徐玉伟.地屈孕酮治疗围绝经期异常子宫出血的效果[J].中国社区医师,2023,39:49-51.[45]郁琦,邓姗.协和妇科内分泌手册[M].北京:人民卫生出版社,2018.[46]UvarovaEV,KhashchenkoEP,SalnikovaIA,etal.Thesafetyandefficacyofdydrogesteroneinadolescentsundertheageof18withmenstrualdisorders.Aretrospectivestudywithreal-worldevidence[J].AkusherstvoGinekologiya,2025,1:88-96.[47]TrivediN,ChauhanN,VaidyaV.Effectivenessandsafetyofdydrogesteroneinregularizationofmenstrualcycle:apost-marketingstudy[J].GynecolEndocrinol,2016,32:667-671.[48]中华医学会妇产科学分会妇科内分泌学组.异常子宫出血诊断与治疗指南(2022更新版)[J].中华妇产科杂志,2022,57:481-490.[49]中国优生科学协会生殖道疾病诊治分会,中国医师协会微无创医学专业委员会妇科肿瘤学组.子宫内膜息肉诊治中国专家共识(2022年版)[J].中国实用妇科与产科杂志,2022,38:809-813.[50]ChenQ,ZhangD,WangS,etal.Aprospective,open-label,single-armstudytoevaluatetheefficacyofdydrogesteroneinthetreatmentofendometrialpolyps[J].GynecolEndocrinol,2021,37:152-156.[51]国家癌症中心.子宫内膜癌诊治指南(2022年版)[OL].[2026-03-28].Availableat:http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202204/0c1f7d3aca0545abbeb02030ce255930.shtml.[52]SandersonPA,CritchleyHO,WilliamsAR,etal.Newconceptsforanoldproblem:thediagnosisofendometrialhyperplasia[J].HumReprodUpdate,2017,23:232-254.[53]娄瑶晨,周爽,廖炯博,等.地屈孕酮与醋酸甲羟孕酮治疗子宫内膜增生不伴非典型性的疗效及安全性比较[J].中华妇产科杂志,2023,58:526-535.[54]李雷,陈晓军,崔满华,等.中国子宫内膜增生管理指南[J].中华妇产科杂志,2022,57:566-574.[55]中华医学会妇产科学分会妇科内分泌学组.闭经诊断与治疗指南(2023版)[J].中华妇产科杂志,2024,59:5-13.[56]NakamuraS,DouchiT,OkiT,etal.Relationshipbetweensonographicendometrialthicknessandprogestin-inducedwithdrawalbleeding[J].ObstetGynecol,1996,87:722-725.[57]SampsonGA,HeathcotePR,WordsworthJ,etal.Premenstrualsyndrome.Adouble-blindcross-overstudyoftreatmentwithdydrogesteroneandplacebo[J].BrJPsychiatry,1988,153:232-235.[58]孟丹.经前期综合征患者应用地屈孕酮治疗的疗效分析[J].家庭医药·就医选药,2018,7:380-381.[59]KhajeheiM,AbdaliK,TabatabaeeHR.AcomparisonbetweentheefficacyofdydrogesteroneandcalciumplusvitaminDinimprovingwomen’sgeneralhealth[J].AfrJPsychiatry(Johannesbg),2010,13:218-224.[60]BurnettM.GuidelineNo.345:primarydysmenorrhea[J].JObstetGynaecolCan,2025,47:102840.[61]ZahradnikHP.Mechanismofactionofdydrogesteroneindysmenorrhea.Prostaglandinlevelsinmenstrualblood[J].FortschrMed,1984,102:439-442.[62]马骁,邓燕,王艳芳,等.原发性痛经的自我管理建议和主要补充替代疗法的作用机制[J].中国实用妇科与产科杂志,2022,38:855-858.[63]RossRL,SerockMR,KhalilRA.Experimentalbenefitsofsexhormonesonvascularfunctionandtheoutcomeofhormonetherapyincardiovasculardisease[J].CurrCardiolRev,2008,4:309-322.[64]ChenJT,KotaniK.Differenteffectsoforalcontraceptiveanddydrogesteronetreatmentonoxidativestresslevelsinpremenopausalwomen[J].JClinMedRes,2018,10:146-153.[65]SchweppeKW.Theplaceofdydrogesteroneinthetreatmentofendometriosisandadenomyosis[J].Maturitas,2009,65(suppl1):S23-S27.[66]AydarCK,ColemanBD.Treatmentofprimarydysmenorrhea:adouble-blindstudy[J].JAMA,1965,192:1003-1005.[67]TaniguchiF,OtaI,IbaY,etal.Theefficacyandsafetyofdydrogesteronefortreatmentofdysmenorrhea:anopen-labelmulticenterclinicalstudy[J].JObstetGynaecolRes,2019,45:168-175.[68]中华医学会妇产科学分会绝经学组.围绝经期异常子宫出血诊断和治疗专家共识[J].协和医学杂志,2018,9:313-319.[69]中华医学会妇产科学分会绝经学组.中国绝经管理与绝经激素治疗指南2023版[J].中华妇产科杂志,2023,58:4-12.[70]PengC,HuangY,ZhouY.Dydrogesteroneinthetreatmentofendometriosis:evidencemappingandmeta-analysis[J].ArchGynecolObstet,2021,304:231-252.[71]中华预防医学会生殖健康分会,中国医师协会妇产科医师分会子宫内膜异位症学组.子宫内膜异位症疼痛管理指南(2024年实践版)[J].中国实用妇科与产科杂志,2024,40:50-61.[72]DengT,LinY,ChenL,etal.ComparisonofdydrogesteroneandGnRH-aeffectsafterlaparoscopicsurgeryinpatientswithstageIIIandIVendometriosis[J].IntJGenMed,2023,16:4357-4364.[73]中国医师协会妇产科医师分会,中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组.子宫内膜异位症诊治指南(第三版)[J].中华妇产科杂志,2021,56:812-824.[74]TrivediP,SelvarajK,MahapatraPD,etal.Effectivepost-laparoscopictreatmentofendometriosiswithdydrogesterone[J].GynecolEndocrinol,2007,23:73-76.[75]中国医师协会妇产科医师分会子宫内膜异位症专业委员会.子宫腺肌病诊治中国专家共识[J].中华妇产科杂志,2020,55:376-383.[76]黄艳,彭超,周应芳.子宫腺肌病相关疼痛的诊治及管理[J].中国实用妇科与产科杂志,2025,41:784-790.[77]GriesingerG,BlockeelC,SukhikhGT,etal.OraldydrogesteroneversusintravaginalmicronizedprogesteronegelforlutealphasesupportinIVF:arandomizedclinicaltrial[J].HumReprod,2018,33:2212-2221.[78]KatalinicA,ShulmanLP,StraussJF,etal.Acriticalappraisalofsafetydataondydrogesteroneforthesupportofearlypregnancy:ascopingreviewandmeta-analysis[J/OL].ReprodBiomedOnline,2022,45:365-373.[79]KatalinicA,NoftzMR,Garcia-VelascoJA,etal.Noadditionalriskofcongenitalanomaliesafterfirst-trimesterdydrogesteroneuse:asystematicreviewandmeta-analysis[J].HumReprodOpen,2024,2024:hoae004.[80]YangW,ZengL,ChenL,etal.Congenitalanomaliesafterfirst-trimesterdydrogesteronetherapyduringinvitrofertilization[J].ReprodBiolEndocrinol,2025,24:5.[81]ShohamZ,WeissmanA,YaronY.Safetyofpharmacologicalagentsusedinassistedreproductivetechnology:acomprehensivesystematicreviewoffetalmalformationrisk[J].JIVF-Worldwide,2026,4:22-57.[82]AnklesariaB,BalambaP,BanerjeeB,etal.CycleregulationwithdydrogesteroneinIndianwomen[J].JOtsGyree,1999,4:559-564.[83]WangL,GuanHY,XiaHX,etal.Dydro