医学26年：溶血尿毒综合征诊疗 查房课件

1疾病概述与分类演讲人2026-05-02疾病概述与分类01发病机制02诊断与鉴别诊断04治疗方案选择05临床表现与辅助检查03预后与长期随访06目录医学26年：溶血尿毒综合征诊疗查房课件今天我们查房遇到的10岁男性患儿，以“腹泻血便1周，少尿2天”入院，结合病史、查体和初步检查，我们高度怀疑为溶血尿毒综合征。我从医26年，前后接诊过近40例不同类型的溶血尿毒综合征，早年因认知不足误诊漏诊的教训、近年随诊疗进步挽救患者的经验，都让我对这个病有很深的体会。今天我们就以这个病例为核心，系统梳理溶血尿毒综合征的诊疗思路，供大家参考。首先我们从疾病的基本认知与分类说起。疾病概述与分类011定义溶血尿毒综合征（hemolyticuremicsyndrome,HUS）是一组以微血管病性溶血性贫血、急性肾损伤、血小板减少三联征为核心临床表现的血栓性微血管病（thromboticmicroangiopathy,TMA），病变主要累及肾脏微血管，也可累及全身多个器官的小血管。我刚参加工作的第3年，曾经遇到过一例28岁产后少尿的患者，当时只发现她贫血、肾损伤，没注意到血小板减少和溶血，一开始按急性肾小球肾炎治疗，直到一周后患者出现抽搐才意识到是HUS，错过了最佳干预时机，这个病例我一直记到现在，也提醒我每一个不明原因急性肾损伤都要排查这个疾病。2流行病学HUS是儿童急性肾损伤的常见病因之一，占儿童急性肾损伤病因的10%~15%，整体发病率约为2~7/100万，其中典型的感染相关性HUS占儿童HUS的90%以上，成人HUS则以非典型和继发性为主。近10年我科接诊的成人HUS病例逐年增加，一方面和诊断水平提高有关，另一方面也和药物、自身免疫病、新冠感染等继发因素的检出率升高有关。3临床分类目前临床通用的分类方法，按照病因将HUS分为两大类：3临床分类3.1继发性HUS这是临床最常见的类型，占所有HUS的70%以上，根据病因又可以分为：1.3.1.1感染相关性HUS：最常见为产志贺毒素大肠杆菌（STEC，以O157:H7血清型最多见）感染导致的典型HUS，其他还包括肺炎链球菌感染、志贺菌感染、柯萨奇病毒、新冠病毒感染相关HUS；1.3.1.2药物相关性HUS：常见于化疗药物（吉西他滨、顺铂）、钙调磷酸酶抑制剂（环孢素、他克莫司）、抗血小板药物（替罗非班、氯吡格雷）、免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1单抗）等，我2018年就遇到过一例鼻咽癌PD-1治疗3个月后出现HUS的患者，当时管床医生一开始只想到肿瘤转移，后来才排查出HUS，调整治疗后缓解；1.3.1.3妊娠与自身免疫病相关性HUS：包括产后HUS、系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、硬皮病肾危象继发HUS。3临床分类3.2原发性HUS包括遗传性补体调节异常导致的非典型HUS（aHUS），以及未找到明确病因的特发性HUS，其中约60%~70%的非典型HUS存在补体旁路途径调节基因的致病突变。明确了疾病的定义和分类，我们接下来需要理清发病机制，这是我们理解临床表现、制定治疗方案的核心基础。发病机制02发病机制所有类型HUS的共同核心病理生理过程是：各种病因导致肾小球微血管内皮损伤，触发血小板聚集和微血栓形成，进而消耗循环血小板、挤压破坏流经微血管的红细胞，同时阻塞肾小球微血管床导致急性肾损伤。不同类型HUS的起始损伤机制不同：1典型STEC-HUS的发病机制志贺毒素是核心致病物质，STEC感染后，细菌在肠道繁殖释放志贺毒素，毒素通过肠道黏膜进入循环，特异性结合肾小球内皮细胞表面的Gb3受体，抑制内皮细胞蛋白质合成，导致内皮细胞肿胀、坏死脱落，内皮下胶原暴露，激活内源性凝血通路和血小板聚集，最终形成广泛的肾小球微血栓，触发整个病理过程。2补体介导非典型HUS的发病机制这类HUS的核心是补体旁路途径的异常激活，多数患者存在补体调节蛋白（如CFH、CFI、CD46）的功能缺失突变，或者补体成分的功能获得性突变，导致补体系统无法被正常调控，持续攻击肾小球微血管内皮，诱发内皮损伤和微血栓形成，属于先天性补体系统功能异常，因此容易复发。3其他类型HUS的发病机制肺炎链球菌相关HUS是细菌分泌的神经氨酸酶暴露了红细胞、血小板和内皮细胞表面的T抗原，诱发自身抗体攻击导致内皮损伤；药物相关性HUS多为药物直接损伤内皮，或者药物诱导的免疫复合物沉积损伤内皮；妊娠相关HUS多和妊娠后期补体激活、内皮损伤相关。掌握了发病机制，我们回到临床，结合今天的病例来梳理溶血尿毒综合征的临床表现和核心辅助检查要点。临床表现与辅助检查031病程阶段HUS多数急性起病，病程可以分为两个阶段：1病程阶段1.1前驱期典型STEC-HUS的前驱期多为胃肠道症状，表现为腹痛、腹泻，多数为血样便，类似出血性结肠炎，前驱期持续5~10天，之后进入急性期。我们今天接诊的这个10岁患儿，就是吃了未烤熟的烧烤后出现腹泻血便，1周后出现少尿，完全符合典型的病程特点。我20年前遇到的第一例儿童HUS，当时前驱期被误诊为细菌性痢疾，直到少尿才转来，现在想来如果当时能早期识别，干预会更及时。1病程阶段1.2急性期前驱期后突然出现三联征相关表现，部分患者可出现肾外器官受累。2核心临床表现2.1微血管病性溶血性贫血贫血进展快，多数患者起病数天内血红蛋白降到60~80g/L，可出现皮肤巩膜黄染、心慌乏力等贫血表现，溶血为血管内溶血，进展速度快。2核心临床表现2.2血小板减少多数患者血小板计数降到(20~100)×10^9/L，血小板减少是微血栓消耗导致，因此出血表现往往和血小板减少程度不平行，多数仅表现为皮肤瘀点瘀斑，很少出现严重内脏出血，这点和原发性免疫性血小板减少性紫癜完全不同，我曾经见过外院把HUS误诊为ITP切脾的病例，非常可惜。2核心临床表现2.3急性肾损伤这是HUS最突出的临床表现，几乎所有患者都会出现不同程度的肾损伤，半数以上患者会出现少尿甚至无尿，伴随血尿、轻度蛋白尿、高血压，严重者需要肾脏替代治疗。2核心临床表现2.4肾外器官受累部分重症患者可出现中枢神经系统受累，表现为头痛、嗜睡、抽搐、意识障碍，还可累及心脏、胃肠道、胰腺等，出现心衰、肠坏死、胰腺炎等。我们今天的患儿已经出现轻微头痛和血压升高，需要警惕轻度中枢受累。3核心辅助检查要点3.1外周血涂片与血常规找到裂体细胞（破碎红细胞）是诊断微血管病性溶血的核心依据，我一直要求管床医生遇到疑似病例必须自己看涂片，不能只等检验科报告，去年我科就遇到一例疑似病例，检验科报告未见破碎红细胞，我自己看涂片发现裂体细胞占3%，及时明确了诊断，一般认为裂体细胞>1%就有诊断意义。3核心辅助检查要点3.2生化检查溶血相关指标：乳酸脱氢酶（LDH）明显升高、间接胆红素升高、结合珠蛋白降低，这三项是血管内溶血的核心标志；肾功能相关指标：血肌酐、尿素氮进行性升高，伴随水电解质紊乱、代谢性酸中毒。3核心辅助检查要点3.3凝血功能检查HUS患者早期凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原多为正常，这是和DIC鉴别的核心要点，因为HUS的血栓形成局限在微血管，不消耗全身的凝血因子，所以凝血功能多正常。3核心辅助检查要点3.4病因学分型检查怀疑STEC-HUS需要完善大便STEC培养、志贺毒素检测；怀疑非典型HUS需要完善补体C3、C4检测，补体调节基因测序；怀疑继发性HUS需要完善自身抗体、抗磷脂抗体、感染筛查、用药史排查，这些是后续分层治疗的基础。在获得完整的临床和辅助检查信息后，接下来就是核心环节：诊断与鉴别诊断，这直接决定了后续治疗方向，也是最容易出错的环节。诊断与鉴别诊断041诊断流程与标准1.1临床诊断标准满足以下三条即可临床诊断HUS：①微血管病性溶血性贫血：血红蛋白下降，外周血裂体细胞>1%，LDH升高；②血小板计数减少<100×10^9/L；③急性肾损伤：血肌酐升高超过同龄正常值上限，或短时间内进行性升高。我们今天的患儿，三条都已经符合，临床诊断HUS成立。1诊断流程与标准1.2分型诊断诊断HUS后必须进一步明确分型，不同分型的治疗和预后差异极大，我们这个患儿有前驱血便腹泻史，大便志贺毒素检测阳性，因此分型为典型STEC感染相关性HUS。2鉴别诊断很多疾病都会出现类似HUS的表现，需要逐一鉴别：2鉴别诊断2.1与血栓性血小板减少性紫癜（TTP）鉴别TTP同样属于TMA，核心表现是五联征：HUS三联征加发热、中枢神经系统受累，ADAMTS13（血管性血友病因子裂解酶）活性<10%是诊断TTP的金标准，而HUS的ADAMTS13活性多正常，且肾损伤更重，中枢受累相对少见，早年我刚工作时经常把这两个病混淆，现在有了ADAMTS13检测，鉴别已经非常清晰。2鉴别诊断2.2与弥散性血管内凝血（DIC）鉴别DIC多有明确的基础病因，如严重败血症、病理产科、恶性肿瘤，核心表现是PT、APTT延长，纤维蛋白原降低，凝血功能明显异常，和HUS的凝血功能正常很容易鉴别。2鉴别诊断2.3与原发性急性肾小球肾炎鉴别急性肾小球肾炎也会出现急性肾损伤、高血压、血尿，但是不会出现微血管病性溶血和血小板减少，也不会找到裂体细胞，鉴别不难。2鉴别诊断2.4与系统性自身免疫病继发TMA鉴别系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征都可以继发TMA，表现类似HUS，因此所有HUS患者都需要常规排查自身抗体和抗磷脂抗体，避免漏诊基础疾病。明确诊断和分型后，最核心的问题就是如何选择合理的治疗方案，我从医26年亲眼见证了这个疾病治疗领域的巨大进步，从早年超过50%的死亡率，到现在多数患者可以获得完全缓解，规范分层治疗是改善预后的关键。治疗方案选择051基础支持治疗基础支持治疗是所有类型HUS治疗的基础：1基础支持治疗1.1容量与电解质管理急性期需要严格纠正水电解质酸碱平衡紊乱，少尿无尿患者需要严格控制入量，避免容量负荷过重诱发心衰和脑水肿，我们这个患儿目前每天尿量不到200ml，已经开始容量管理，每天入量控制在前一天尿量加500ml。1基础支持治疗1.2贫血与出血的管理血红蛋白低于70g/L时，需要输注浓缩红细胞，优先选择洗涤红细胞，这里我必须反复强调：除非有严重的活动性出血，否则绝对禁止输注血小板，输注血小板会加重微血栓形成，加速病情进展，我早年见过一例HUS患者因为血小板低输了血小板，之后病情急剧恶化，一天内就出现无尿和意识障碍，这个教训我一直记到现在。1基础支持治疗1.3血压管理超过半数的HUS患者会出现高血压，需要及时控制，优先选择ACEI或ARB类药物，或者钙通道阻滞剂，把血压控制在正常范围，避免高血压加重肾损伤。2分层特异性治疗2.1典型STEC-HUS的治疗目前国内外指南不推荐常规使用抗生素，因为抗生素会诱导细菌释放更多的志贺毒素，加重病情，只有合并全身败血症的时候才使用敏感抗生素；也不推荐使用止泻药，止泻会减慢毒素排出，延长病程；因此典型STEC-HUS的核心治疗是支持治疗，重症患者可以考虑血浆置换，多数患者支持治疗后可以自行缓解。2分层特异性治疗2.2补体介导非典型HUS的治疗目前首选抗C5单克隆抗体（依库珠单抗）阻断补体激活，这个药物进入医保后，我们已经用了4例，效果非常好，早期用药的患者都完全恢复了肾功能；如果没有依库珠单抗，首选血浆置换，每天或隔日置换一次，直到血小板恢复正常、肾功能稳定，部分患者需要长期维持治疗避免复发。2分层特异性治疗2.3继发性HUS的治疗核心是去除病因，药物相关性HUS立即停用可疑药物，感染相关性HUS积极控制感染，自身免疫病相关HUS需要使用糖皮质激素联合免疫抑制剂控制基础病，重症患者同样需要血浆置换或补体抑制剂治疗。3肾脏替代治疗指征当患者出现严重高钾血症（血钾>6.5mmol/L）、严重代谢性酸中毒、容量负荷过重导致心衰肺水肿、尿毒症脑病的时候，需要及时启动肾脏替代治疗，多数急性HUS患者的肾损伤是可逆的，透析只是过渡治疗，不要轻易放弃，我20年前接诊的那个儿童HUS患者，透了2个月肾功能就完全恢复正常，去年还带着孩子来复查，恢复得非常好。最后我们简单说一下预后和长期随访，不同分型的HUS预后差异较大，需要个体化管理。预后与长期随访061不同分型的预后特点典型STEC-HUS预后最好，90%以上的患者可以完全恢复，死亡率不到5%；非典型HUS早年预后差，超过50%的患者进展到终末期肾病，现在有了补体抑制剂，长期肾脏存活率可以达到80%以上；继发性HUS的预后取决于基础疾病的控制情况，基础病控制良好的患者多数可以缓解。2长期随访要求所有HUS患者缓解后都需要长期随访，至少随访5年，监