医学26年：CAR-T治疗神经并发症 查房课件

202X演讲人2026-05-021CAR-T治疗相关神经并发症的临床概述CAR-T治疗相关神经并发症的临床概述ICANS的分层防治策略ICANS的临床评估与鉴别诊断ICANS的临床表现与分级标准ICANS的核心发病机制研究进展目录医学26年：CAR-T治疗神经并发症查房课件各位医师、进修医生、研究生，大家好。我从事血液科临床工作整整26年，从以化疗为核心的传统治疗时代，一路走到如今细胞免疫治疗改写难治复发血液肿瘤预后的时代，亲眼看着CAR-T治疗从实验室概念变成了延长无数患者生存的救命技术。但随着临床应用越来越广泛，CAR-T相关的不良反应也逐渐成为我们日常诊疗中必须攻克的核心问题，其中**CAR-T细胞相关脑病综合征（ICANS，旧称CRES）**也就是我们今天说的CAR-T治疗相关神经并发症，是仅次于细胞因子释放综合征（CRS）的第二大不良反应，也是目前CAR-T治疗最主要的致死原因之一。上周我们科室刚收治了一例回输后第6天出现2级ICANS的年轻弥漫大B细胞淋巴瘤患者，目前已经好转，今天我们就结合这个病例，加上我这些年积累的临床经验，系统梳理ICANS的诊疗全流程，供大家参考。01PARTONECAR-T治疗相关神经并发症的临床概述1定义与流行病学目前国内通用的定义为：CAR-T细胞回输后，由CAR-T激活和相关炎症反应介导的中枢神经系统损伤，统一命名为CAR-T细胞相关脑病综合征，即ICANS。根据我中心近10年的统计数据，结合国内外大样本研究结果，CD19靶向CAR-T治疗中ICANS总体发生率为30%~50%，其中3级以上重度ICANS发生率为10%~15%，病死率可高达15%~20%。我个人从2015年参与CAR-T临床研究至今，经手管理的CAR-T患者接近180例，其中共遇到11例重度ICANS，抢救成功8例，死亡3例，这个数据让我对ICANS始终保持警惕，也希望各位年轻医生一定要重视这个并发症，不能掉以轻心。2发生ICANS的高危因素根据我们的临床总结和近年研究结论，ICANS的高危因素可以分为三类：2发生ICANS的高危因素2.1患者基础因素年龄≥65岁、既往有中枢神经系统基础疾病（如脑梗死、脑出血后遗症、癫痫）、自身免疫病病史，都是ICANS的独立高危因素。年龄越大，血管内皮功能越差，对炎症风暴的耐受能力越低，发生重度ICANS的风险越高。2发生ICANS的高危因素2.2肿瘤相关因素高肿瘤负荷、治疗前LDH显著升高、合并中枢神经系统肿瘤侵犯，是目前公认的最高危因素。我2017年遇到过一例28岁的急性B淋巴细胞白血病患者，治疗前就合并中枢神经系统侵犯，肿瘤负荷很高，回输后第三天就出现了4级ICANS，虽然全力抢救还是没能救回来，这个病例我至今印象很深，也让我后来对所有合并中枢侵犯的患者都提前做好干预预案。2发生ICANS的高危因素2.3治疗相关因素清淋预处理强度过大、CAR-T输注剂量过高、合并中重度CRS，都会增加ICANS的发生风险。需要提醒大家的是，约10%的ICANS可以不伴随CRS单独发生，也可以在CRS缓解后迟发，不能因为CRS好转就放松对神经毒性的监测。了解完ICANS的基本临床特点和高危因素，我们接下来梳理ICANS的核心发病机制，只有搞清楚为什么会发生损伤，才能更好地指导临床诊疗。02PARTONEICANS的核心发病机制研究进展ICANS的核心发病机制研究进展目前ICANS的发病机制尚未完全阐明，但主流公认的假说可以分为以下四类：1血脑屏障损伤假说生理状态下血脑屏障可以阻止大分子免疫细胞和炎症因子进入中枢，CAR-T回输后全身激活产生大量炎症因子，包括IL-6、TNF-α、IL-1β等，这些炎症因子会损伤血脑屏障内皮细胞的紧密连接，导致血脑屏障通透性升高，进而让循环中的CAR-T细胞和炎症因子进入中枢实质，诱发局部炎症反应和损伤。我们中心曾经对5例重度ICANS患者同步检测外周血和脑脊液的IL-6水平，结果显示脑脊液IL-6水平是外周血的2~6倍，充分验证了中枢局部炎症的存在，也支持这个假说。2中枢CAR-T细胞激活炎症假说如果患者治疗前就存在中枢肿瘤侵犯，CAR-T细胞通过受损的血脑屏障进入中枢后，会直接识别肿瘤抗原发生激活，大量增殖并释放炎症因子，诱发局部的水肿和炎症反应。即使患者没有中枢肿瘤侵犯，也有研究发现CAR-T细胞可以通过受损的血脑屏障进入中枢，通过旁观者激活效应诱发炎症，导致神经损伤。3血管内皮激活始动假说近年越来越多的研究证实，血管内皮激活不是ICANS的结果，而是ICANS的始动因素。全身炎症反应激活内皮细胞后，内皮细胞会释放大量血管性血友病因子（vWF），诱发凝血功能紊乱，进一步增加血脑屏障通透性，导致血管源性脑水肿，这也是重度ICANS患者出现颅内压升高、脑疝的核心病理基础。4其他潜在机制还有研究发现补体系统激活、凝血功能异常诱发的微血栓形成、自身交叉免疫反应等，也参与了ICANS的发生发展，目前相关研究还在进行中。搞清楚发病机制之后，我们回到临床最核心的问题：怎么早期识别ICANS？接下来我们就梳理ICANS的临床表现和分级标准。03PARTONEICANS的临床表现与分级标准1ICANS的临床病程特点1.1起病时间ICANS的中位起病时间是CAR-T回输后1~14天，多数比CRS晚1~2天出现，我遇到过最早的是回输后第2天起病，最晚的是回输后第42天出现迟发性ICANS，迟发性ICANS多数为轻中度，对症处理后多可缓解，但也不能放松警惕。1ICANS的临床病程特点1.2临床转归轻中度ICANS多数在1~2周内完全缓解，不留后遗症，重度ICANS如果处理不及时，多数在起病3~5天内死于脑疝，所以早期识别是改善预后的核心。2不同严重程度ICANS的临床表现ICANS的临床表现差异很大，我们按分级来梳理：2不同严重程度ICANS的临床表现2.11级（轻度）ICANS核心表现为轻度认知功能下降，最常见的首发症状是嗜睡、注意力不集中、找词困难，家属常描述“患者比平时爱睡觉，喊他能醒，就是说话反应慢”。很多年轻医生容易把这个表现误认为是预处理化疗后的乏力反应，我刚接触CAR-T的时候就漏过一例，一开始以为是乏力，等到第二天再评已经进展到2级了，所以我反复跟大家强调：回输后2周内，只要患者出现不明原因的嗜睡、反应迟钝，首先要排查ICANS，不要先入为主归为预处理反应。2不同严重程度ICANS的临床表现2.22级（中度）ICANS表现为明显的嗜睡，呼唤可唤醒，但不能配合完成简单指令，失语症状加重，部分患者会出现定向力障碍，分不清时间地点，我们上周收治的这个患者，起病的时候就是喊他能睁眼，但是不能说出自己的名字，也不能配合握手，刚好我们当天常规查房评ICE评分，及时发现转了监护室干预，现在已经缓解了。2.33~4级（重度）ICANS表现为昏迷，呼唤不能唤醒，出现癫痫发作、颅神经麻痹、共济失调，严重者出现颅内压升高、脑疝。除了典型的意识改变，还有少数患者会以精神症状为首发表现，比如幻觉、躁动、妄想，我2019年遇到过一例52岁的患者，回输后第5天出现幻视，说看到墙上有人走，一开始请精神科会诊考虑谵妄，后来测ICE评分只有4分，才确诊是ICANS，对症处理后3天就好转了，这种不典型表现特别容易漏诊，大家一定要注意。3目前通用的分级标准目前国际国内统一采用ASTCT2019年发布的ICANS分级标准，核心基于CAR-T脑病评分（ICE评分）：ICE评分满分10分，包括定向力4分、命名3分、注意力1分、执行能力3分，分级对应为：1级ICANS7~9分，2级3~6分，3级0~2分，4级为昏迷。要求所有患者回输后14天内，管床医生每日评估一次ICE评分，高危患者每日评估两次，这个是我们中心的硬性规定，必须严格执行。识别了ICANS的临床表现之后，我们下一步要做的就是规范评估和鉴别诊断，避免误诊漏诊。04PARTONEICANS的临床评估与鉴别诊断1床旁常规评估4.1.1核心评估就是每日ICE评分，联合意识状态、生命体征监测，这个是最经济有效的早期识别方法，不需要复杂的检查，只要花5分钟就能完成。4.1.2常规排查颅内压升高的征象，比如有没有视乳头水肿、头痛、喷射性呕吐，对早期发现脑水肿有帮助。2辅助检查2.1实验室检查常规监测外周血IL-6、CRP、铁蛋白，这些炎症指标可以提示炎症反应程度，对疑似ICANS的患者，建议尽早做腰椎穿刺，检测脑脊液常规、生化、炎症因子，我们的临床经验显示，脑脊液IL-6升高往往比外周血更早，对早期诊断有重要提示意义，同时还可以排查感染和肿瘤中枢侵犯。2辅助检查2.2影像学检查疑似ICANS的患者，常规做头颅MRI平扫+DWI+增强，典型ICANS的MRI表现为血管源性水肿、软脑膜强化，同时可以排除肿瘤侵犯、脑出血、脑梗死等其他病变。2辅助检查2.3脑电图检查所有出现意识改变、癫痫发作的患者，都要常规做脑电图，约20%的重度ICANS会出现亚临床痫性放电，只有脑电图能发现，对指导治疗有重要意义。3鉴别诊断ICANS的表现没有特异性，必须和以下四类疾病鉴别：4.3.1肿瘤中枢侵犯：对于治疗前就有中枢侵犯的患者，治疗后出现神经症状，首先要区分是ICANS还是肿瘤进展，结合脑脊液细胞学、CAR-T拷贝数检测、影像学可以鉴别，ICANS多伴随炎症因子升高，肿瘤进展多有脑脊液肿瘤细胞阳性。4.3.2感染性脑病：预处理后粒细胞缺乏期，患者容易合并病毒、细菌、真菌感染性脑炎，必须做脑脊液NGS病原学检测排除，我2020年遇到过一例，一开始误诊为ICANS，用了激素之后症状反而加重，后来NGS查到EB病毒脑炎，调整抗病毒治疗后才好转，这个教训非常深刻。4.3.3药物相关性脑病：CAR-T治疗过程中用的阿片类止痛药、镇静药、止吐药，都可能引起意识改变，停药后多可逐渐缓解，结合ICE评分和炎症指标可以鉴别。3鉴别诊断4.3.4代谢性脑病：低钠血症、高钙血症、肝肾功能异常、酮症酸中毒都可能引起意识改变，常规查生化就可以排除。完成规范评估和鉴别，确诊ICANS之后，接下来就是核心的临床处理，我们现在来看分层防治的策略。05PARTONEICANS的分层防治策略ICANS的分层防治策略ICANS的防治核心是“预防为先，分层干预，保命优先”，我们分三个部分来讲：1一级预防：高危患者提前干预一级预防是降低ICANS发生率最有效的手段，核心是针对高危因素干预：5.1.1治疗前全面评估：所有准备接受CAR-T治疗的患者，常规做头颅MRI排除中枢侵犯，合并中枢侵犯的高肿瘤负荷患者，预处理前常规给予1~2次鞘内化疗降负荷，我们中心的统计显示，这个操作可以让合并中枢侵犯患者的重度ICANS发生率降低30%左右，效果非常明确。5.1.2分层调整治疗方案：年龄≥70岁、合并基础中枢疾病的患者，适当降低清淋预处理强度和CAR-T输注剂量，在保证疗效的前提下降低不良反应风险。2分层治疗：基于ICANS分级的规范干预5.2.11级ICANS：不需要特殊的抗炎治疗，只需要密切监测，每日评估ICE评分，对症支持治疗，维持水电解质平衡，多数患者3~5天就可以自行缓解，不需要过度干预。5.2.22级ICANS：首先控制伴随的CRS，合并CRS的患者可以给予托珠单抗8mg/kg静脉输注，必要时12小时可以重复一次。这里我必须强调一个常见误区：托珠单抗是大分子抗体，透过血脑屏障的比例不到1%，对中枢局部炎症的作用非常有限，如果患者是单纯ICANS不合并CRS，不要盲目反复用托珠单抗，不仅没有效果，还会增加感染风险。对于单纯2级ICANS或者用托珠单抗后效果不好的患者，建议加用中小剂量激素，甲泼尼龙1~2mg/kg/d，症状缓解后逐渐减量，多数患者一周内可以缓解。2分层治疗：基于ICANS分级的规范干预5.2.33~4级重度ICANS：必须紧急干预，核心原则是：第一，立即转ICU监护，做好气道保护，昏迷患者尽早气管插管，避免误吸和呼吸抑制；第二，大剂量激素冲击治疗，甲泼尼龙10~20mg/kg/d，连用3天，症状缓解后逐渐减量，很多医生担心大剂量激素会影响CAR-T的扩增和长期疗效，我在这里明确告诉大家：重度ICANS保命优先，我们中心的长期随访数据显示，短期大剂量激素冲击不会影响CAR-T的长期疗效，千万不要因为担心疗效不敢用激素，耽误抢救时机；第三，积极控制颅内压，床头抬高30度，常规用甘露醇、甘油果糖联合白蛋白脱水，顽固性颅内压升高可以考虑脑脊液引流，有脑疝征象的可以请神经外科干预减压；第四，规范控制癫痫，首选左乙拉西坦或者丙戊酸钠，持续癫痫发作用咪达唑仑镇静，不推荐常规预防用抗癫痫药物；第五，二线用药可以选择阿那白滞素，也就是IL-1受体拮抗剂，2分层治疗：基于ICANS分级的规范干预近年多个研究显示对重度ICANS效果明确，我们中心去年用阿那白滞素抢救了2例对激素和托珠单抗无效的重度ICANS，都成功获救，这个药可以作为重度ICANS的二线选择。此外，重度ICANS患者都存在内皮激活和血栓风险，常规给予低分子肝素预防抗凝，降低血栓事件风险。3迟发性ICANS的处理迟发性ICANS指回输30天后出现的ICANS，多数为轻中度，处理原则和早发ICANS一致，只要及时干预，多数预后良好，需要提醒大家的是，患者出院后随访出现不明原因的神经症状，也要把I