2025血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则

2025血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则侵袭性真菌病（IFD）作为血液病恶性肿瘤患者治疗过程中的严重并发症，其高发病率与高死亡率一直是临床实践中的重大挑战。随着抗真菌药物的研发进展、诊断技术的不断革新以及临床经验的持续积累，对IFD的认识和处理策略也在不断深化。本文旨在结合最新的循证医学证据与临床实践共识，阐述当前血液病恶性肿瘤患者IFD的诊断标准与治疗原则，为临床工作提供参考。一、诊断标准血液病恶性肿瘤患者由于疾病本身、化疗、造血干细胞移植（HSCT）等因素导致免疫功能严重受损，其IFD的临床表现往往不典型，实验室检查也常受基础疾病干扰，因此诊断难度较大。目前，IFD的诊断仍采用分层诊断策略，即分为确诊（Proven）、临床诊断（Probable）和拟诊（Possible）三个级别。（一）确诊侵袭性真菌病确诊IFD需要具备微生物学或组织病理学证据。1.深部组织感染：通过活检或尸检获得的病变组织，经组织病理学、细胞病理学或直接镜检发现真菌菌丝或孢子，并伴有相应的组织炎症反应；或在无菌体液（如血液、脑脊液、胸腔积液、腹腔积液等，不包括尿液、痰液、支气管肺泡灌洗液等可能受污染的标本）中培养出除隐球菌外的其他致病性真菌，如曲霉、念珠菌、毛霉等。对于隐球菌，则在无菌体液中培养阳性即可确诊。2.真菌血症：血液真菌培养阳性，且排除标本污染的可能。常见的致病真菌包括念珠菌属、隐球菌属等。对于曲霉血症，由于其检出率较低，需结合临床高度警惕。（二）临床诊断侵袭性真菌病临床诊断IFD需同时满足宿主因素、临床标准和微生物学标准。1.宿主因素：存在导致免疫功能低下的基础情况，如：*中性粒细胞缺乏（中性粒细胞绝对计数<0.5×10⁹/L）持续一定时间以上。*HSCT后接受免疫抑制剂治疗，如抗排异治疗。*长期应用糖皮质激素（剂量相当于泼尼松龙每日一定剂量以上，持续一定时间）。*接受其他免疫抑制剂治疗或存在免疫缺陷疾病等。2.临床标准：*肺部感染：最常见。影像学表现具有一定特征性，如CT上出现的“晕轮征”、“空气新月征”、“实变伴空洞形成”等。但需注意，这些影像特征并非绝对特异，且在疾病不同阶段表现可能不同。其他非特异性表现包括发热、咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困难等，但部分患者可无明显呼吸道症状。*鼻窦感染：可表现为鼻塞、流涕、头痛、面部疼痛或肿胀，鼻窦影像学检查可见黏膜增厚、积液或骨质破坏。*中枢神经系统感染：可出现头痛、呕吐、意识障碍、脑膜刺激征、局灶性神经体征等，脑脊液检查及影像学（如MRI）有助于诊断。*其他部位感染：如消化道、皮肤软组织等，临床表现各异。3.微生物学标准：*痰液、支气管肺泡灌洗液（BALF）、胸腔积液等标本中真菌培养阳性（如曲霉属、念珠菌属等），但需结合临床判断其意义，排除污染或定植。*血液、BALF、脑脊液等标本中检测到真菌特异性抗原或核酸。例如，血清或BALF中半乳甘露聚糖（GM）试验阳性，血清或脑脊液中隐球菌荚膜多糖抗原（CrAg）试验阳性，血浆或全血中（1,3）-β-D-葡聚糖（BDG）试验阳性等。需注意不同检测方法的cutoff值及影响因素。*组织病理学检查发现真菌成分，但未达到确诊标准（如标本质量不佳等）。（三）拟诊侵袭性真菌病拟诊IFD指仅满足宿主因素和临床标准，而尚未获得符合要求的微生物学证据者。此类患者在临床实践中并不少见，其处理需结合患者的风险评估和临床判断。二、治疗原则血液病恶性肿瘤患者IFD的治疗应遵循早期、足量、个体化的原则，并根据患者的免疫状态、感染部位、可能的致病真菌种类、药物耐受性及药物相互作用等因素综合考虑，选择适宜的抗真菌药物和治疗方案。（一）预防策略对于高危患者，预防性使用抗真菌药物可显著降低IFD的发生率。预防策略的选择应基于患者发生IFD的风险分层。1.高危患者：主要包括接受强烈化疗的急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）患者，异基因HSCT受者（尤其是存在移植物抗宿主病（GVHD）需长期使用糖皮质激素者）等。推荐使用具有广谱抗真菌活性的药物，如泊沙康唑、伏立康唑、米卡芬净等。具体药物选择需考虑当地真菌流行病学数据、药物可及性及患者耐受性。2.中危患者：可根据具体情况考虑选择性预防或密切监测。3.预防疗程：通常应覆盖粒细胞缺乏期或免疫功能低下的高危期。（二）经验性治疗与诊断驱动治疗1.经验性治疗：对于持续粒细胞缺乏伴发热，经广谱抗菌药物治疗数日后仍无好转，且高度怀疑IFD的患者，应及时启动经验性抗真菌治疗。选择药物时需考虑当地真菌流行谱，通常选用覆盖曲霉和念珠菌的广谱抗真菌药物，如两性霉素B脂质体、伏立康唑、卡泊芬净等。2.诊断驱动治疗（抢先治疗）：基于临床症状、体征、影像学检查及微生物学标志物（如GM试验、BDG试验、真菌PCR等）的结果，对尚未达到确诊或临床诊断标准，但IFD可能性较大的患者进行抗真菌治疗。这种策略有助于避免过度治疗，同时尽早控制可能的真菌感染。治疗药物的选择应结合患者的风险因素、影像学特征及微生物学提示进行调整。（三）目标治疗对于确诊或临床诊断IFD的患者，应根据已明确或最可能的致病真菌种类进行目标治疗。1.曲霉病：伏立康唑仍是一线治疗药物。对于不耐受或耐药菌株，可考虑两性霉素B脂质体、伊曲康唑、泊沙康唑、艾沙康唑等。联合治疗（如抗真菌药物与免疫调节剂）的价值尚在探索中。2.念珠菌病：对于非克柔念珠菌和光滑念珠菌感染，氟康唑仍可作为敏感菌株的首选。对于病情严重、可疑耐药或唑类药物不耐受者，应选用棘白菌素类药物（如卡泊芬净、米卡芬净）。对于念珠菌血症，疗程通常为血培养转阴后继续治疗数周，具体视患者临床情况而定。3.隐球菌病：诱导治疗通常采用两性霉素B联合氟胞嘧啶，随后氟康唑巩固和维持治疗。疗程较长，尤其对于合并中枢神经系统感染者。4.毛霉病等接合菌感染：首选两性霉素B脂质体。泊沙康唑可作为手术切除后的辅助治疗或不能耐受两性霉素B患者的替代治疗。早期诊断和尽可能手术切除病灶对改善预后至关重要。5.其他少见真菌：根据真菌种类及药敏结果选择药物。（四）治疗疗程与疗效评估IFD的治疗疗程通常较长，需根据感染部位、真菌种类、患者免疫功能恢复情况及治疗反应个体化确定。1.疗程：一般而言，对于侵袭性肺曲霉病，疗程应持续至临床症状、影像学异常及微生物学指标恢复正常，且免疫功能基本恢复后再巩固一段时间。对于念珠菌血症，疗程通常在血培养转阴、症状消失后继续治疗数周。2.疗效评估：应综合临床症状、体征、实验室检查（包括炎症指标、真菌标志物）及影像学改变进行动态评估。治疗反应不佳时，需考虑药物剂量不足、耐药、诊断错误、合并其他感染或基础疾病进展等可能，并及时调整治疗方案。（五）支持治疗与免疫调节1.改善免疫功能：积极治疗基础疾病，促进中性粒细胞恢复（如使用粒细胞集落刺激因子），调整免疫抑制剂用量等。2.对症支持治疗：包括营养支持、维持水电解质平衡、处理并发症等。3.手术治疗：对于局限性病灶（如鼻窦曲霉病、皮肤软组织真菌感染），在全身抗真菌治疗基础上，适时手术切除有助于提高疗效。三、总结与展望血液病恶性肿瘤患者IFD的诊断与治疗仍面临诸多挑战。未来，随着新型诊断技术的不断涌现（如高分辨率CT、分子生物学检测、代谢组学分析等）和新型抗真菌药物的研发，IFD的早期诊断率和治疗成功率有望进一步提高。临床实践中，强调多学科协作（包括血液科、感染科、放射科、病理科、临床药学等），