T细胞及其共刺激与共抑制分子在动脉粥样硬化中作用进展总结2026

T细胞及其共刺激与共抑制分子在动脉粥样硬化中作用进展总结2026心血管疾病是全球主要的死因之一，受人口老龄化加剧、肥胖症流行等因素影响，全球心血管疾病发病率逐年升高，目前心血管疾病已成为我国城乡居民死亡的首要病因［1-2］。动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种以免疫细胞浸润动脉壁和脂质沉积为特征的炎症性疾病，是心血管疾病的主要病理基础。研究表明，AS斑块内含有大量的免疫细胞，尤其是单核巨噬细胞和T细胞。其中，T细胞作为AS发病机制中的关键驱动因素和调节因子引起了人们的极大关注。在AS进程中，T细胞被激活，不同的T细胞活化亚型发挥不同的作用［3］。辅助性T细胞（helperTcell，Th）1细胞分泌促炎细胞因子，如干扰素（interferon，IFN）-γ和白细胞介素（interleukin，IL）-12，以促进单核细胞浸润和巨噬细胞活化，从而促进AS。Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-10和IL-13，其抗AS作用仍存在争议。调节性T细胞（regulatoryTcell，Treg）是一种免疫抑制细胞，通过抑制Th1/Th17介导的促炎反应和下调树突细胞呈递抗原，在AS中发挥保护作用［4］。幼稚T细胞活化需要来自抗原呈递细胞（antigen-presentingcell，APC）的至少两个信号，第一个信号是T细胞受体（T-cellreceptor，TCR）与主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）分子呈递的抗原肽之间的相互作用；第二个信号需要APC上的共刺激分子与其在T细胞上的受体之间的相互作用，且根据刺激的类型增强或抑制第一个信号，促进或抑制T细胞活化。共刺激途径不仅显著影响幼稚T细胞的增殖、活化和细胞因子产生，同时在调控T细胞表型发育方面也发挥了重要作用，并对AS有显著影响。在T细胞共刺激分子中，B7-CD28家族至关重要，包括B7-1/2-CD28、ICOSL-ICOS、PD-L1/2-PD-1和B7-1/2-细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen4，CTLA-4）等。它们通过调节T细胞增殖活化以及细胞因子的产生，在AS进程中发挥重要作用。

01T细胞亚群及其在AS进展中的作用T细胞来源于骨髓中的造血干细胞，造血干细胞分化为淋巴祖细胞后迁移到胸腺分化为CD4-CD8-双阴性细胞，双阴性细胞通过TCR重排，阳性选择（获得MHC限制性）和阴性选择（获得自身免疫耐受）成为CD4+CD8-或CD4-CD8+单阳性细胞，最后迁移到外周组织发挥作用［5-6］。1.1CD4+T细胞在AS进展中的作用来自人AS斑块内的外周血单个核细胞（peripheralbloodmononuclearcell，PBMC）的单细胞测序数据显示，斑块中的大部分CD4+T细胞是Th1和Th2细胞［7］。在AS中有症状的患者（近期卒中或短暂性脑缺血发作）与无症状患者（近期无卒中）相比，斑块中富集了更多的CD4+效应记忆型T细胞［7］。同时有研究证实，载脂蛋白B存在多个抗原表位可以结合多个人类白细胞抗原-Ⅱ等位基因诱发CD4+T细胞活化，并诱导其向记忆表型倾斜，且能诱发更多的促炎因子分泌［8］。Th1是AS的主要驱动者，通过分泌促炎细胞因子，如IFN-γ、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）-α来诱导AS病变中的慢性炎症并促进泡沫细胞的形成，导致内皮细胞功能障碍和损伤，最终导致血栓形成和心肌梗死或缺血性脑卒中。IFN-γ与TNF-α可以诱导巨噬细胞M1极化，M1巨噬细胞与斑块内的炎症呈正相关，其参与促炎过程，持续募集单核细胞迁移到内皮细胞损伤部位，并发展成为泡沫细胞，而泡沫细胞与斑块的易损性/稳定性相关。Th2细胞究竟发挥促进AS作用还是抑制AS作用仍存在争议。Th2细胞分泌IL-4、IL-5和IL-13等细胞因子。IL-4与IL-13促进巨噬细胞M2极化，有助于维持斑块的稳定性而且有利于斑块的消退；将过表达IL-5的巨噬细胞与平滑肌细胞共培养可减少血管紧张素Ⅱ诱导的平滑肌细胞凋亡，增加斑块稳定性［9］。不过，IL-4在AS进展中的作用仍有争议，一方面，IL-4诱导人类单核细胞白血病细胞系产生的外泌体可有效减少APOE-/-小鼠主动脉及肝脏的白细胞数量，增加Ly6Chi单核细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体γ、ABCA1和ABCG1mRNA表达［10］。但另一方面，IL-4可诱导人脐静脉内皮细胞和小鼠内皮细胞分泌血管细胞黏附分子1，促进单核细胞黏附，加剧AS进程［11］。Th17细胞主要分泌IL-17、IL-22等细胞因子。IL-17在AS进程中发挥的作用仍有争议，一方面，IL-17A可通过核因子κB途径造成小鼠主动脉内皮细胞衰老，诱发内皮细胞功能障碍［12］，促进AS进程。另一方面，Th17分化促进IL-17分泌进而下调基质金属蛋白酶8和9表达，增加斑块胶原蛋白含量，维持斑块稳定性［13］。Treg细胞的主要标志物为CD25和叉头框蛋白3（forkheadboxprotein3，FoxP3）。Treg细胞作为免疫抑制细胞被认为是治疗AS的关键靶点。一方面，Treg细胞直接分泌抑炎因子IL-10与转化生长因子β抑制炎症进程；另一方面，Treg细胞高表达IL-2受体可竞争性结合IL-2抑制其他T细胞激活，进而抑制炎症。此外，Treg细胞可阻断CD80/CD86并且上调程序性死亡受体配体1来抑制APC介导的T细胞激活，抑制AS进程［14］。1.2CD8+T细胞在AS进展中的作用与健康个体相比，急性冠脉综合征、稳定型心绞痛患者血液中的CD8+CD56+T细胞比例均显著升高，同时在晚期AS患者斑块中CD8+T细胞含量比CD4+T细胞更多［15-16］。CD8+T细胞被认为具有致AS和AS保护的双重特性。一方面，CD8+T淋巴细胞通过释放穿孔素和颗粒酶B促进巨噬细胞、平滑肌细胞和内皮细胞凋亡，加剧不稳定斑块的发展，进而导致坏死核心形成，并通过分泌TNF-α进一步增强炎症。另外一方面，特定的CD8+T细胞表型可以抑制AS进程，CD8+CD25+T细胞与Treg细胞相似，高表达CTLA-4与FoxP3，可通过抑制T细胞增殖活化来抑制AS进程［17］。上述不同T细胞亚群在AS进程中的作用见表1。

02共刺激及共抑制分子对T细胞亚群激活及在AS形成中的作用幼稚T细胞的激活主要依靠两种信号：一是依靠APC呈递的抗原多肽与MHC分子结合，这是T细胞激活必需的信号；二是依靠共刺激因子结合，才能使T细胞完全活化，而单独的TCR刺激会导致T细胞失能。B7-CD28是共刺激因子家族的重要成员，也是维持T细胞增殖活化所必需的第二信号。2.1B7-CD28中的共刺激分子及其在AS进展中的作用CD28是B7-CD28家族中被发现的第一个成员，其配体为存在于APC上的B7-1/2（CD80/CD86），在细胞经历抗原刺激后，B7-1/2-CD28会增加细胞对抗原的敏感性，增加细胞因子IL-2的分泌以及诱导抗凋亡蛋白（Bcl-XL）的表达从而维持细胞存活。B7-1/2是CD28与CTLA-4的共同配体，但是B7-1倾向于与CTLA-4结合而B7-2更倾向于与CD28结合［18］，不过B7-1与B7-2均能刺激T细胞产生IL-2维持细胞的长期扩增。诱导性共刺激分子（induciblecostimulator，ICOS）是CD28家族的成员之一，其配体为存在于APC上的B7-H2（ICOSL）。与CD28不同，ICOS激活后不能诱导IL-2的表达，而且它不在静息的T细胞表面表达，但ICOS激活后可有效诱导IL-10的表达［19］。ICOS与CD28相似，其被激活后均会诱导下游磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3K）募集，从而激活Akt诱导细胞增殖活化。CD28作为共刺激分子对维持T细胞的增殖与功能完整性至关重要。CD4+CD28-T细胞被认为是具有自身反应性的促炎淋巴细胞，CD28缺失后细胞Toll样受体以及趋化因子受体表达升高，促进IFN-γ和TNF-α分泌［20］。此外，CD28-FoxP3+Treg细胞抑制T细胞增殖能力减弱，在接受CD3刺激后存活能力下降，凋亡或坏死增加［21］。在AS人群中，CD4+CD28-T细胞含量不断增加，研究发现CD4+CD28-T细胞在不稳定型心绞痛患者的外周血中扩增并浸润不稳定的冠状动脉斑块，导致急性冠脉综合征患者在短期内发生数次急性冠状动脉事件，包括心肌梗死或不稳定型心绞痛。而且，发生多次急性冠状动脉事件的患者体内的CD4+CD28-T细胞含量明显高于慢性稳定型心绞痛患者［22］。CD28-T细胞已被认为是急性冠脉综合征患者发生急性冠状动脉事件的独立预测因子，CD28对T细胞维持正常功能至关重要，而CD28缺失影响T细胞功能，增加促炎因子分泌促进AS进程。使用脂多糖刺激AS患者的斑块组织发现，组织培养液中TNF-α、IFN-γ含量明显升高，而使用B7-1的小分子抑制剂RhuDex阻断CD80依赖性的免疫反应后，培养液内炎症因子TNF-α、IFN-γ分泌明显下降，表明B7-1可能是人类AS病变炎症过程中的促AS介质［23］。类似结果也在B7-1/2-/-LDLR-/-小鼠模型上得到了证实，从高胆固醇饮食喂养的B7-1/2-/-LDLR-/-与LDLR-/-小鼠脾脏分离出CD4+T细胞与APC，在体外与HSP60共培养发现B7-1/2缺失后细胞培养液中的INF-γ大幅降低，与LDLR-/-小鼠相比，CD3+T细胞减少，主动脉根部的病变面积明显下降［24］。APOE-/-青年小鼠与老年小鼠相比，脾细胞B7-1与B7-2表达大幅升高，可能是AS晚期小鼠体内T细胞过度激活，导致炎症水平增加和病变加重［25］。Treg细胞是治疗AS的关键靶点，在体内，ICOS+T细胞仅占外周血CD4+T细胞中的一小部分，而它们在Foxp3+Treg细胞中富集，约占Treg细胞的20%［26］。ICOS参与Treg细胞的增殖分化，并为其提供强大的抑制功能，ICOS可促进CD4+T细胞分泌IL-10与转化生长因子β［27］。但ICOS缺陷后Treg细胞亚群Foxp3CNS2的去甲基化减少，导致Foxp3+Treg细胞数量下降，Treg功能受损，无法抑制炎症［28］。此外，用抗CD3抗体刺激Treg细胞，ICOS-/-Treg细胞在TCR刺激后几个小时即濒临死亡，而ICOS+/+Treg细胞表现出强大的活性［29］，表明ICOS对Treg细胞的存活至关重要。由于ICOS对维持Treg细胞功能必不可少，所以在AS中ICOS可通过影响Treg细胞功能来调节AS进程。此外，Treg细胞可通过抑制脂质摄取来抑制泡沫细胞形成，类似的结果在ICOS过表达T细胞上也可观察到。研究将ICOS过表达的T细胞与人主动脉平滑肌细胞共培养，发现ICOS过表达导致吞噬囊泡产生减少，明显抑制人主动脉平滑肌细胞吞噬能力及增殖能力，进而延缓AS进展。这些研究表明，ICOS可通过维持Treg细胞功能、抑制炎症、抑制细胞增殖与吞噬来延缓AS进展［30］。2.2B7-CD28中的共抑制分子及其在AS进展中的作用CTLA-4是CD28的结构同源物，是第一个被发现的CD28家族共抑制受体。其与CD28享有共同的配体CD80（B7-1）和CD86（B7-2）。与CD28不同，CTLA-4是一种共价同源二聚体与两个二价的B7配体相结合，而CD28与B7配体为单价结合。CTLA-4可通过与其配体B7-1/2结合，募集PP2A到其细胞质尾部，以不依赖PI3K活性的方式抑制TCR/CD28介导的Akt激活，从而抑制T细胞活化［31］。并且，CTLA4-B7结合后可抑制Th2细胞分化，而阻断CTLA4-B7相互作用将导致Th17分化增加［32-33］。PD-1是于1992年发现的一种由288个氨基酸组成的Ⅰ型跨膜蛋白。PD-1有两个配体，分别是程序性死亡配体1（PD-L1，也称为B7-H1；CD274）以及程序性死亡配体2（PD-L2，也称为B7-DC；CD273）。PD-L1和PD-L2与PD-1相似，均是跨膜蛋白，但PD-L2对PD-1的亲和力约为PD-L1的3倍［34-35］。PD-1激活后主要抑制两条信号通路，PI3K-Akt信号通路和RAS-MAPK信号通路，进而影响T细胞增殖［36］。PD-1激活后可以抑制GATA3、T-bet等转录因子的表达，进而影响T细胞的表型分化及炎症因子的分泌，此外PD-1激活还可调节T细胞效应功能及TCR信号的传导。CTLA-4被证实可抑制AS进程，研究发现，对高半胱氨酸饮食诱导的APOE-/-小鼠腹腔注射重组融合蛋白CTLA4-IgG后，小鼠脾脏中T细胞表面CD28的表达水平明显降低。将分离的脾脏T细胞与健康小鼠的巨噬细胞共培养，发现CTLA4-IgG处理后明显抑制巨噬细胞迁移并且细胞上清液中IFN-γ和IL-2的分泌减少，AS的病灶明显减少［37］。而使用抗CTLA-4抗体治疗APOE-/-小鼠发现，小鼠体内核因子κB信号通路激活，Th1细胞极化增加，主动脉病变增加［38］。表明CTLA-4可通过抑制AS中T细胞过度激活与Th1极化来抑制AS进程。PD-1分子一直是治疗癌症的关键靶点。随着基于动物模型与人类模型的研究成果不断涌现，人们发现阻断或抑制PD-1也会加重AS进程。据报道，1例患非小细胞肺癌的患者在使用帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）治疗2d后即出现胸痛呼吸困难的症状，而且患者冠状动脉左回旋支完全闭塞，AS斑块不稳定，出现心肌梗死的症状，这是阻断PD-1促进AS进程的直接证据［39］。而且高胆固醇饮食喂养的PD-1-/-LDLR-/-小鼠与LDLR-/-小鼠相比，小鼠脾脏和淋巴结中CD4+T细胞与CD8+T细胞活化增加，同时促炎因子IFN-γ、TNF-α与趋化因子受体Ccr5、Ccr6和Cxcr3的mRNA表达水平均上升［40］，证实当PD-1缺失后T细胞可能会更快地迁移到病变部位分泌更多的炎症因子促进AS进程。此外，PD-1-/-LDLR-/-小鼠体内CD25hiFoxp3+Treg细胞大幅升高，同时Th1细胞极化增加、CD4+T和CD8+T细胞活化增加，主动脉病变更加严重［41］。表明PD-1主要是通过影响T细胞活化以及Th1细胞极化来影响AS进程。PD-L1与PD-L2是PD-1的配体，高胆固醇饮食喂养LDLR-/-小鼠10周后，腹腔巨噬细胞PD-L1与PD-L2的表达均大幅度上升，脾脏与淋巴结中含有更多的CD4+T与CD8+T细胞，并且效应CD4+T细胞也显著增加，显示出更加严重的AS病变。而且无论是否存在氧化低密度脂蛋白，与LDLR-/-小鼠相比PD-L1/L2-/-LDLR-/-小鼠分离出的APC在体外激活CD4+T细胞的作用更为强烈，且分泌更多的IL-2和INF-γ［42］。表明PD-L1/2可能通过限制APC依赖性T细胞活化，抑制AS进程。上述共刺激及共抑制分子对T细胞增殖和分化的调控见图1。除上述共抑制分子外，B7-CD28家族还包括B和T淋巴细胞衰减因子（BandTlymphocyteattenuator，BTLA），BTLA虽然属于CD28家族中的共抑制分子，但是它的配体疱疹病毒进入介质（HVEM）属于TNF超家族，其在激活后具有免疫抑制作用可抑制T细胞增殖。在健康人群中大约90%的CD19+CD20+B细胞和8.5%的CD3+T细胞表达BTLA，但在心血管疾病患者的白细胞中BTLA表达量几乎为0。使用BTLA激动剂治疗高胆固醇饮食喂养的LDLR-/-小鼠，发现小鼠脾脏中滤泡B2细胞明显减少并且病变部位的CD4+T细胞减少，脾脏中Treg细胞占比明显增加，主动脉病变面积显著减少。将使用BTLA激活剂治疗和磷酸盐缓冲液治疗的小鼠的B细胞与OT-ⅡCD4+T细胞共培养并使用OVA323肽刺激72h，发现培养液中TNF-α分泌明显减少但IL-10分泌增加，Treg细胞极化增加，表明BTLA可能通过改变B细胞功能影响CD4+T细胞的极化趋势，抑制AS进程［43］。

03小结与展望他汀类药物抑制3-羟基-3甲基-戊二酸单酰辅酶A还原酶，是目前治疗和预防心血管疾病的首选药物，其通过减少胆固醇的合成从而降低血浆中低密度脂蛋白胆固醇水平，发挥延缓AS进程的作用。他汀类除了降低胆固醇作用，还