dMMR型子宫内膜癌的分子诊断与免疫治疗进展总结2026

dMMR型子宫内膜癌的分子诊断与免疫治疗进展总结2026子宫内膜癌（endometrialcancer，EC）是女性生殖系统常见的恶性肿瘤，在全球及我国范围内，其发病率呈上升趋势［1］。传统晚期或复发性EC的治疗手段局限于化疗、放疗等，疗效存在局限。2013年癌症基因组图谱（TCGA）项目首次完成EC分子特征系统性解析，将其划分为DNA聚合酶ε（DNApolymeraseepsilon，POLE）超突变型、微卫星高度不稳定型（MSI-H）、基因高拷贝型及低拷贝型。随后前瞻性分子危险分类法（ProMisE）分型通过免疫组化及测序技术将其转化为临床可行的4大亚型。最新的临床指南进一步完善了基于分子分型的风险分层，使EC诊疗向精准化阶段迈进。在4大分子亚型中，错配修复缺陷（dMMR）型约占所有EC的25%~30%，其核心特征为基因组MSI-H及高肿瘤突变负荷（TMB），形成了高浸润的“热肿瘤”免疫微环境。这一生物学特点使得dMMR型EC患者对免疫检查点抑制剂（ICIs）具有高度敏感性，成为当前免疫治疗的核心获益人群［2-3］。尽管免疫治疗在dMMR型EC中取得了显著进展，但在实际临床应用中，仍面临诊断路径选择、精准人群筛选以及前沿方案（如辅助免疫治疗、去化疗）的争议。本文旨在结合最新临床证据，围绕dMMR型EC的分子特征、检测规范、标准治疗现状及前沿探索方向展开综述，为临床实践提供参考。1

dMMR型EC分子分型1.1

分子分型体系

TCGA分子分型体系凭借其精准的预后分层与治疗指导价值，已被2020年世界卫生组织（WHO）女性生殖系统肿瘤分类及最新国际妇产科联盟（FIGO）分期指南采纳，成为EC诊疗决策的重要参考依据［4］。其中POLE突变（POLEmut）预后最佳，5年生存率可达90%以上；dMMR型预后中等，对免疫治疗敏感；p53abn型预后最差，易早期复发转移［5］；无特异分子改变型（NSMP）预后中等，但存在显著异质性，NSMPG1~G2且雌激素受体（ER）阳性型预后中等、NSMPG3或ER阴性型预后差。不同分子亚型的治疗响应存在显著差异，因此，精准的分子分型是实现EC个体化治疗的前提。1.2

分子机制与遗传背景

错配修复（MMR）系统主要由MLH1、PMS2、MSH2、MSH6四种核心蛋白构成，负责修复DNA复制过程中的碱基错配。当MMR蛋白功能失活（即dMMR）时，会导致DNA复制错误累积，在微卫星重复序列区域形成高频率突变，表现为MSI-H表型。因此，dMMR是发病机制，而MSI-H是其表现出的分子表型。在遗传背景层面，dMMR型EC主要分为两类：绝大多数（约85%~90%）为散发性病例，主要由MLH1启动子高度甲基化导致MLH1蛋白表达缺失引起；另外约10%~15%与林奇综合征（Lynchsyndrome）相关，是由胚系MMR基因（多为MSH2、MSH6等）突变所致［6-7］。阐明这一机制不仅有助于指导免疫治疗，更是筛查林奇综合征、提供遗传咨询和家族肿瘤预防的关键。1.3

预后价值与临床应用

dMMR肿瘤由于突变负荷高，会产生大量新抗原，从而激活强烈的抗肿瘤免疫反应，成为ICIs的理想靶点。因此，准确的分子分型是实现EC个体化治疗的前提。国内外指南均强烈推荐进行分子分型检测［6，8］。2

dMMR/MSI的检测方法与临床实践准确识别dMMR/MSI-H状态是指导EC免疫治疗的重要基础。目前临床主要应用免疫组化（IHC）、聚合酶链式反应（PCR）和二代测序（NGS）3种技术，但它们在灵敏度、特异度、成本效益和临床实践路径上各有侧重与争议。2.1

IHC、PCR及NGS检测技术比较

IHC通过检测MLH1、PMS2、MSH2、MSH64种MMR蛋白的表达来判断MMR状态，蛋白表达缺失即为dMMR。IHC因其成本低、操作便捷、临床可及性高，被广泛推荐为首选的筛查方法［6］。然而，IHC判读对于肿瘤异质性导致的亚克隆缺失、不典型的染色结果等存在局限性，并且无法检测出蛋白表达正常但功能缺失的错义突变。PCR通过分析一组特定的微卫星标志物（通常为5个或更多）的长度变化来确定MSI状态。PCR法是检测MSI的金标准之一，但其结果可能受肿瘤细胞纯度影响，且在EC中的灵敏度相较于结直肠癌偏低。NGS可通过分析数以百计的微卫星位点或全基因组的突变特征来评估MSI状态和TMB［9］。其优势在于全面性，能同时提供POLE、p53等其他关键基因的突变信息，实现一次检测完成完整分子分型。但NGS成本较高，数据分析要求严格，需要临床试验或大型中心支持。2.2

IHC与分子检测的不一致性

IHC与分子检测（PCR/NGS）之间存在不一致性，这是当前诊断方面的关键议题［10］。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上的一项研究指出，在超过19万个同时具有NGS-MSI和IHC-MMR检测结果的样本中，约有1160个样本最初被标记为不一致。在这些最初被标记为不一致的样本中，50.9%的样本复核后仍被判定为不一致。最终不一致率为0.31%（590/191767）［11］。NGS-MSI可以检测到IHC-MMR无法检测到的dMMR，反之，IHC-MMR也可以检测到NGS-MSI无法检测到的一些dMMR。因此，没有任何一种技术能够检测到所有dMMR病例［11］，表明单一的IHC筛查存在漏诊风险。2.3

dMMR/MSI临床推荐检测路径

综合当前证据，国内相关专家共识均强调了多种技术结合的重要性。临床实践中建议采取“IHC初筛，按需补充分子检测”的路径。（1）首选方法：对所有初治EC患者首选IHC检测4种MMR蛋白。（2）鉴别散发与林奇综合征：若IHC显示MLH1/PMS2缺失，需进一步检测MLH1启动子甲基化状态［12］。若甲基化阳性，多为散发性；若甲基化阴性，则高度怀疑林奇综合征，需建议患者转诊进行遗传咨询和胚系基因检测。若IHC显示MSH2、MSH6或单独PMS2缺失，通常不伴随甲基化，应直接建议遗传咨询。（3）补充检测时机：当临床特征高度怀疑dMMR（如早发、有明确家族史）但IHC提示蛋白表达正常（pMMR），或IHC染色结果不典型难以判读时，建议补充PCR或NGS检测，以防错义突变导致的漏诊［8］。2.4

循环肿瘤DNA（ctDNA）动态检测的探索

ctDNA作为新兴的液体活检技术，可通过NGS或数字微滴PCR（ddPCR）判定血浆MSI状态。多项早期观察性研究提示，术前ctDNA阳性是EC复发和疾病特异性死亡的独立危险因素，术后动态监测有望比传统影像学提前数月发现微小残留病灶（MRD）［13］。此外，血浆检测在克服肿瘤异质性、补充指导免疫治疗方面展现出潜力［14］。尽管具有无创和纵向监测优势，但ctDNA检测目前在EC中的应用仍存在检测灵敏度受限、缺乏标准化流程等不足。当前其多处于前沿探索阶段，尚无基于ctDNA指导临床干预的大型随机对照试验，暂不推荐常规用于临床常规决策。3

dMMR型EC治疗进展随着分子分型在EC中的全面应用，dMMR已成为指导EC临床决策的最核心生物标志物之一。近年来，针对dMMR型EC的治疗模式取得显著进展，现根据证据级别与临床转化程度，将其分为标准治疗与前沿探索进行阐述。3.1

基于dMMR特征的标准治疗3.1.1

早期及局限性dMMR型EC辅助治疗

对于早期dMMR型EC，辅助治疗正趋向于基于分子特征的精准降阶梯策略，旨在保证局部控制率的同时减少治疗毒性。PORTEC-4a研究［15-16］率先将分子综合分型引入辅助治疗决策，结果显示，对于临床定义的中危/高中危dMMR患者，辅助阴道近距离放疗（VBT）的阴道复发率仅为4.5%，证实了此类患者无需接受过度治疗。一项对PORTEC-1/2的回顾性分析［17］提示，对于不伴有实质性淋巴脉管间隙浸润（LVSI），但存在深肌层浸润（G1~2）、浅肌层浸润（G3）或子宫颈腺体受累的早期子宫内膜样癌患者（即临床定义的中危及高-中危风险组），如果分子分型为dMMR，辅助放疗［无论是外照射治疗（EBRT）还是VBT］并未带来显著获益。基于此，欧洲妇科肿瘤学会（ESGO）指南推荐：对于中危（FIGO2023ⅠBm）dMMR患者首选VBT，年轻或G1患者可考虑单纯随访观察；对于高中危（ⅡAm/ⅡBm）dMMR患者则推荐辅助EBRT。对于高危dMMR型EC，PORTEC-3研究［18］的分子亚组分析表明，dMMR患者在单纯放疗基础上联合化疗，其10年总生存率（OS）与无复发生存率（RFS）均未见显著获益［风险比（HR）分别为1.34和1.13，P＞0.05］。这提示传统的高强度化放疗可能并非高危dMMR患者的最佳治疗选择，避免不必要的化疗毒性已成为当前高危dMMR亚组标准治疗的重要考量。3.1.2

晚期及复发性dMMR型EC一线治疗

多项大型国际多中心Ⅲ期临床试验（RUBY、NRG-GY018、DUO-E、AtTEnd）均显示出一致的生存获益，共同奠定了“含铂双药化疗+ICIs”作为晚期或复发性dMMR型EC一线标准治疗的地位［19-21］。在dMMR亚组中，无论联合PD-1抑制剂（多塔利单抗、帕博利珠单抗）还是PD-L1抑制剂（度伐利尤单抗、阿替利珠单抗），相较于单纯化疗，均能显著降低患者的疾病进展或死亡风险。例如，RUBY研究［19，22-23］第二次中期分析显示，多塔利单抗组的dMMR患者中位无进展生存期（mPFS）（HR=0.33）及中位总生存期（mOS）均为未达到（HR=0.32）。NRG-GY018研究表明［24］，在dMMR队列中，相较于单纯化疗，联合帕博利珠单抗组使得疾病进展或死亡的风险降低了66%（HR=0.34）。在中期分析（IA）时，OS数据尚不成熟，但已观察到明确的获益趋势（HR=0.55）。客观缓解率（ORR）在帕博利珠单抗+化疗组中为82.1%，其中完全缓解（CR）率为31.6%，而安慰剂+化疗组的ORR为71.6%，CR率为13.7%。该研究为RUBY研究提供了强有力的独立验证。DUO-E研究进一步证实［25］，在此类人群中，主要的生存获益来源于ICI的加入，后续联合PARP抑制剂维持治疗并未带来额外显著增益。其全球意向治疗（ITT）人群的dMMR亚组分析结果显示，与单纯化疗相比，度伐利尤单抗组（HR=0.42），度伐利尤单抗联合奥拉帕利组（HR=0.41）表明在dMMR人群中，主要的获益来自于PD-L1抑制剂的加入。另一项AtTEnd研究也表明［26］，阿替利珠单抗组较安慰剂组的mPFS获益显著（HR=0.36）。3.1.3

晚期及复发性dMMR型EC后线治疗

对于含铂化疗失败且既往未接受过免疫治疗的晚期dMMR型EC，免疫单药或联合靶向治疗已成为标准后线方案。GARNET研究证实多塔利单抗单药在经治dMMR人群中的ORR为43.5%，疾病控制率（DCR）为55.6%，且疗效持久［27］。KEYNOTE-775研究则确立了仑伐替尼联合帕博利珠单抗在经治晚期EC中的地位［28］，其中dMMR亚组的mPFS（10.7个月vs.3.7个月）、mOS（未达到vs.8.6个月）及ORR（41.5%vs.12.3%）均显著优于传统化疗［29］。此外，国内一项纳入经治MSI-H/dMMR患者的Ⅱ期研究（TQB2450-Ⅱ-08）显示［30］，抗PD-L1单抗贝莫苏拜单抗单药ORR为34.38%，mPFS为8.21个月，mOS为27.66个月，为我国dMMR患者的后线治疗提供了本国人群的循证医学证据。3.2

dMMR型EC的前沿探索与挑战3.2.1

辅助治疗阶段的免疫治疗探索

尽管晚期全人群获益明确，但在高危早期dMMR患者中，术后辅助免疫治疗的价值尚处探索阶段。RAINBO平台下的MMRd-GREEN子研究［31］正在头对头评估术后放疗联合度伐利尤单抗对比单纯放疗的疗效（预计2028年公布结果），该项试验将为高危dMMR患者术后辅助治疗采用放疗联合免疫治疗还是单纯放疗提供依据［32-33］。KEYNOTE-B21（Ⅲ期）研究则显示［34-35］，术后帕博利珠单抗联合化疗虽在全人群以及pMMR亚组中未见显著获益，但在dMMR亚组中显著改善了无病生存期（HR=0.31）［36］。但dMMR型高危患者的术后辅助采用免疫联合放疗还是免疫联合化疗±放疗，两者在疗效、安全性和生活质量改善方面的差异，有待RAINBO研究结果进一步证实。3.2.2

去化疗与新辅助免疫治疗

鉴于dMMR肿瘤对免疫治疗的敏感性，临床正积极探索一线去化疗的免疫单药策略。目前，DOMENICA（多塔利单抗单药对比化疗）［37-39］与KEYNOTE-C93（帕博利珠单抗单药对比化疗）［40］两项Ⅲ期临床研究正在进行中，其结果有望改变一线治疗的标准。同时，新辅助免疫治疗的探索已成为另一研究重点。回顾性及小样本前瞻性数据表明，新辅助免疫治疗在局部晚期dMMR型EC中可实现高达79%的病理完全缓解率（pCR）［41］。Cercek等［42］在dMMR局部晚期直肠癌中应用多塔利单抗新辅助治疗6个月，实现了100%的临床完全缓解。新辅助免疫治疗有望为局部晚期dMMR型EC患者提供器官保留或手术降阶梯的可能性。3.2.3

克服免疫耐药机制与新型标志物

针对ICI原发或继发性耐药的dMMR患者，探索新型免疫靶点是当前难点。研究表明，在EC的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中，PD-1与TIGIT呈现高频共表达［43］。靶向TIGIT的KEYVIBE-005研究显示［44］，维博妥珠单抗联合帕博利