肿瘤免疫学讲解培训课件

肿瘤免疫学讲解全世界每年约有一零零零万人新患癌症,有六零零万人死亡.中国每年约有一七零万人新患癌症,有一二零万人丧生.癌症已成为城市第一、农村第三位de死亡原因.肿瘤(tumor):正常组织细胞异常增生所形成de赘生物.肿瘤免疫学(tumorimmunology):

研究机体免疫状态与肿瘤发生、发展de相互关系以及利用免疫学方法诊治肿瘤de学科.

概述

机体免疫系统通过细胞免疫等机制能识别并特异地杀伤突变细胞,使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除,但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时,则可形成肿瘤.——肿瘤免疫监视学说（Burnetin一九六七）淋巴细胞在肿瘤组织de浸润

机体免疫系统de发育是一个逐渐发育健全,再逐渐衰退减弱de过程机体免疫反应低下de两个年龄段:婴幼儿时期,老年时期临床上肿瘤发病de两个年龄高峰:第一个高峰——<五岁婴幼儿期(发育不全)

第二个高峰——>六零岁老年人（功能衰退）普通人群肿瘤发病率,二零岁为一五/一零万,六零岁上升至一零零零/一零万；原发性和继发性免疫缺陷患者,恶性肿瘤发病率比同龄正常人群高一零零-三零零倍；机体免疫功能增强,肿瘤可自行消退或缓解,患者预后较好；肿瘤抗原（tumorantigen)定义:细胞癌变过程中新出现de抗原以及过度表达de抗原物质de总称.产生机制新de蛋白质蛋白de特殊降解产物基因突变或重排使蛋白结构发生改变隐蔽de抗原表位暴露多种膜蛋白分子de异常聚集胚胎抗原或分化抗原de异常高表达（一）根据肿瘤抗原de特异性,可分为二大类肿瘤特异性抗原肿瘤相关抗原（Tumorspecificantigen,TSA)（Tumorassociatedantigen,TAA)肿瘤细胞特有,正常细胞不存在正常细胞组织也存在,但肿瘤细胞中含量明显增高肿瘤特异性抗原（tumorspecificantigen,TSA）肿瘤特异性移植抗原（TSTA）肿瘤排斥抗原（TRA）10肿瘤免疫学讲解(二)根据肿瘤诱发和发生de分类化学或物理因素诱发de肿瘤抗原病毒诱发de肿瘤抗原自发性肿瘤抗原胚胎抗原或分化抗原一.化学或物理因素诱发肿瘤抗原化学:甲基胆蒽、亚硝酸胺等.物理:紫外线、X-射线、放射性粉尘.化学致癌剂或辐射基因突变特点:特异性高抗原性弱,明显de个体特异性同一致癌剂不同个体甚至不同部位不同特异性14肿瘤免疫学讲解二.病毒诱发de肿瘤抗原EB病毒(EBV)鼻咽癌、B细胞淋巴瘤人乳头状瘤病毒(HPV)宫颈癌乙肝和丙肝病毒（HBV、HCV）肝癌人嗜T淋巴细胞病毒一（HTLV-一）T细胞白血病多瘤病毒（PV）、猿猴四零病毒（SV四零）、腺病毒由病毒基因编码但又不同于病毒本身de抗原（病毒肿瘤相关抗原）特点:同一病毒诱发de不同种类de肿瘤,无论其组织来源或动物种类如何不同,均表达相同抗原,且抗原性强.三.自发性肿瘤环境因素或自发突变形成,故有些类似一,有些类似二举例:癌基因或突变型抑癌基因突变deRas基因编码蛋白（p二一）突变de抑癌基因编码蛋白（p五三）染色体易位产生de融合蛋白（p二一零）四.胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原（fetalantigen):胚胎组织de正常抗原,出生后逐渐消失或极微量,但在癌变细胞中又大量出现.由于此类抗原是在某些细胞de特定分化阶段表达,而正常细胞不表达,故又称为分化抗原（differetiationantigen).甲胎蛋白（AFP）:肝癌癌胚抗原（CEA）:结肠癌甲胎蛋白浓度是肝癌早期普查、诊断、判断疗效、监视复发de一项重要指标.正常浓度:<二零ng/ml异常浓度>一零零:可能是肝细胞癌>一零零零:肝细胞癌根据特异性分类根据诱导肿瘤产生de方法分类肿瘤特异性抗原理化因素诱发de肿瘤抗原病毒诱发de肿瘤抗原自发性肿瘤抗原肿瘤相关抗原胚胎性抗原或分化抗原机体对肿瘤抗原de免疫应答非特异性免疫:特异性免疫:巨噬细胞、NK细胞体液免疫细胞免疫21肿瘤免疫学讲解

体液免疫

激活补体系统溶解肿瘤细胞

ADCC效应

抗体de调理作用

抗体封闭肿瘤细胞上de某些受体

抗体使肿瘤细胞de粘附性改变或消失增强抗体（enhancingantibody):封闭抗原位点,阻碍杀伤性免疫细胞de作用细胞免疫T细胞de抗肿瘤作用

一、CD八+CTL

A.结合肿瘤抗原,杀伤肿瘤细胞

B.分泌细胞因子

二、CD四+Th

A.辅助激活CTL,B细胞,NK,巨噬细胞;

B.分泌细胞因子:IL-二,IFN-γ,TFN-βC.少数属于细胞毒性T细胞具有杀瘤作用NK细胞不依赖抗体或补体、不需预先活化、无MHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞ADCC分泌IFN-γ、IL-一、IL-二非特异性免疫处理和呈递抗原活化de巨噬细胞通过溶酶体酶直接杀伤可通过分泌细胞因子间接杀伤肿瘤细胞合成和释放NOADCC、调理作用巨噬细胞肿瘤de免疫逃逸机制一、与肿瘤细胞有关因素二、与宿主免疫系统有关因素28肿瘤免疫学讲解与肿瘤细胞有关de因素:

肿瘤细胞de抗原缺失和抗原调变(antigenicmodulation)肿瘤细胞de“漏逸”(sneakingthrough)肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下或缺失肿瘤细胞导致de免疫抑制肿瘤细胞缺乏共刺激信号

缺乏有效抗原

缺乏MHCI类分子

缺乏协同刺激分子

肿瘤分泌免疫抑制分子与宿主免疫系统有关de因素机体免疫系统功能低下或缺陷机体de免疫耐受状态肿瘤de免疫学诊断

检测肿瘤抗原

检测肿瘤抗体

肿瘤de放射免疫显像诊断抗原名称肿瘤AFP原发性肝细胞癌CEA直结肠癌CA一九九胰腺癌PSA前列腺癌CA一二五卵巢癌CD分子白血病,淋巴瘤肿瘤免疫诊断肿瘤de免疫治疗（ImmunotherapyofTumor)民间传说:是癌治不好,治好不是癌

一零个癌九个埋,剩下一个不是癌

癌症=绝症=死亡

WHO:今天de科学水平,可以使一/三de癌症得到预防；一/三de癌症可以治愈,长期存活一/三de晚期患者经过积极de综合治疗,可以延长生命,减少痛苦.手术疗法放射疗法化学药物疗法免疫疗法肿瘤肿瘤de免疫治疗调动和增强机体抗肿瘤免疫活性增强肿瘤细胞de免疫原性打破免疫系统对肿瘤de免疫耐受状态主动非特异性卡介苗,短小棒状杆菌,中药及其有效成分,细胞因子特异性各种瘤苗（基因修饰de瘤苗）,肿瘤细胞提取物,纯化或重组de肿瘤抗原被动非特异性过继细胞免疫疗法（LAK,TIL）特异性抗体或结合药物,毒素或放射性同位素（双特异性抗体）联合LAK细胞和双特异性抗体激活巨噬细胞和NK细胞(通过细胞因子)卡介苗,短小棒状杆菌,细菌产品非特异性免疫治疗黄芪多糖、人参多糖、枸杞子多糖、刺五加多糖中药及其有效成分能刺激单核巨噬细胞de增殖,增强T细胞和NK细胞de活性细胞因子IFN-α,β,γ,IL-二,TNF-α激活巨噬细胞和NK细胞特异性主动免疫治疗肿瘤疫苗（tumorvaccine)一）肿瘤细胞疫苗二）肿瘤抗原疫苗三）病毒疫苗四）抗独特型疫苗五）DNA疫苗六）抗原递呈细胞疫苗被动免疫治疗

取对肿瘤有免疫力de供者de淋巴细胞转输给肿瘤患者,或取患者自身de免疫细胞在体外活化、增殖后再转入患者体内,使其在患者体内发挥抗肿瘤作用.外周血淋巴细胞经IL-二激活LAK

(lymphokineactivatedkillercells)

实体瘤中分离淋巴细胞经IL-二激活TIL

(tumorinfiltratinglymphocyte)过继免疫疗法adoptiveimmunotherapy

LAK细胞并非是一个独立de淋巴群或亚群,而是NK细胞或T细胞体外培养时,在高剂量IL-二等细胞因子诱导下成为能够杀伤NK不敏感肿瘤细胞de杀伤细胞,称为淋巴因子激活de杀伤细胞（lymphokineactivatedkillercells,LAK）.目前应用LAK细胞过继免疫疗法（adoptiveimmunotherapy）与直接注射IL-二等细胞因子联合治疗某些肿瘤,已获得一定de疗效.过继免疫治疗:LAK细胞疗法外周血分离淋巴细胞大量IL-二培养诱导出对肿瘤具有杀伤作用de淋巴细胞三-四天抗体导向治疗（antibody-mediatedtherapy)McAb-杀伤分子(放射性核素、化学药物、毒素)免疫放化疗:免疫偶联物中常用de效应分子

类别举例毒素同位素药物酶植物微生物线线线烷剂抗代谢药蓖麻毒蛋白铜绿假单胞外毒素（PE）、白喉毒（DT）二一一At,二一二Bi九零Y,三二P一三一I,九九Tc苯丙酸氮芥等甲氨蝶呤,五-FU羧肽酶G,胞嘧啶脱氨酶等新de治疗途径----基因治疗细胞因子基因(IL、IFN、TNF）MHC协同刺激分子基因（B七）肿瘤“自杀”基因癌基因反义物基因抑癌基因肿瘤免疫学讲解全世界每年约有一零零零万人新患癌症,有六零零万人死亡.中国每年约有一七零万人新患癌症,有一二零万人丧生.癌症已成为城市第一、农村第三位de死亡原因.肿瘤(tumor):正常组织细胞异常增生所形成de赘生物.肿瘤免疫学(tumorimmunology):

研究机体免疫状态与肿瘤发生、发展de相互关系以及利用免疫学方法诊治肿瘤de学科.

概述

机体免疫系统通过细胞免疫等机制能识别并特异地杀伤突变细胞,使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除,但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时,则可形成肿瘤.——肿瘤免疫监视学说（Burnetin一九六七）淋巴细胞在肿瘤组织de浸润

机体免疫系统de发育是一个逐渐发育健全,再逐渐衰退减弱de过程机体免疫反应低下de两个年龄段:婴幼儿时期,老年时期临床上肿瘤发病de两个年龄高峰:第一个高峰——<五岁婴幼儿期(发育不全)

第二个高峰——>六零岁老年人（功能衰退）普通人群肿瘤发病率,二零岁为一五/一零万,六零岁上升至一零零零/一零万；原发性和继发性免疫缺陷患者,恶性肿瘤发病率比同龄正常人群高一零零-三零零倍；机体免疫功能增强,肿瘤可自行消退或缓解,患者预后较好；肿瘤抗原（tumorantigen)定义:细胞癌变过程中新出现de抗原以及过度表达de抗原物质de总称.产生机制新de蛋白质蛋白de特殊降解产物基因突变或重排使蛋白结构发生改变隐蔽de抗原表位暴露多种膜蛋白分子de异常聚集胚胎抗原或分化抗原de异常高表达（一）根据肿瘤抗原de特异性,可分为二大类肿瘤特异性抗原肿瘤相关抗原（Tumorspecificantigen,TSA)（Tumorassociatedantigen,TAA)肿瘤细胞特有,正常细胞不存在正常细胞组织也存在,但肿瘤细胞中含量明显增高肿瘤特异性抗原（tumorspecificantigen,TSA）肿瘤特异性移植抗原（TSTA）肿瘤排斥抗原（TRA）73肿瘤免疫学讲解(二)根据肿瘤诱发和发生de分类化学或物理因素诱发de肿瘤抗原病毒诱发de肿瘤抗原自发性肿瘤抗原胚胎抗原或分化抗原一.化学或物理因素诱发肿瘤抗原化学:甲基胆蒽、亚硝酸胺等.物理:紫外线、X-射线、放射性粉尘.化学致癌剂或辐射基因突变特点:特异性高抗原性弱,明显de个体特异性同一致癌剂不同个体甚至不同部位不同特异性77肿瘤免疫学讲解二.病毒诱发de肿瘤抗原EB病毒(EBV)鼻咽癌、B细胞淋巴瘤人乳头状瘤病毒(HPV)宫颈癌乙肝和丙肝病毒（HBV、HCV）肝癌人嗜T淋巴细胞病毒一（HTLV-一）T细胞白血病多瘤病毒（PV）、猿猴四零病毒（SV四零）、腺病毒由病毒基因编码但又不同于病毒本身de抗原（病毒肿瘤相关抗原）特点:同一病毒诱发de不同种类de肿瘤,无论其组织来源或动物种类如何不同,均表达相同抗原,且抗原性强.三.自发性肿瘤环境因素或自发突变形成,故有些类似一,有些类似二举例:癌基因或突变型抑癌基因突变deRas基因编码蛋白（p二一）突变de抑癌基因编码蛋白（p五三）染色体易位产生de融合蛋白（p二一零）四.胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原（fetalantigen):胚胎组织de正常抗原,出生后逐渐消失或极微量,但在癌变细胞中又大量出现.由于此类抗原是在某些细胞de特定分化阶段表达,而正常细胞不表达,故又称为分化抗原（differetiationantigen).甲胎蛋白（AFP）:肝癌癌胚抗原（CEA）:结肠癌甲胎蛋白浓度是肝癌早期普查、诊断、判断疗效、监视复发de一项重要指标.正常浓度:<二零ng/ml异常浓度>一零零:可能是肝细胞癌>一零零零:肝细胞癌根据特异性分类根据诱导肿瘤产生de方法分类肿瘤特异性抗原理化因素诱发de肿瘤抗原病毒诱发de肿瘤抗原自发性肿瘤抗原肿瘤相关抗原胚胎性抗原或分化抗原机体对肿瘤抗原de免疫应答非特异性免疫:特异性免疫:巨噬细胞、NK细胞体液免疫细胞免疫84肿瘤免疫学讲解

体液免疫

激活补体系统溶解肿瘤细胞

ADCC效应

抗体de调理作用

抗体封闭肿瘤细胞上de某些受体

抗体使肿瘤细胞de粘附性改变或消失增强抗体（enhancingantibody):封闭抗原位点,阻碍杀伤性免疫细胞de作用细胞免疫T细胞de抗肿瘤作用

一、CD八+CTL

A.结合肿瘤抗原,杀伤肿瘤细胞

B.分泌细胞因子

二、CD四+Th

A.辅助激活CTL,B细胞,NK,巨噬细胞;

B.分泌细胞因子:IL-二,IFN-γ,TFN-βC.少数属于细胞毒性T细胞具有杀瘤作用NK细胞不依赖抗体或补体、不需预先活化、无MHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞ADCC分泌IFN-γ、IL-一、IL-二非特异性免疫处理和呈递抗原活化de巨噬细胞通过溶酶体酶直接杀伤可通过分泌细胞因子间接杀伤肿瘤细胞合成和释放NOADCC、调理作用巨噬细胞肿瘤de免疫逃逸机制一、与肿瘤细胞有关因素二、与宿主免疫系统有关因素91肿瘤免疫学讲解与肿瘤细胞有关de因素:

肿瘤细胞de抗原缺失和抗原调变(antigenicmodulation)肿瘤细胞de“漏逸”(sneakingthrough)肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下或缺失肿瘤细胞导致de免疫抑制肿瘤细胞缺乏共刺激信号

缺乏有效抗原

缺乏MHCI类分子

缺乏协同刺激分子

肿瘤分泌免疫抑制分子与宿主免疫系统有关de因素机体免疫系统功能低下或缺陷机体de免疫耐受状态肿瘤de免疫学诊断

检测肿瘤抗原

检测肿瘤抗体

肿瘤de放射免疫显像诊断抗原名称肿瘤AFP原发性肝细胞癌CEA直结肠癌CA一九九胰腺癌PSA前列腺癌CA一二五卵巢癌CD分子白血病,淋巴瘤肿瘤免疫诊断肿瘤de免疫治疗（ImmunotherapyofTumor)民间传说:是癌治不好,治好不是癌

一零个癌九个埋,剩下一个不是癌

癌症=绝症=死亡

WHO:今天de科学水平,可以使一/三de癌症得到预防；一/三de癌症可以治愈,长期存活一/三de晚期患者经过积极de综合治疗,可以延长生命,减少痛苦.手术疗法放射疗法化学药物疗法免疫疗法肿瘤肿瘤de免疫治疗调动和增强机体抗肿瘤免疫活性增强肿瘤细胞de免疫原性打破免疫系统对肿瘤de免疫耐受状态主动非特异性卡介苗,短小棒状杆菌,中药及其有效成分,细胞因子特异性各种瘤苗（基因修饰de瘤苗）,肿瘤细胞提取物,纯化或重组de肿瘤抗原被动非特异性过继细胞免疫疗法（LAK,TIL）特异性抗体或结合药物,毒素或放射性同位素（双特异性抗体）联合LAK细胞和双特异性抗体激活巨噬细胞和NK细胞(通过细胞因子)卡介苗,短小棒状杆菌,细菌产品非特异性免疫治疗黄芪多糖、人参多糖、枸杞子多糖、刺五加多糖中药及其有效成分能刺激单核巨噬细胞de增殖,增强T细胞和NK细胞de活性细胞因子IFN-α,β,γ,IL-二,TNF-α激活巨噬细胞和NK细胞特异性主动免疫治疗肿瘤疫苗（tumorvaccine)一）肿瘤细胞疫苗二）肿瘤抗原疫苗三）病毒疫苗四）抗独特型疫苗五）DNA疫苗六）抗原递呈细胞疫苗被动免疫治疗

取对肿瘤有免疫力de供者de淋巴细胞转输给肿瘤患者,或取患者自身de免疫细胞在体外活化、增殖后再转入患者体内,使其在患