【肠易激综合征研究的文献综述11000字】

肠易激综合征研究的文献综述目录TOC\o"1-3"\h\u20467肠易激综合征研究的文献综述 164151.1.1肠易激综合征的诊断标准、临床表现及分型 173441.1.2肠易激综合征的发病机制 343151.1.3肠易激综合征的治疗方法 7肠易激综合征（irritablebowelsyndrome，IBS）以腹痛、腹胀或腹部不适为主要症状，与排便相关或伴随排便习惯如频率和（或）粪便性状改变，通过临床常规检查，尚无法发现能解释这些症状的器质性疾病[1]，女性患者在临床门诊工作中较为多见。该疾病的诊断标准随着近各个国家的学者对其越来越细致全面的认识发生着变化，其中被普遍认同的是Manning诊断标准和罗马IV标准。IBS的门诊发病率较高，引起病患的生活质量的下降，心理以及经济负担加重，同时也使得部分医疗卫生资源被浪费。肠易激综合征的诊断标准、临床表现及分型1）症状学诊断上世纪70年代最早的诊断标准即Manning诊断标准被提出来，研究者对缘于腹痛和排便习惯改变来就诊于消化内科的患者进行问卷调查，分析患者的症状后发现：IBS患者比较多见的症状有腹痛伴有大便性状的改变；腹痛时排便更加频繁；排便后可以减轻的腹痛；腹胀。一般情况下，参与调查问卷的患者会出现大便中带有粘液，不含脓血，或者自觉有大便不尽感。这里面主要诊断标准是前面4项内容，次要诊断条件后面2项[20]。不过在应用此诊断标准在临床上应用来诊断IBS时，发现其诊断的敏感性及特异性不是很理想，存在着一定的偏倚，因此学者们在1988年在Manning标准的基础上提出了新的诊断标准即罗马标准。目前最新公布的是2016年罗马Ⅳ诊断标准，其包含的具体内容为：患者的腹痛症状反复发作，近3个月内平均发作至少每周1日，伴有以下3项中的2项或2项以上：I.与排便相关II.伴有排便频率改变III.伴有粪便性状（外观）改变，加体格检查（肛门直肠检查和DRE）、报警征象和心理社会评估，在诊断明确之前以上症状出现至少存在了6个月，并且近3个月均符合上述诊断标准[21]。在临床诊断IBS中应该注意下面两点：①经检查明确排除存在具有相同表现的器质性疾病后才能确立诊断；②IBS腹痛或腹部不适常常在排便之后有所缓解，这与其他功能性肠病的症状有一定的区别。IBS具体临床表现包括：（1）腹痛或腹部不适感绝大多数IBS患者都存有不同程度的腹痛或者仅表现为腹部的不适感，在排气或排便后疼痛不适往往可以得到改善，而且这种疼痛不会明显影响到患者的正常睡眠，部位多不固定，但以两侧腹部或左下腹部或右下腹多见。（2）排便异常患者粪便性状异常和（或）排便频率异常，后者具体是指排便的次数＞3次/天，或着小于3次/周。关于粪便性状异常，RomeIV诊断标准参照Bristol分级，将患者的粪便性状分为了7个类型如下表：表1-1粪便性状分型分型性状1型分散的干粪球2型腊肠状，多块3型腊肠样，有裂缝表面4型腊肠样，表面光滑柔软5型柔软团块，边缘清楚6型软片状，边缘毛糙，或糊状7型水样，无固形成分根据大便的性状，IBS可分为几种亚型[22]：便秘型肠易激综合征（irritablebowelsyndromewithpredominantconstipation，IBS-C）、腹泻型肠易激综合征（irritablebowelsyndromewithpredominantdiarrhea，IBS-D）、腹泻/便秘型肠易激综合征（irritablebowelsyndromewithmixedbowelhabits，IBS-M）和未定型肠易激综合征（irritablebowelsyndrome-unfinished，IBS-U）[22]。（3）肠外症状IBS患者除了存在上述消化道症状外，部分患者可能出现腹部以外其他部位的临床表现，比如心慌、气短、胸闷、头晕、尿频、尿急、夜尿增多、排尿不尽感等其他系统症状影响患者工作生活，另外不容忽视的是，还有一部分患者常合并有焦虑抑郁状态，入睡困难，睡后易醒，多梦等睡眠障碍和多疑等精神心理方面的异常。（4）症状特点起病缓慢，反复发作，当患者受到精神心理因素或应激的影响时常会使得IBS症状加重，常反复就医，症状在白天明显，一般夜间睡眠不会受疼痛的影响。2）IBS相关生物标记物目前尚无一个确切的生物标记物用于确诊IBS，但近年来有研究显示胃肠内分泌细胞如生长抑素细胞和十二指肠嗜铬粒蛋白A对于区别IBS患者与正常群体具有一定意义，IBS患者存在肠道感染时，上皮细胞内肥大细胞及淋巴细胞对IBS的诊断也可起到提示作用。与基于症状诊断的准确性相比，其准确性较高[23-25]。另外在大多数感染后IBS患者血液中发现的与胃肠炎有关的一些血液循环抗体和粪便钙卫蛋白[26,27]都可以用来区分都具有慢性腹泻病史的IBS和炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）。3）呼出气体检测一项国外的研究显示在呼出气体中存在一组挥发性有机化合物与IBS的症状存在相关性，并且不被宿主或者其他疾病所影响，可以在诊断和监测IBS中作为一种潜在的生物标志物[28]。肠易激综合征的发病机制IBS病因和发病机制至今仍不完全清楚，胃肠道动力异常、脑肠轴失调、肠道菌群失调、肠道感染、应激及精神心理等因素可直接或间接的影响其核心机制即内脏敏感性。1）内脏高敏感腹痛是除了腹泻、腹部不适、便秘以外IBS最主要的临床表现之一，主要是由于内脏伤害性感受器敏感性增加，内脏感觉传入神经元或中枢伤害性感受神经元敏感性异常所致[29]，具体可表现为在受到机械、化学刺激或者心理应激后，机体痛觉伤害感受器敏感性增强且对刺激的反应阈下降；初级传入感觉神经兴奋性增加；行直肠扩张时，动物模型或者患者反应性更敏感且可耐受的压力阈值降低和脑内接收来自外周疼痛信号的区域活化状态改变。肠-脊髓-脑轴的传入及传出神经网络中各个水平均可参与内脏痛的发生与发展，造成外周致敏及中枢致敏。在内脏痛觉传导途径中，伤害感受器是C纤维的轴突末端，将各种潜在机械刺激、化学刺激、热刺激等有害刺激传导到大脑。伤害感受器的敏感性是影响刺激信息传递的最重要因素之一，而胃肠道疾病中伤害感受器敏感性的改变会导致机体对疼痛的感觉增强或者对无害刺激产生一种异常的痛苦知觉。有研究在透射电镜下观察IBS患者直肠乙状结肠黏膜神经纤维发现其存在超微结构损伤（如线粒体和神经轴突发生肿胀）且数量增加，神经纤维密度与通过有效问卷进行量化分级的腹部疼痛存在正相关关系[30]。肠壁疼痛伤害感受器的敏感性也在一定程度上受到肠内渗透压高低变化的影响，当肠腔内渗透压较高时结肠感觉神经元中神经元激活标记的蛋白激酶R样内质网激酶（PRKR-likeendoplasmicreticulumkinase，pERK）的表达及有害的直肠扩张诱导的行为反应增多，使内脏敏感性增加[31]。伤害感受信息是通过初级传入神经元的周围轴突末端进行转导的，传入神经元的轴突由DRG的胞体向两端投射，一侧轴突伸展到外周组织，接收来自于伤害感受器的信号，另一侧通过延伸到脊髓背角的灰质进一步传至大脑皮质的扣带回皮质、丘脑内侧、杏仁核和孤束核等区域。当胃肠道炎症或损伤后，组胺、P物质（substancepSP）等疼痛介质释放增加使初级传入感觉神经兴奋性增加，引起外周致敏[32]。在直肠刺激期间，IBS患者在多个脑部区域（包括岛状叶，扣带皮层和腹侧前额叶皮层）表现出更明显的应激诱导后的活化反应的神经激活调节[33]，这些区域接受皮层下的投射，以及内脏结直肠扩张的传入信号[34]，此外背侧前扣带回区域激活与内脏痛慢性疼痛状态有关，可能由海藻酸盐受体的激活触发，并随着谷氨酸盐释放的增加而表达，可能与疼痛相关的焦虑有关[35]。IBS患者可能无法响应由外周传入的内脏疼痛，进而不能招募中枢神经下调机制，但是可使得与内脏刺激和情感认知过程中涉及的大脑区域的活化状态改变，从而导致对疼痛的知觉增强，表明中枢神经系统致敏与内脏痛的发生存在关联。自主神经系统及其交感、副交感神经系统也参与介导脑肠沟通，IBS患者中最常注意到应激反应增加、交感神经活动增加而副交感神经系统的活动减少[36]。其他与内脏高敏感有关的离子通道或受体包括I.大麻素受体：大麻素受体1表达于胃肠道的黏膜、黏膜下神经丛及肌间神经丛，与结肠的运动、感觉传递密切相关。II.内源性抗炎脂质介体可以通过调节TRPV-1受体的活化，在躯体痛中显示出有效的镇痛特性ADDINNE.Ref.{06886C3A-ACE4-415B-88C0-2405162B4430}[37]。III.电压门控钠通道：雪卡毒素中毒时可同时激活所有Na通道，造成患者腹痛症状和小鼠疼痛行为的发生，NaV1.8选择性拮抗剂可显著降低小鼠内脏疼痛反应，表明NaV1.8在内脏痛信号传导中也发挥一定作用ADDINNE.Ref.{C3359C37-B462-4438-9A0C-7CBEEC656DDE}[38]。在小鼠结肠实验中观察到Nav1.1在调节作为机械性疼痛基础的感觉神经纤维的兴奋性方面起到一定作用ADDINNE.Ref.{7A677F94-C882-4C7C-A0A9-D9868B53CFF6}[39]。IV.蛋白酶激活受体（Proteaseactivatedreceptor，PAR）：感染会使IBS小鼠模型结肠PAR-2表达和肠道肥大细胞计数升高，结肠Th1/Th2细胞因子比例和内脏敏感性也升高，表明PAR-2激活可增加肠道通透性从而导致感染后IBS小鼠模型具有免疫活性和内脏超敏性ADDINNE.Ref.{8CDE5B23-030F-4366-A979-266634A6506D}[40]。V.嘌呤受体：电针治疗后模型下调了IBS大鼠结肠和相关DRG中P2X（3）受体蛋白表达水平，提示外周和中枢神经元中的P2X（3）受体可参与电针介导的IBS内脏痛缓解机制ADDINNE.Ref.{3CF5375C-D901-4746-9FF8-C1C925ABF51E}[41]。VI.中枢神经系统中的兴奋性神经递质如离子型N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-asparticacidNMDA）受体，研究显示电针刺激不同的穴位（银堂、内关、天枢、足三里）可以不同程度的抑制IBS模型大鼠前扣带回皮层ACC和结肠中的NMDA受体表达量，这种表达差异与位置分布和穴位指示有关ADDINNE.Ref.{D575F12A-6FC3-4824-94E5-E4EFF12EED35}[42]。近年来有关于EGC在内脏痛的发生发展和维持过程中作用研究逐渐增多。神经胶质网络的改变以及神经调节剂的合成和释放后会导致慢性疼痛状态。但是EGC如何影响内脏超敏和使得伤害感受器致敏仍不明确。2）胃肠动力异常胃肠道动力对IBS患者排便频率及大便性状具有重要影响，导致腹泻或者便秘的发生。研究显示IBS病患在进餐后或在压力条件下胃肠道蠕动能力有所增加。与健康受试者相比，IBS患者胃肠运功异常以门控性收缩延长和高振幅的扩张性收缩延长更为常见。然而，目前还没有单一的运动异常够解释所有IBS患者症状，胃肠运动记录不能轻易地被用作IBS的诊断工具，但就运动模式而言，IBS-D患者显示出更快的胃肠转运时间，IBS-C患者的胃肠道转运正常或较正常者慢。IBS-M的运输时间可能有所不同，但尚未广泛研究[43]。有研究显示IBS小鼠近端结肠自发收缩的频率和幅度与对照组相比更高，且这种变化与短链脂肪酸的激活和抑制作用失衡有关[44]。IBS肠神经系统受到损害使得局部调控失衡以及自主神经系统和中枢神经系统对其的调控作用发生异常均可能影响胃肠动力；目前已有研究表明与IBS发病有关的5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）系统、内源性大麻素系统、内源性阿片肽系统可能影响肠道动力；此外还有研究表明IBS患者肠道微生物群以及细菌分泌物可能通过调节胃肠道上皮细胞受体，刺激黏膜免疫系统，影响结肠平滑肌细胞的收缩性来调节胃肠道动力[45]。3）肠道感染与免疫应答感染后IBS（postinfectiousirritablebowelsyndrome，PI-IBS）相关黏膜炎症通常与细菌、病毒、或寄生虫引起的感染性肠胃炎相关。发展为PI-IBS的风险因素包括遗传因素，社会心理因素（例如压力，焦虑和抑郁），吸烟，细菌感染，抗生素，女性和较年轻的人群。研究显示弯曲杆菌感染所致的细菌性肠胃炎的的病人一部分会发生PI-IBS，细菌胃肠道感染，例如弯曲杆菌后PI-IBS的累积发生率介于4％至46％之间，具体取决于定义IBS的标准，病原体和随访时间[46]。研究发现在可能接触有病原体，例如羔羊贾第虫，诺如病毒和空肠弯曲菌的环境中，人们罹患IBS症状的可能性更高[47]。免疫功能障碍也会对肠道黏膜炎症产生影响，有研究显示感染后IBS患者因为存在免疫功能障碍，其直肠组织中检测发现的肥大细胞和免疫细胞的数量较正常人中的增加，非PI-IBS患者黏膜中免疫细胞和肥大细胞的密度与Control组无差异[48]。PI-IBS的肠道黏膜免疫细胞活性变化继而炎症因子释放的这种免疫应答改变的根本原因仍然不清楚，黏膜上皮屏障完整性受到损害很可能是造成这种情况的原因之一，黏膜上皮屏障障碍引起的肠通透性改变可能会干扰肠道免疫稳态、促进异常的免疫反应和肠道炎症[49]，引起IBS肠道功能发生变化。4）肠道菌群失调肠道中生活着多达数万亿个微生物，在胃肠蠕动，肠道免疫防御，消化代谢和细胞增殖中起作用。IBS患者和健康对照者粪便中检测到的菌群存在差异，然而，IBS症状与特定细菌种类之间的关联尚不确定。在一些研究中已经证实与健康对照组比较而言，IBS患者的细菌和拟杆菌属数量增加，而IBS患者的未培养的梭状芽孢杆菌I，费氏杆菌属和双歧杆菌属减少，菌群多样性降低或没有差异[50]；甲烷菌和普氏杆菌属种类减少；乳酸菌和拟杆菌属的细菌这些被称之为对人体健康有益细菌的数目减少，而链球菌等致病菌的数目则有所增加。肠道内特定细菌的过度生长或消失，细菌相对丰富度的变化以及基因突变或转移等方式，都可影响肠道功能。肠道菌群通过多种途径影响IBS的发生发展。IBS最常见的症状之一是腹胀和产气，可能的原因是小肠细菌过度生长产生的气体使肠管扩张，隔膜无法完全松弛，继而腹部严重胀大[50]。肠道菌群也会影响内脏敏感性，有研究报道了IBS患者和动物模型中肠道菌群和内脏超敏反应之间的关联：在IBS患者中存在真菌营养不良，并且消除真菌可以使内脏超敏反应恢复到正常水平；采用母婴分离方法制备的内脏高敏感大鼠存在肠道菌群生物功能失调，薄荷和香菜油的组合具有抗真菌特性，可逆转内脏超敏性并改变肠道菌群的组成[52]。肠道菌群紊乱还会破坏黏膜上皮屏障，增强黏膜通透性，与肠道轻度持续性炎症以及相关脑活化区域有关，大脑活动也可以反过来影响肠道内菌群功能[53]，通过脑肠轴来影响IBS的病理发展过程。5）肠-脑轴失调胃肠道除了接受大脑的支配外，还同时受ENS的调控。大脑、肠道、肠道菌群的相互影响及平衡在肠道健康和疾病的发生发展中具有重要作用，这一调控系统称为微生物—肠—脑轴，它作为一种双向神经体液通信系统整合脑和胃肠功能。肠道微生物致病菌可能通过调节肠平滑肌运动和肠道免疫炎症反应影响肠道敏感性[54]。此外，研究显示肠道菌群不仅释放代谢产物，也可诱导宿主产生免疫介质，从而直接或间接地影响肠道神经系统及宿主神经内分泌系统：肠道微生物产生5-HT、短链脂肪酸、神经递质、胃肠激素、神经活性化合物的前体等，进入血液循环，并作用于包括大脑在内的远端部位和器官，从而参与调控神经系统发育、情绪、食欲、认知和行为等[55]；IBS人群中产短链脂肪酸的细菌含量增多并刺激肠道和交感神经系统并增加肠道转运及酪氨酸羟化酶基因的表达而影响多巴胺和去甲肾上腺素的合成[56]；肠道微生物群还可通过短链脂肪酸作用于肠嗜铬细胞，并且主要在远端肠道中增加5-HT的产生，进一步传递肠道疼痛症状并作为CNS中重要的信号分子参与调控情绪[57]。IBS患者的粪便样本进行粪菌移植后发现小鼠肠道功能紊乱黏膜受损并产生了焦虑行为[58]。在几乎50%的患者中，首先出现肠道症状，其次是情绪障碍，这可能是由于肠道紊乱发出了影响大脑的信号[59]。越来越多的研究证实了微生物−肠−脑轴的存在，三者之间调控失衡会影响胃肠功能，但是微生物−肠−脑轴与IBS之间的互相作用机制还需要进一步的研究和探索。6）心理因素及应激人们普遍认为，躯体、情感、性虐待史和社会应激事件可通过肠脑轴的双向联系来影响功能性胃肠道疾病包括IBS的临床表现和预后。临床门诊工作中发现反复就医的IBS患者患有焦虑和抑郁障碍的比例较高。生活中长期暴露在应激事件中的患者往往有更多的IBS症状，并且与焦虑和紧张状态变化相一致。此外，IBS患者对情绪唤醒的抑制性反馈机制较弱，应激后机体增加的去甲肾上腺素使得空肠弯曲菌、大肠杆菌生长受影响，同时非致病性细菌如乳酸杆菌和双歧杆菌生长促进更多潜在病原体的侵袭人体[51]，从而影响IBS的发生发展。目前，临床上我们也经常可以见到受到离婚、丧偶、工作学习压力大等应激事件而诱导发病的IBS患者。在动物研究中常常采用母婴分离的方法来模拟人类早期应激生活事件，发现小鼠成年后由于母爱剥夺时间长，其行为习惯、精神发育及神经递质系统的发育也受到影响。7）其他因素在日常临床实践中，IBS的家族病史已被注意到，在最近发表的一项关于瑞典人群的全国性调查中，发现IBS患者的一，二，三级亲属的患IBS风险较非IBS患者高[60]。双胞胎研究也证实IBS中存在大量遗传成分[60]。研究指出特定的基因可能IBS的发病存在密切的相关性。大部分的遗传研究都集中在5-HT信号传导途径，免疫激活控制，胆汁酸合成，神经肽活性和肠道分泌[62]。在许多患有IBS的家庭中也观察到先天性蔗糖酶异麦芽糖酶缺乏症，可能以未知的方式影响该疾病[63]。IBS患者的能量，碳水化合物，蛋白质和脂肪的摄入量与普通人群没有差异，但是无法耐受部分食物可能与其发病有关。一项荟萃分析发现，发酵性寡糖、双糖、单糖和多元醇（fermentableoligosaccharides,disaccharides,monosaccharidesAndpolyols，FODMAP）摄入量低的患者不适症状得到缓解，生活质量提升70％[64]。但是，低FODMAP饮食必须由经验丰富的营养师进行监测，以防止营养不足和体重减轻。有关于IBS与肥胖之间的关联存在争议，但是有研究者得出结论认为，肥胖与IBS可能相关[65]。综上所述，胃肠动力改变和感知异常、肠道菌群紊乱、肠道炎症免疫应答、微生物-肠-脑轴轴功能失调等均可能不同程度的影响内脏的敏感性，另外心理因素及社会应激是导致IBS发生的一个容易被临床医生所忽视的因素。其他环境因素、遗传、饮食等也可以影响IBS的发生发展。多种因素共同作用导致其发生发展并影响患者预后，具体的相互作用机制仍需要更多的研究来探索明确。肠易激综合征的治疗方法IBS多样性的症状使患者生活、工作、睡眠质量受损并且心理负担加重，其发病可能是诸多因素共同作用下的结果，因此其治疗也是复杂的。IBS的治疗方法主要包括饮食运动健康教育、药物治疗、精神心理治疗、中医中药治疗及其他治疗。制定针对IBS的有效治疗策略不仅对于个体患者，而且对于整个社会都具有相当重要的意义，目前IBS的治疗已经从之前的单一对症治疗转变为涉及饮食、精神心理以及与发病机制通路分子蛋白相关药物的综合性治疗。近年来，随着各国学者不断的进行学术以及临床上的探索，发现电针刺激穴位这类新的治疗方法可以对IBS的疼痛症状起到缓解作用，且不良反应少。1）运动和饮食疗法运动和锻炼对维持身心健康有益，与久坐不动的人相比，经常体育锻炼的人排便更加频繁，结肠运输更快。2018年有一项以评估运动对IBS的影响为主题的系统评价，纳入了来自14个随机对照试验的683例IBS患者，得出运动干预包括瑜伽，步行或者有氧运动，太极拳，登山等活动可以使得IBS患者获益[66]。还有一项研究在IBS患者进行24周中等有氧运动后，评估其血液氧化应激状态，炎性生物标志物和IBS严重程度症状的变化，显示低强度到中等强度的运动训练程序可以减轻IBS的症状，并且症状改善与逆转了抗炎细胞因子和促炎细胞因子比例以及促进了血液氧化还原稳态有关[67]。有试验数据表明，如果患者依从性良好，自我管理得当，食用FODMAP含量低的食物可以很大程度的缓解IBS的症状，具体缓解率为50-80％，并且在临床实践中是安全的[68]。在未分型的IBS中，IBS症状与FODMAP摄入之间的关联最为明显[69]。尽管如此，该饮食结构在临床应用中仍面临许多挑战：它可以改变肠道菌群；影响营养摄入和饮食质量；不易被患者所理解；要求患者得到足够的支持并且准确安全地遵循饮食标准；而且并非所有患者对饮食都有反应。如何最小化和减轻这些挑战的需要大量的研究和实践指导。2）药物治疗（1）5-HT受体调节剂a）5-HT3受体拮抗剂5-HT在调节胃肠功能的病理生理机制中起着一定的作用。5-HT3受体的拮抗剂对结肠运输能力、胃结肠反射功能及肠道高敏感性具有抑制作用。一项近期的荟萃分析显示：5-HT3拮抗剂对于缓解总体IBS症状具有很强的证据支持，尤其可减轻患者腹痛症状[70]，已有研究证明5-HT3受体拮抗剂阿洛司琼和香兰司琼在治疗IBS-D中疗效良好。但是存在缺血性结肠炎和便秘并发症。昂丹司琼被证明能减缓结肠转运，改善腹泻和胃肠胀气，使IBS患者受益[71]。在动物研究中，雷莫司琼可减少大鼠排便次数，并具有抑制结肠伤害感受的作用，临床试验中雷莫司琼治疗组相比于安慰剂组可提高IBS症状缓解率，在患有IBS-D男性患者中，雷莫司琼可有效改善大便的稠度，减轻腹部疼痛/不适并改善与健康相关的生活质量。在安全性方面，雷莫司琼极少造成缺血性结肠炎的发生，仍需要进一步的前瞻性研究来评估其对女性IBS-D患者的疗效及不良反应[72]。b）5-HT4受体激动剂5-HT4受体在结肠上皮细胞中高度表达并且介导5-HT释放，氯化物分泌和杯状细胞脱颗粒，可促进胃肠动力和减轻内脏高敏性。替加色罗加速健康受试者和IBS-C患者的胃排空和结肠转运时间，尽管可以有效的治疗年龄小于65岁的成年女性IBS患者的慢性便秘，但会带来心血管副作用，目前也尚无替加色罗治疗IBS-C男性的安全性和有效性分析的研究。此外，替加色罗还被证明可以增强胃部蠕动能力，并显著减轻结肠扩张引起的内脏疼痛，降低动物模型中结肠炎的严重程度[73]。在一项由日本开展的关于IBS-C患者的研究中，莫沙必利可使排便频率增加，减少IBS-C腹部和整体症状，并且患者耐受性良好[74]。（2）肠道微生态制剂目前世界范围内研究最多的微生物治疗方式主要包括益生菌、益生元、合生元以及粪菌移植。其主要通过调节肠道微生态平衡及物质代谢调控、改善内脏敏感性、调节肠道动力来治疗IBS。益生菌由世卫组织定义为：施用足够的量时可使得机体获益的活性微生物；益生元是可能会是胃肠菌群组成发生改变的饮食补品；合生元也是食物或膳食补充剂，是前两者的混合物，具有协同作用，以促进有益生物的生长和存活。有37项随机对照研究涉及4403例患者，结果表明益生菌似乎对总体IBS症状评分或腹痛评分、腹胀评分、胃肠胀气评分具有有益作用，且无明显副作用[3]。但是尚不清楚哪种益生菌的特定组合，种类或菌株对IBS有效，还有各种研究使用的方法不同，引起存在偏差的结果，采用益生菌缓解症状的最合适的剂量、种类、疗程等均不能得出定论意见。但是仍能够被认为是治疗IBS的一类相对安全的方法。粪便菌群移植逐渐成为近年来另外一个研究热点。研究显示使用具有正常营养不良指数和良好的微生物特征的供体对于成功进行粪便菌群移植治疗是必不可少的，并且治疗效果随剂量增加而增强[75]。但是仍然还需要高质量，大样本的研究来证实其疗效。（3）抗生素各类的病毒、细菌感染，还有会导致胃肠功能受损的感染性疾病，可使得炎性细胞因子从炎症细胞中释放出来，造成肠道功能紊乱和IBS。利福昔明这类不易在肠道吸收进入血液循环的抗生素副作用相对较少，可减轻IBS的临床症状。针对不存在便秘的IBS患者，该药可以缓解这一部分患者的的腹胀不适[76]。服用14天利福昔明550mg/次，tid，可明显改善非便秘型IBS患者的不适症状及生活质量[77]。有研究显示，抗生素治疗相对于安慰剂虽然可以使IBS症状得到不同程度的缓解，但可能导致艰难梭菌感染或者肠道微生物耐药[78]。对IBS-D复发的患者人群采用了利福昔明治疗，重复了两个疗程后，可降低复发率，提高症状缓解及控制率，而且安全性和有效性可以得到保障，并且较少发现细菌耐药的情况。IBS患者一部分的胃肠道症状可以在利福昔明治疗后被缓解，可能的机制是它在肠道被吸收利用的程度高，同时改变了肠内微生物以及其代谢产物的种类和含量并且会影响脂质代谢调控过程[79]。利福昔明还具有降低粪便钙卫蛋白的能力，短期口服利福昔明治疗可导致高基线FC值的IBS-D患者FC正常化，因此是IBS的潜在治疗剂[80]。（4）阿片类受体药物艾沙度林是一种不仅具有激动μ阿片受体作用而且还可以拮抗δ阿片受体的药物。研究证实艾沙度林可以减轻IBS患者腹痛，还可使得排便频率减少，粪便的硬度改善，患者产生药物依赖性的可能性很低。与艾沙度林相关的严重不良事件包括Oddi括约肌痉挛和胰腺炎，特别是在没有胆囊的患者中，但尚不清楚为什么在给予患者初始剂量后胰腺炎会迅速地出现，这种不良事件特征有助于指导IBS患者是否选择使用该药[80]。氧化洛哌丁胺是一类可增加水、电解质的吸收能力的人工合成阿片受体激动剂，是针对慢性腹泻有效的一种新药，可以通过小肠的厌氧菌丛被转化为活性剂洛哌丁胺，使得洛哌丁胺的黏膜含量更高和血浆中的浓度更低，导致局部抗分泌作用增强，从而最大程度地降低了便秘，腹胀和疼痛等不良反应的风险[82]。对于IBS-D患者的治疗是一种有益的补充，但是存在腹胀、便秘的副作用。（5）解痉药物解痉剂是可以使得胃肠道的平滑肌运动得以协调进而缓解腹痛腹泻症状的一类药物。主要有平滑肌松弛药物、抗毒蕈碱类药物、抗胆碱能药物及钙离子通道拮抗剂等。目前在临床工作中使用较为频繁的药物有钙离子拮抗剂匹维溴铵等和离子通道的调节剂例如马来酸曲美布汀等。研究显示IBS患者腹痛和总体症状在奥替溴铵治疗后得到了有效的改善。因为该药不仅具有拮抗钙离子通道作用，也同时具有拮抗毒蕈碱受体的作用[82]。此外研究显示与安慰剂相比，薄荷油可以对IBS的治疗起到有效作用[84]。解痉药物可以在短期内使得腹痛腹泻症状缓解，但是目前仍需要大规模的研究来证实长期使用该类药物的安全性和治疗不良反应。（6）神经递质调节药物IBS患者中一部分重叠有焦虑症，抑郁症和躯体化疾病，精神因素有可能引起病情进展或者加重。目前可用于治疗IBS的精神药物大致包括三类。小剂量三环类抗抑郁药物（tricyclicantidepressants，TCA）是IBS患者合并有抑郁或焦虑障碍、难治性IBS、有中-重度腹痛或腹部不适的表现时推荐使用的抗抑郁药物，疗程至少为3个月[85]。有一项关于TCA的CRTmeta分析显示：服用小剂量的三环类抗抑郁药物可以明显缓解内脏的高敏感性及调节肠道的运动功能[86]。而5-HT再摄取抑制剂（selectiveserotoninreuptakeinhibitor，SSRI）包括如舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰等这类药物缓解腹痛的作用疗效相比于TCA低[87]，但对整体改善控制焦虑症状有效，可能是因其选择性的抑制突触间隙5-HT再摄取，但不会对突触水平的去甲肾上腺素产生影响所致。另外一类可抑制突触间隙去甲肾上腺素再摄取的药物例如文拉法辛、度洛西汀对减轻患者疼痛也有一定效果，也可调节胃肠道运动及分泌功能。接受TCAs或SSRIs治疗的患者中约有55%将受益，而安慰剂治疗的患者中约有35%受益。只有TCAs能改善大约60%的患者的腹痛，而安慰剂组只有30%。TCAs研究报告的副作用（嗜睡和口干）比SSRIs研究报告的多[88]。无论是所有IBS患者，还是仅某些亚人群，对精神类药物的反应也不完全清楚，仍需要大样本多中心的研究进一步指导临床用药。（7）肠道促分泌剂利那洛肽本质上是一条由14个氨基酸形成的肽，可激活肠腔侧细胞膜鸟苷酸环化酶C受体并增加环磷酸鸟苷（cyclicguaninemonophosphate，c-GMP）的产生，进而使得肠腔中氯化物和碳酸氢盐的释放增加，引起肠液分泌的增多并加强胃肠道的动力。动物研究中显示，该药使得c-GMP的产生增加后伤害感受器神经元被抑制从而让缓解疼痛。临床研究表明利那洛肽较Control组可显著缓解IBS-C患者和便秘患者的的腹痛症状[89]；与安慰剂相比，利那洛肽速释剂与缓释剂都对IBS腹部疼痛、完全自发排便的频率有较大改善[90]。林奇洛肽可以与小肠鸟苷酸环化酶C受体活化液和离子结合，具有与天然配体相同的pH依赖性结合动力学，激活可引起电解质和液体进入内腔。研究证实它也可以改善IBS-C的总体症状，对缓解症状有益[91]。（8）其他药物神经激肽（neurokinin，NKs）例如P物质和NK2受体在胃肠道中大量表达，可介导肠平滑肌的持续有力的收缩，NK2受体还参与刺激感觉神经和激活内脏反射，基于这些特点，NK2受体拮抗剂可能是IBS的治疗一种方法。Ibodutant是一种新的药物，在II期临床试验中对腹泻型IBS妇女发挥了疗效[92]。肥大细胞介质组胺通过激活H1受体致敏大鼠DRG神经元和人直肠黏膜下神经元的TRPV1受体，增加了内脏敏感性；IBS患者应用非镇静性HRH1拮抗剂依巴斯汀治疗，可降低内脏过敏患者的内脏高敏状态[93]。GABA激动剂是α2δ配体，通常与电压门控钙通道相关的辅助蛋白有效结合，减少去极化诱导的钙离子流入神经末端，从而减少了与内脏痛有关的兴奋性神经递质的释放[94]。一项随机对照临床研究证明普瑞巴林对IBS腹痛、腹胀、腹泻有一定的治疗作用[95]，但是其因果关系尚需要前瞻性大样本且多中心的研究来进一步的验证。3）心理治疗研究显示接受心理疗法治疗的IBS患者比未经心理干预治疗的患者，其症状更有可能改善[96,97]。一项收集分析了四十个随机对照试验包括4196名参与者的meta分析显示认知行为疗法相较于其他非药物治疗可降低IBS症状严重程度量表、焦虑抑郁量表中的结果评分[98]。4）中医疗法IBS属于消化道道功能紊乱性疾病，经检查未发现存在器质性病变，中医药治疗具有传统优势。采用辩证论治的方法将其分为6个证型。治疗上主要包括内服药物，外治以及内外结合的方法。IBS的外治方法主要包括针刺、艾灸、穴位敷贴、拔罐、耳针、推拿、灌肠、埋线、穴位注射等[99]。针灸较安慰剂治疗及常规药物治疗对IBS症状的缓解效果更好，并且针灸在提高总体临床疗效和避免不良反应方面效果较佳[98]。参考文献LacyBE,MearinF,ChangL,etal.BowelDisorders[J].Gastroenterology,2016,150(6):1393-1407.SperberAD,DumitrascuD,FukudoS,etal.TheglobalprevalenceofIBSinadultsremainselusiveduetotheheterogeneityofstudies:aRomeFoundationworkingteamliteraturereview[J].Gut,2017,66(6):1075-1082.FordAC,LacyBE,TalleyNJ.IrritableBowelSyndrome[J].NEnglJMed,2017,376(26):2566-2578.FordAC,Moayyedip,CheyWD,etal.AmericancollegeofgastroenterologymonographonmanagementofIrritableBowelsyndrome[J].AmericanJournalofGastroenterology,2018,113(7):1-18.QinY,GuoMW,LanY,etal.Effectofelectroacupunctureof"Hegu"(LI4)and"Zusanli"(ST36)onintestinalsensitivityandmotilityinirritablebowelsyndromerats[J].Acupunctureresearch,2020,45(4):293-298.GrubišićV,GulbransenBD.Entericglia:themostalimentaryofallglia[J].TheJournalofPhysiology,2017,595(2):557-570.WangP,DuC,ChenF,etal.BDNFcontributestoIBS-likecolonichypersensitivityviaactivatingtheenteroglia-nerveunit[J].ScientificReports.2016,6(1):20320XuG,WangF,JiangX,etal.Aquaporin1,aPotentialTherapeuticTargetforMigrainewithAura[Z].LosAngeles,CA:SAGEPublications,2010,6:68.KayaY,OzsoyU,DemirN,etal.Temporalandspatialdistributionoftheaquaporin1inspinalcordanddorsalrootgangliaaftertraumaticinjuriesofthesciaticnerve[J].Child'sNervousSystem,2014,30(10):1679-1686.ShieldsSD,MazarioJ,SkinnerK,etal.Anatomicalandfunctionalanalysisofaquaporin1,awaterchannelinprimaryafferentneurons[J].Pain,2007,131(1):8-20.OshioK,WatanabeH,YanD,etal.ImpairedpainsensationinmicelackingAquaporin-1waterchannels[J].BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,2006,341(4):1022-1028.CampbellEM,BirdsellDN,YoolAJ.TheActivityofHumanAquaporin1asacGMP-GatedCationChannelIsRegulatedbyTyrosinePhosphorylationintheCarboxyl-TerminalDomain[J].MolecularPharmacology,2011,81(1):97-105.ZhangH,VerkmanAS.Aquaporin-1TunesPainPerceptionbyInteractionwithNav1.8Na+ChannelsinDorsalRootGanglionNeurons[J].JournalofBiologicalChemistry,2010,285(8):5896-5906.GaoH,HeC,FangX,etal.Localizationofaquaporin-1waterchannelinglialcellsofthehumanperipheralnervoussystem[J].Glia,2006,53(7):783-787.NagahamaM,MaN,SembaR,etal.Aquaporin1immunoreactiveentericneuronsintheratileum[J].NeuroscienceLetters.2006,395(3):206-210.ArciszewskiMB,StefaniakM,Zacharko-SiembidaA,e