肿瘤相关成纤维细胞与肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤微环境中的相互作用研究进展总结2026

肿瘤相关成纤维细胞与肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤微环境中的相互作用研究进展总结2026肿瘤微环境（tumormicroenvironment，TME）是一个高度复杂的动态生态系统，由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞等多种细胞类型及其分泌的活性因子、细胞外基质等共同构成，TME中存在着复杂的互作调控网络，对肿瘤的发生发展具有重要调控作用[1]。对TME的认知经历了从聚焦肿瘤细胞本身，到重视其周围的微环境，再到深入解析微环境内细胞异质性及相互作用的演进过程，是一个从静态到动态、从单一到系统的认知演进。肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associatedfibroblasts，CAFs）和肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associatedmacrophages，TAMs）是TME中高度富集且功能多样的两类细胞群体，在促进肿瘤增殖、侵袭转移、血管生成、免疫逃逸和治疗抵抗中均发挥着关键作用[2]。近年来，随着单细胞测序和空间转录组学等技术在肿瘤研究中的应用，对CAFs和TAMs的细胞异质性、可塑性、功能特异性亚群及其相互作用机制有了更深入的认识。大量研究揭示了CAFs和TAMs的表型和功能，证明了两种细胞及二者之间的相互调控在肿瘤演进中具有协同效应，故深入解析CAFs和TAMs互作网络，对于研发新型的肿瘤治疗策略具有重要意义[3-4]。本文旨在综述CAFs和TAMs在TME中的相互作用及研究进展，总结靶向CAFs和TAMs互作网络的分子靶点、信号通路及潜在治疗策略，与既往相比，本文更强调在单细胞层面对CAFs和TAMs异质性和互作时空动态的理解，并提供如何实现基础研究靶点向临床诊疗转化以克服当前治疗瓶颈的新思路。01、CAFs在TME中的功能与异质性1.1

CAFs的来源CAFs的来源具有多样性，而多源性正是其功能异质性的重要基础。研究表明，CAFs的主要来源包括：1）组织驻留的成纤维细胞通过在肿瘤细胞分泌的TGF-β、PDGF、IL-1等细胞因子激活TGF-β/Smad、MAPK和PI3K/PKB等通路，在持续的刺激下使其发生表型转化，活化为CAFs[5]；2）肿瘤细胞和（或）上皮细胞在特定信号刺激下通过上皮-间质转化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）过程失去上皮特性，获得间质表型，转化为具有成纤维细胞特征的细胞[6]。此外，骨髓源性间充质干细胞（mesenchymalstemcells，MSCs）在肿瘤源性趋化因子的招募下，迁移至肿瘤组织并在局部微环境诱导下分化为CAFs[7]。近年研究还发现，脂肪细胞、周细胞等其他细胞类型在特定条件下也能诱导转化为CAFs[8]。不同来源的CAFs具有不同的功能和分子标志，这为理解CAFs的功能异质性提供了重要线索。1.2

CAFs的功能CAFs通过多种机制对肿瘤发生发展起着重要作用，其功能主要包括：1）ECM重塑：CAFs是肿瘤细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）的主要调节者，能通过大量合成胶原蛋白、纤连蛋白等ECM成分，并调节MMPs及TIMPs的表达，动态控制ECM的降解与沉积平衡[9]；2）免疫调节：CAFs通过分泌TGF-β、IL-6、PGE2等多种生物活性因子，直接抑制CD8+T细胞和NK细胞的功能，从而建立免疫抑制微环境[10]；3）促进血管生成：CAFs通过分泌促血管因子、外泌体调控、招募内皮祖细胞（endothelialprogenitorcells，EPCs）、诱导血管拟态等多种机制，促进肿瘤血管新生，并为肿瘤的血行转移建立通道[11]；4）代谢重编程：CAFs通过调控反瓦伯格效应、代谢偶联、脂质/氨基酸代谢、表观遗传、糖酵解、线粒体功能、外泌体代谢信号、代谢-免疫互作等多种方式介导肿瘤的代谢重编程[12]。1.3

CAFs亚型分类随着单细胞测序技术的不断发展与广泛应用，研究者对CAFs的异质性有了更加深刻的了解。基于单细胞测序和空间转录组学，可将CAFs的主要亚群分为以下7类：肌成纤维细胞样肿瘤相关成纤维细胞（myofibroblasticCAFs，myCAFs）、炎症型肿瘤相关成纤维细胞（inflammatoryCAFs，iCAFs）、抗原呈递型肿瘤相关成纤维细胞（antigen-presentingCAFs，apCAFs）、血管型肿瘤相关成纤维细胞（vascularCAFs，vCAFs）、代谢活化型肿瘤相关成纤维细胞（metabolicallyactivatedCAFs，meCAFs）、基质重塑型肿瘤相关成纤维细胞（matrixremodelingCAFs，matCAFs）、祖细胞样癌相关成纤维细胞（progenitor-likeCAFs，proCAFs）[13-15]。更重要的是，各个CAFs亚型具有较强的可塑性，在TGF-β、IL-1、缺氧、代谢产物等信号的诱导下CAFs亚型之间可相互转化，动态调控肿瘤进展。在不同肿瘤当中CAFs亚型的比例和分布各不相同，CAFs亚型间的异质性是当前研发靶向CAFs治疗策略的难点，但其可塑性又为攻破异质性介导的治疗不敏感带来了希望，未来还需要进一步发掘更多敏感性高、特异性强的CAFs标志物，为靶向CAFs诊疗策略的研究和转化提供可能。CAFs的亚群、标志物、空间分布及主要功能汇总见表1。02、TAMs在TME中的双重角色与极化调控2.1

TAMs的来源TAMs的来源主要包括2个途径：组织驻留巨噬细胞和外周血单核细胞。前者主要来源于胚胎期的卵黄囊和胎儿肝脏，其维持依赖于局部组织信号，具有自我更新能力，在维持组织稳态中发挥作用[16]。相比之下，后者来自成年期的骨髓造血过程，是大多数实体瘤（尤其是肿瘤进展晚期或治疗后）中TAMs的主要来源。其在肿瘤源性趋化因子如CCL2、CSF1/M-CSF、CXCL12等的招募下，穿越血管壁进入肿瘤组织，并在局部微环境信号诱导下分化为巨噬细胞[17]。二者发育路径的差异可能导致其在TME中呈现不同的功能特性及治疗反应性，这为TAMs的精准靶向治疗提供了理论依据。2.2

M1/M2极化巨噬细胞具有显著的表型可塑性，未分化巨噬细胞（M0）可极化为2种主要类型：经典激活的M1型和替代激活的M2型[18]。M1型巨噬细胞通常由IFN-γ和LPS等信号诱导，高表达IL-12、IL-23、TNF-α等分子，主要发挥抗肿瘤免疫监视和促炎症反应功能。相比之下，M2型巨噬细胞由IL-4、IL-13、IL-10、M-CSF等信号诱导，高表达精氨酸酶-1、CD206、CD163、IL-10等标志分子，具有促进组织修复、血管生成和免疫抑制的功能[19]。M2型巨噬细胞通过抑制T细胞功能、促进血管生成、支持肿瘤干细胞维持等多种机制促进肿瘤进展。由于TME中存在丰富的M2极化信号，故巨噬细胞主要表现为促瘤的M2型TAMs。近年研究的热点主要聚焦于如何靶向TAMs，旨在通过靶向TAMs逆转免疫抑制微环境，尤其是与免疫检查点抑制剂的联合治疗有望成为肿瘤治疗的新策略[20]。03、CAFs与TAMs的互作机制CAFs与TAMs在空间上紧密相邻，在功能上相互协同，形成正反馈循环，对肿瘤的发生发展起着关键性的作用[21]。TAMs可以维持CAFs的活性和调节ECM的动态平衡，CAFs分泌的效应分子可以调节TME中单核细胞的募集和分化，从而影响TAMs生成[22]。其互作机制可分为直接接触和间接交流两大类。3.1

直接相互作用CAFs与TAMs通过细胞表面分子进行直接接触，是实现快速、精准调控TME动态演化和促进肿瘤进展的重要机制。如在乳腺癌中，FAP阳性的CAFs亚群通过分泌FN1，经TAMs表面的整合素α5β1激活其胞内FAK-Akt-信号转导与STAT3信号轴，直接驱动TAMs向M2表型极化[23]。在胰腺导管腺癌中，TAMs通过SPP1与CAFs的整合素受体结合，激活PI3K/Akt或MAPK通路，驱动CAFs增殖上调ECM相关基因的表达，增强ECM分泌，最终形成纤维化屏障[24]。此外，胰腺癌中衰老相关CAFs（senescence-associatedCAFs，SenCAFs）分泌CXCL14和SPP1与TAMs上的相应受体结合，使TAMs向M2型极化[25]。基于CAFs与TAMs直接相互作用的靶向干预策略也正在探索中，如在胰腺癌中利用工程化的FAP-嵌合抗原受体（chimericantigenreceptor，CAR）-巨噬细胞直接识别并清除FAP+CAFs，通过破坏细胞间直接接触路径以重塑肿瘤，增强了胰腺癌对化疗和免疫治疗的敏感性[26]。靶向阻断FAP-CAR-巨噬细胞与FAP+CAFs直接相互作用的干预策略为改善肿瘤预后带来了曙光，但如何克服由此可能引发的基质重塑代偿效应，以及如何将靶向治疗与现有免疫治疗有效结合，将是未来转化研究的关键方向。3.2

间接相互作用间接相互作用是CAFs与TAMs之间互作的主要方式，CAFs分泌多种细胞因子和趋化因子将TAMs募集到肿瘤部位，不仅能维持TAMs的存活和增殖，还能诱导TAMs极化。同样地，TAMs分泌多种信号分子，反馈增强CAFs的促肿瘤功能。3.2.1

CAFs对TAMs的招募与极化CAFs是招募单核细胞并诱导其分化、极化为具有促肿瘤效应的M2型TAMs。此过程涉及诸多信号通路：1）特定CAFs亚群的调控作用：在胃癌腹膜转移中，THBS2+mCAFs通过分泌补体C3，激活SPP1+TAMs上的C3AR1受体，形成C3-C3AR1轴，驱动TAMs募集与极化，共同介导ICB耐药[27]。胃癌空间转录组学研究揭示了ACTA2+myCAFs与Disabled同源物2（disabledhomolog2，DAB2）+M2型TAMs在空间上共定位，CAFs可能通过表达尿激酶型纤溶酶原激活物（plasminogenactivatorurokinase，PLAU）等分子调控TAMs[28]。IL11+CD10+iCAFs则与CCL18+TAMs等构成肿瘤干细胞生态位，协同诱导免疫抑制微环境[29]。胃癌微环境中GREM1+成纤维细胞与SPP1+巨噬细胞通过胶原蛋白和SPP1信号轴形成空间邻近的促癌生态位，二者协同促进免疫抑制、肿瘤进展[30]。此外，CCL2+CAFs通过分泌CCL2趋化并激活巨噬细胞JAK-STAT3信号，驱动其向STAT3激活型极化，促进免疫逃逸[31]。2）CAFs通过代谢重编程介导的TAMs极化：肿瘤细胞衍生的棕榈酸可激活CAFs中Toll样受体4（Toll-likereceptor4，TLR4）/Syk/NF-κB/IL-6/STAT3轴，上调谷氨酰胺合成酶（glutaminesynthetase，GS）表达。CAFs随后合成并释放的谷氨酰胺被TAMs摄取，直接驱动其M2极化[32]。3）CAFs与TAMs协同促瘤的关键信号通路：①PI3K/AKT通路：CAFs通过CXCL12-CXCR4轴、M-CSF/CSF1-CSF1R轴等激活PI3K/AKT通路，进而募集并极化TAMs[33-34]；②TGF-β/Smad通路：Snail家族转录抑制因子1（snailfamilytranscriptionalrepressor1，Snail1）阳性CAFs分泌的TGF-β激活TAMs中Smad2/Smad3，上调免疫抑制因子，形成“CAFs-TAMs-调节性T细胞（regulatoryTcells，Tregs）”抑制轴，诱导免疫抑制微环境形成[35]；③NF-κB通路：CAFs分泌的肿瘤坏死因子刺激基因6（tumornecrosisfactor-stimulatedgene6，TSG-6）与TAMs的CD44结合激活NF-κB，诱导M2极化，并可与TAMs反馈的TNF-α等形成正反馈循环，协同发挥促瘤作用[36]；④JAK/STAT通路：CAFs分泌的IL-6等细胞因子通过激活JAK/STAT3通路驱动单核细胞向M2分化[37]；⑤MAPK通路：iCAFs分泌的IL-33通过生长刺激表达基因2（growthstimulationexpressedgene2，ST2）激活TAMs中细胞外调节蛋白激酶（extracellularregulatedproteinkinases，ERK）/p38-MAPK通路，上调CXCL3，后者又可反馈作用于CAFs[38]。CAFs通过招募并诱导TAMs向M2极化进而发挥促瘤作用，细胞亚群的异质性导致了调控机制的多样性和复杂性。利用多组学与人工智能构建CAFs亚群与TAMs表型间的互作网络，识别泛癌中的共性关键靶点，或针对不同瘤种制定靶向特异性CAFs和TAMs的联合治疗策略，可能是未来突破的方向。3.2.2

TAMs对CAFs的激活TAMs同样通过分泌多种因子反馈激活或强化CAFs的促肿瘤功能，形成双向正反馈环路。在结直肠癌中，Ⅹ型胶原α1（collagentypeXalpha1，COL10A1）+CAFs通过COL10A1-CD18-JAK1/STAT3轴驱动巨噬细胞M2极化，而M2型TAMs分泌的TGF-β通过激活Runt相关转录因子2（Runt-relatedtranscriptionfactor2，RUNX2）正反馈增强CAFs的COL10A1表达，形成双向正反馈回路[39]。胶质母细胞瘤中，Ⅵ型胶原α3（collagentypeⅥalpha3，COL6A3）阳性肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associatedmacrophages，TAFs）通过分泌TGFβ3与CSF1诱导非转移性黑色素瘤糖蛋白B（glycoproteinnon-metastaticmelanomaproteinB，GPNMB）阳性单核细胞来源巨噬细胞（monocyte-derivedmacrophages，MDMs），后者释放的sGPNMB又通过整合素β5亚基（integrinsubunitbeta5，ITGB5）/PI3K-Akt轴反馈增强TAFs的胶原沉积和血管纤维化，形成正反馈环路导致T细胞排斥和免疫治疗耐药[40]。CAFs与TAMs两者互作的类型、关键细胞、关键机制与关键效应的总结见表2。04、TAMs与CAFs互作网络中的潜在治疗靶点CAFs和TAMs作为TME中具有重要调控功能的两大细胞群体，二者均具有高度的异质性和功能可塑性，并通过1个密集而复杂的双向信号网络紧密协作，CAFs和TAMs的互作信号网络中存在多个潜在的治疗靶点。靶向介导CAFs和TAMs之间相互作用的配体受体轴和关键信号通路，包括CAFs驱动的TAMs募集和极化，以及TAMs诱导的CAFs激活，是阻止肿瘤进展的有效策略。研究表明，外源性ITGB5/ITGB1重组蛋白可抑制磷酸酶及张力蛋白同源基因（phosphataseandtensinhomolog，PETN）-CAP1诱导的FAK/PI3K/AKT通路的激活，阻断TAMs-CAFs串扰，减少肿瘤细胞侵袭[41]。曲尼司特靶向CXCL12-CXCR4轴，显著减少M2极化和浸润，同时促进CD8+T细胞的浸润和活性，进而重塑TME，抑制肿瘤进展[42]。联合治疗策略现已广泛应用于临床肿瘤学。如当生长抑素类似物230（somatostatinanalog230，SOM230）与吉西他滨结合时，直接靶向CAFs上的生长抑素受体1（somatostatinreceptor1，SST1），抑制CSF-1的分泌，扰乱CAFs-TAMs的串扰，并重塑间质纤维化，显著增强吉西他滨的抗转移和抗肿瘤效果[43]。此外，结直肠癌中PLX3397是一种选择性脑脊液-1R抑制剂，通过抑制M2的存活和增殖来特异性靶向M2，同时减轻其对CD8+T细胞的免疫抑制作用；联合抗PD-1抗体治疗则可重新激活CD8+T细胞，恢复其细胞毒功能，从而有效地抑制肿瘤生长[44]。烟酰胺N-甲基转移酶（nicotinamideN-methyltransferase，NNMT）抑制剂通过下调CAFs-血清淀粉样蛋白A（serumamyloidA，SAA）-TAMs轴和减少M2募集而逆转免疫抑制；当联用抗PD-L1抗体时，能产生协同抗肿瘤作用[45]。通过体外和体内的研究，靶向C3-C3aR1轴的C3AR拮抗剂破坏THBS2+