局部进展期直肠癌新辅助治疗后“等待观察”策略研究进展总结2026

局部进展期直肠癌新辅助治疗后“等待观察”策略研究进展总结2026局部进展期直肠癌（locallyadvancedrectalcancer，LARC）是指经影像学或病理检查发现的原发肿瘤侵出肠壁肌层直至周围有名结构（c/pT

3-4b）或系膜内及真骨盆范围内出现淋巴结转移（c/pN

1-2）而无远处转移（M

0）的距肛门12cm以内的直肠癌，其诊疗具有特殊性，长期以来治疗效果较差

［1］

。术前新辅助放疗/放化疗（neoadjuvantchemoradiotherapy，NCRT）是LARC最常用的标准治疗策略，NCRT后接受直肠全系膜切除术的患者中约15%~38%的病理标本中无肿瘤细胞残留，即为病理完全缓解（pathologicalcompleteresponse，pCR），pCR患者的预后极佳

［2,3］

。对NCRT后达到临床完全缓解（clinicalcompleteresponse，cCR）的患者，“等待观察”（watchandwait，W&W）策略可在不降低肿瘤学疗效的前提下避免手术，大幅提高患者的生活质量

［4］

。然而“等待观察”策略的实施仍缺乏高质量的循证医学证据，并且目前尚无完全预测pCR的临床指标。本文系统回顾了实施“等待观察”策略的临床研究及文献报道的评价临床缓解程度的指标，以期为临床更好地实施“等待观察”策略提供循证医学证据。一、“等待观察”策略的提出、应用现状和争议直肠全系膜切除术的实施，极大地降低了直肠癌局部复发率。但对于LARC而言，由于肿瘤局部分期较晚，即使行直肠全系膜切除术，也有部分患者可能出现局部复发。自上个世纪90年代起，术前放疗逐步应用于LARC的治疗中，CAO/ARO/AIO-94研究和MRCCR07研究通过前瞻性随机对照试验，证实了术前放疗的安全性，并且可以提高局部控制率和无病生存率

［5,6］

。2004年，Habr-Gama等

［7］

提出LARC患者NCRT后，完全缓解的患者可以采取“等待观察”的策略，研究前瞻性纳入256例行NCRT的直肠癌患者，其中一组71例患者术前评估cCR后行“等待观察”，另一组22例患者术前评估有肿瘤残余行手术治疗后为pCR，两组患者5年无病生存率差异无统计学意义（86%比83%，

P=0.09），但观察组比手术组的5年生存率更高（100%比88%，

P=0.01）。Habr-Gama的研究首次揭示了LARC患者在术前NCRT后获得cCR采取“观察等待”治疗策略具有一定的可行性。自2004年“等待观察”策略被提出并应用于NCRT后cCR的LARC患者中，越来越多的学者对其进行探讨。首先是Habr-Gama等扩大样本量，回顾性分析了1991—2005年在圣保罗大学医学院结直肠外科和HospitalAlemãoOswaldoCruz接受NCRT的361例低位直肠癌患者，对其中99例评估为cCR者进行至少12个月的“等待观察”，随访中有13例复发：5例为局部复发，7例为全身复发，1例为局部+全身复发。5例局部复发者有3例接受了挽救性直肠切除手术治疗，1例接受局部切除手术治疗，1例接受内照射治疗，5例患者在随访中未再出现复发。7例全身复发者中2例为肺转移，2例为远处淋巴结转移，1例为远处淋巴结合并骨转移，2例为肝转移，结合以上数据结果，Habr-Gama等

［8］

认为“等待观察”策略对于符合适应证的患者有一定价值。Smith等

［9］

回顾了2006年1月至2010年8月在MSKCC完成NCRT的297例直肠癌患者的临床资料，有32例评估为cCR的患者采取“等待观察”策略，cCR组有6例局部复发，其中3例并发远处转移，6例局部复发者均进行了挽救性直肠切除手术，并在17个月的中位随访中未发生局部复发；另外265例行手术治疗，其中57例评价为pCR，pCR组无局部复发。两组间2年无远处转移率和总生存率差异无统计学意义。另一项病例对照研究前瞻性收集了21例cCR患者，采取“等待观察”策略，平均随访时间为（25±19）个月，其中1例患者出现局部复发并接受手术作为挽救治疗，其余20例患者均无病生存。与之对照的20例pCR患者平均随访时间为（35±23）个月，2年无病生存率和总生存率分别为93%和91%

［10］

。我国也有学者对“等待观察”进行了研究，赵莹等

［11］

回顾性分析了2014—2019年由中国医学科学院肿瘤医院收治的118例直肠癌患者，49例评价为cCR的患者采取“等待观察”策略（W&W组），其余69例患者在NCRT后行直肠全系膜切除术（pCR组），发现W&W组与pCR组的3年生存率分别为97.1%、96.7%，5年生存率分别为93.8%、90.9%。W&W组中位随访时间为47.3（15.3~75.9）个月，其中6例出现局部复发，局部复发者中仅1例因拒绝挽救手术治疗在40.1个月时出现了异时性肝和肺转移，并最终临床死亡；其余5例患者均接受了腹会阴联合直肠癌根治术，后未再复发转移。持续无局部复发的43例患者中有2例发生远处转移，1例在9.6个月时发生肺转移，予化疗后截至随访结束时健在；另1例在7.4个月时发生骨转移，35.7个月时死亡。“等待观察”策略固然对LARC的治疗有一定积极作用，包括降低肿瘤的临床分期，提高LARC及直肠癌肝转移的根性切除率和低位直肠癌的保肛率；降低远处转移发生率，继而延长无病生存期和总生存期；提高患者的依从性，使全身化疗完成度更高等。但“等待观察”策略同样有其局限性，有临床研究指出，NCRT后约1/4的cCR患者出现局部复发。能够检索到样本量最大的数据是vanderValk等

［12］

在2015—2017年回顾性分析的880例cCR并采取“等待观察”策略的患者，发现2年内局部复发率为25.2%，88%的局部复发是在2年内确诊的，97%的局部复发位于肠壁。880例患者中有71例（8%）确诊为远处转移，5年生存率为85%，5年疾病特异性生存率为94%。赵一鸣等

［13］

回顾性分析采取“等待观察”策略且随访超过2年的318例直肠癌患者临床资料，发现2年局部复发率为14.9%，5年局部复发率为18.5%，局部复发后行拯救性手术后转为无疾病生存状态有82.1%（46/56），以及2年远处转移率为4.4%，5年远处转移率为8.2%，但远处转移后行拯救性手术转为无疾病生存状态仅有13.0%。值得注意的是既往文献报道pCR的患者局部复发率几乎为0

［2］

。由此可见，目前约15%~25%进行“等待观察”的患者并不适合实施该治疗策略，也就是目前cCR的判定标准与pCR的符合率约为75%~85%。同时，尚缺乏高质量的循证医学证据证明采取“等待观察”策略的患者在复发转移后再行治疗可获得良好预后。因此，系统回顾评价临床缓解程度的指标，可以为更好地实施“等待观察”提供循证医学证据。二、直肠癌新辅助治疗后缓解程度的评价指标（一）PET-CTPET-CT发现远处转移灶的敏感性优于MRI或CT，目前指南尚未推荐将其应用于判断放化疗的疗效方面，仅有少量研究探讨了PET-CT预测NCRT后pCR的准确性

［1］

。Bampo等

［14］

使用连续的FDG-PET-CT扫描来获得NCRT前（PET-1）、NCRT后2周（PET-2）和手术前NCRT后6周（PET-3）患者肿瘤葡萄糖的代谢变化（SUVmax），前瞻性入组的30例LARC患者中（9例pCR），pCR组和非pCR组PET-1和PET-2的SUVmax差异无统计学意义（13±4.3比19.4±9.3，

P=0.08；10±5.6比12.5±5.8，

P=0.32），而PET-3的SUVmax差异有统计学意义（3.3±1.2比8.7±5.8，

P=0.01）。对PET-3的SUVmax进行ROC曲线分析，发现以5.4作为截断值时，预测pCR的AUC为0.96，灵敏度为81%，特异度为100%，阴性预测值为69%，准确率为90%。该研究较早提出了PET-CT评价时间与pCR预测准确性的关系，有一定的临床指导价值。另一篇相似研究由MurciaDuréndez等前瞻性入组41例LARC患者，在NCRT前和手术前NCRT7周后行FDG-PET-CT，术后根据Mandard肿瘤退缩分级（TRG）进行分类，TRGⅠ表示完全缓解，TRGⅤ表示无缓解。发现在14例归类为应答者（TRGⅠ和Ⅱ）的患者中，13例（93%）的PET-CT扫描结果为阴性，1例（7%）为阳性，TRGⅠ患者（8例）均为阴性；在27例无应答患者（TRGⅢ、Ⅳ和Ⅴ）中，24例（89%）的PET-CT扫描结果为阳性，3例（11%）为阴性，作者认为PET-CT对病理反应水平的预测能力良好（

P<0.0001），并且通过计算反应指数（反应指数=（SUVmax

pre－SUVmax

post）/SUVmax

pre×100%）发现应答者的平均反应指数较无应答者高（79.9%±4.69%比60.3%±4.6%，

P<0.037）。该作者通过对PET-CT检查结果的视觉和半定量分析，预测病理反应水平的敏感性为88.88%，特异性为92.86%，阳性预测值为96%，阴性预测值为81%

［15］

。目前PET-CT相关文献均为小样本、单中心研究，虽然灵敏度、特异性较高，但是仍需扩大样本量的外部验证以明确其预测效能。同时，PET-CT预测结果受时间影响，NCRT后早期扫描可能因炎症反应导致假阳性结果。（二）MRI目前评估NCRT疗效最常用的方法为MRI

［1］

。Intven等［16］

前瞻性纳入59例LARC患者（9例为pCR），在NCRT前和NCRT后手术前使用3TeslaMRI进行扩散加权成像，并计算肿瘤区域的ADC值，pCR组NCRT前的ADC值为0.97（0.85~1.10）×10-3mm2/s，NCRT后为1.46（1.22~1.65）×10-3mm2/s，相对ΔADC值（相对ΔADC=（ADCpost－ADCpre）/ADCpre）为49.9（37.4~70.7）%；非pCR组NCRT前的ADC值为1.09（0.75~1.55）×10-3mm2/s，NCRT后为1.35（1.01~1.88）×10-3mm2/s，相对ΔADC值为24.7（-0.8~59.1）%。发现在截断值为41%时，相对ΔADC值预测pCR的AUC值可达0.95，ΔADC值越大，pCR可能性越大。另一篇相似研究由Zhu等［17］

前瞻性纳入98例LARC患者（19例pCR），在NCRT前1周、第1周NCRT后3d和手术前1周行3TeslaMRI检查，计算ADC值和α值（SI（b）/SI（0）=exp（-b×DDC）α，SI（b）为特定b值时的SI，前两次MRI的ADC值和α值在pCR组与非pCR组间差异不大，在手术前1周pCR组ADC值为（1.36±0.11）×10-3mm2/s，α值为0.84±0.05；非pCR组ADC值为（1.32±0.12）×10-3mm2/s，α值为0.77±0.01。发现在NCRT后手术前1周时，ADC值在截断值为1.24×10-3mm2/s时，预测pCR（>1.24×10-3mm2/s表示pCR）的AUC为0.827，敏感性为94.7%，特异性为60.8%，准确性为67.3%；α值在截断值为0.823时，预测pCR（>0.823表示pCR）的AUC为0.848，敏感性为71.4%，特异性为90.9%，准确性为87.8%。Choi等

［18］

在NCRT后的多幅MRI图像上手动标记前景种子点以包含整个肿瘤，并利用3幅图像（轴位、冠状位和矢状位）逐个切面绘制肿瘤周围的背景种子点圈，使用MROncoTreat自动执行的直方图分析方法来评估ADC值在整个肿瘤中的分布情况并将得到的单个肿瘤的所有ADC值计算统计值。在回顾性入组的86例LARC患者（16例pCR）中，发现第25百分位数ADC值对pCR的预测能力最佳，AUC为0.796，在截断值为1.390×10

-3

mm

2/s时，敏感性为56.3%，特异性为91.4%；在截断值为1.183×10

-3

mm

2/s时，敏感性为93.8%，特异性为57.1%。对肿瘤多个切面评估ADC值并计算统计值或许能够增加ADC值预测pCR的可靠性。有学者将MRI参数和经验判定结合起来。许宁等回顾性分析134例LARC患者，所有患者在NCRT前及治疗结束后8周进行MRI检查，两名放射科医师分别在T2WI和DWI图像上评估磁共振肿瘤退缩分级（magneticresonancetumorregressiongrade，mrTRG）并计算平均ADC值，将mrTRGⅠ~Ⅱ定义为cCR，mrTRGⅢ~Ⅴ定义为非cCR。pCR患者mrTRG分级低于非pCR患者（2.64±0.57比3.44±0.57，W=705，

P<0.01），ADC值显著高于非pCR患者（1.24±0.16比0.97±0.14，W=1156，

P<0.01）。发现人为评估为cCR预测pCR的AUC为0.832，灵敏度为61.3%，特异度为98.1%，阳性预测值为90.4%，阴性预测值为89.3%；ADC值预测pCR的AUC为0.906，灵敏度为83.9%，特异度为84.5%，阳性预测值为61.9%，阴性预测值为94.5%；两者结合预测pCR的AUC为0.908，灵敏度为83.9%，特异度为85.4%，阳性预测值为63.4%，阴性预测值为94.6%

［19］

。虽然PET-MRI在我国应用较少，但是也有学者使用其探索直肠癌NCRT后的缓解情况。Zhang等

［20］

前瞻性纳入20例LARC患者（9例pCR），在NCRT前和手术前NCRT后3周分别接受［

68Ga］Ga-FAPI-04PET-MRI、［

18F］FDG-PET-CT和增强MRI检查，各项指标中SULpeak（SULpeak=SUVpeak/去脂体重）预测pCR有最大的AUC值（0.929，灵敏度为77.78%，特异性为100.0%，截断值为63.92%），SULpeak下降率超过63.92%可为选择“等待观察”治疗策略提供参考。虽然用MRI预测pCR的研究较多，但其灵敏度和特异度在不同研究中区别较大，可能与不同研究选取的不同测量模式相关。目前来看此MRI对pCR的预测价值仍缺少高质量的循证医学证据。（三）超声超声多用于LARC分期，而预测pCR方面的文献较少。陈丽梅等

［21］

回顾性分析99例接受NCRT及全直肠系膜切除术的LARC患者（25例pCR）的临床资料，在NCRT前后均接受了经直肠超声检查，记录NCRT前后肿瘤的长度、厚度，并计算长度缩小率和厚度缩小率。pCR组的长度缩小率为60.28（43.94~100）%，厚度缩小率为67.74（57.45~92.30）%；非pCR组的长度缩小率为33.46（25.31~47.39）%，厚度缩小率为39.54（20.56~47.39）%。发现长度缩小率截断值在57.36%时，预测pCR的AUC为0.851，敏感性为68.0%，特异性为94.6%；厚度缩小率截断值在58.52%时，预测pCR的AUC为0.895，敏感性为76.0%，特异性为93.2%。该课题组的另一篇文献回顾性入组54例LARC患者（16例pCR），在NCRT前1周和手术前NCRT后6~8周行3D-经直肠超声检查，测量肿瘤体积，计算得肿瘤体积缩减率（TVRR）［TVRR=（Vpre－Vpost）/Vpre×100%］。pCR组的TVRR为82.22（72.63~98.77）%，非pCR组的TVRR为61.64（51.46~70.68）%，TVRR在截断值为72.02%时，预测pCR的AUC为0.829，敏感性为81.3%，特异性为78.9%

［22］

。Bai等

［23］

采用超声造影技术，回顾性分析83例LARC患者（12例pCR），在NCRT后手术前1周进行超声造影检查，连续记录90s图像。pCR组图像的AUC为（829.63±131.91）dB，图像的峰值（PI）为（21.25±4.22）dB；非pCR组的AUC为（966.00±117.22）dB，PI为（24.50±3.40）dB。PI以23.1dB为截断值时，预测pCR的敏感性为76.4%，特异性为83.3%；AUC以938.56dB为截断值时，预测pCR的敏感性为64.6%，特异性为83.3%。综上，超声预测pCR的灵敏度为65%~81%，特异性为79%~95%，但相关研究数量较少，且超声对于放化疗后肠壁肿瘤退缩的观察仍缺少标准。同时超声对操作者的经验依赖性高，其临床应用有待于进一步探索。（四）内镜内镜是较早应用于判定cCR的检查手段，但在评价NCRT后缓解程度方面尚无统一标准，且可靠性差异较大，加之内镜评判主观性强，其检查标准有待进一步规范。Ogura等

［24］

回顾性分析157例直肠癌患者的临床资料，在放化疗前后使用内镜对肿瘤进行评估，满足疤痕平整、肿瘤凹陷形态消失、肿瘤性结节消失者则视为完全缓解。内镜评估为完全缓解的患者有5例，均为pCR；内镜评估为近完全缓解的患者有9例，5例为pCR，4例为非pCR；内镜评估为非完全缓解的患者有143例，135例为非pCR。该研究仅用内镜完全缓解预测pCR的准确性为91.7%，敏感性为27.8%，特异性为100%，阳性预测值为100%，阴性预测值为91.4%；用内镜完全缓解和近完全缓解预测pCR的准确性为92.4%，敏感性为55.6%，特异性为97.1%，阳性预测值为71.4%，阴性预测值为94.4%。除普通内镜外，Ishioka等

［25］

前瞻性纳入61例LARC患者（19例pCR），在手术切除前使用常规白光内窥镜检查和靛蓝胭脂红色素内窥镜检查，然后使用窄带成像内镜评估肿瘤反应，满足溃疡愈合、无残留结节、直肠壁扩张性良好、窄带成像内镜显示肠壁表面规则或再生、血管网络有序则视为完全缓解。在19例获得pCR的患者中，有7例患者在色素内镜检查下被错误地诊断为不完全反应，所有这些患者都有溃疡，其中2例患者通过窄带成像内镜被转为内镜下的近完全缓解，发现溃疡底部被非肿瘤性结构覆盖。在传统色素内镜下，内镜完全缓解或近完全缓解预测pCR的准确性为70.5%，敏感性为63.2%，特异性为73.8%，阳性预测值为52.2%，阴性预测值为81.6%；加入窄带成像内镜后，准确性为75.4%，敏感性为73.7%，特异性为76.2%，阳性预测值为58.3%，阴性预测值为86.5%。Kuo等

［26］

回顾性分析166例LARC患者（25例pCR），在NCRT前和NCRT后四周进行盆腔MRI、结肠镜检查和肠道表层活检。MRI检测有肿瘤残余的患者中有15例pCR（15/121），肠壁厚度不对称的患者中有6例pCR（6/33），正常的患者中有4例pCR（4/12）；结肠镜检查发现有肿瘤的患者中有9例pCR（9/127），中央溃烂的患者中有9例pCR（9/26），有纤维化瘢痕的患者中有7例pCR（7/13）；活组织检查阳性的患者中无pCR（0/49），活组织检查阴性的患者中有25例pCR（25/117）。结合活检结果和结肠镜检查结果，发现在117例活检阴性的患者中，有9例患者在结肠镜检查中显示出纤维化瘢痕，且有7例患者在最终病理标本中未检测到存活的癌细胞，对pCR的预测率达到77.8%（

P=0.009）。但是美国结直肠外科医师协会认为内镜活检取样误差较大，不建议使用

［27］

。因此有中国学者建议进行经肛多点全层穿刺活检，研究表明其对pCR的预测有较高可靠性。金莹等

［28］

前瞻性入组110例LARC患者（45例pCR），对肿瘤行活体或离体的13点穿刺，发现经肛多点全层穿刺活检预测pCR的灵敏度为100%（45/45），特异度为66.2%（43/65），准确性为80.0%（88/110），阳性预测值为67.2%（45/67），阴性预测值为100%（43/43）；而cCR预测pCR的灵敏度为57.8%（26/45），特异度为81.5%（53/65），准确性为71.8%（79/110），阳性预测值为68.4%（26/38），阴性预测值为73.6%（53/72）。两者相比，经肛多点全层穿刺活检对pCR的灵敏度（100%比57.8%，

χ

2=24.09，

P<0.001）高于cCR，差异具有统计学意义。我国临床实践中内镜检查多由消化内科医师进行。由于诊疗疾病的不同，内科医师对直肠癌放化疗后内镜下黏膜形态的关注较少，同时外科医师进行内镜下检查操作的也较少，因此目前有关内镜对pCR的评价和预测的研究较少。本中心近年来外科医师参与到内镜下检查与治疗中，并开展了一项回顾性研究旨在探讨直肠癌放化疗后内镜下黏膜形态变化与病理缓解的关系，希望该研究结果可以为内镜对pCR的预测提供一些证据。（五）分子标记物分子标记物在直肠癌诊断中是热点，与LARC相关的各项分子标记物或许对pCR的预测存在一定指导意义。ctDNA方面，Wang等

［29］

前瞻性分析119例LARC患者，在NCRT前（Time1）、第15次NCRT（Time2）、第25次NCRT（Time3）、手术前0~1d（Time4）以及手术后5~12d（Time5）收集血浆样本并检测ctDNA。其中89例患者用于分析在Time2、3、4时ctDNA含量与pCR的关系，发现23例pCR患者中有22例ctDNA下降，非pCR的66例患者中有47例ctDNA下降。与ctDNA含量未下降的患者相比，在Time2、3、4时ctDNA下降的患者非pCR的概率显著降低（

P=0.02）。且在被MRI误判为pCR的8例患者中，4例患者的ctDNA含量未下降，提示检测ctDNA含量可进一步提高pCR预测准确性。将MRI与ctDNA联合预测pCR（AUC=0.886）比单用MRI（AUC=0.729）或ctDNA（AUC=0.818）预测pCR有更高的准确性。除ctDNA外，KRAS也是直肠癌关键基因。Chow等

［30］

对229例LARC患者治疗前的活检样本进行回顾性分析，通过Sanger测序检测KRAS基因的突变状态，133例KRAS基因野生型肿瘤中，45例达pCR；96例KRAS基因突变型肿瘤中，14例达pCR，KRAS基因突变与较低的pCR率独立相关（

OR=0.34，95%

CI：0.17~0.66，

P<0.01）。Lethal-7（let-7）是一种肿瘤抑制性miRNA，通过下调包括KRAS基因在内的多种癌基因发挥作用，Sclafani等

［31］

前瞻性分析155例LARC患者，从治疗前活检或切除的样本中提取DNA，其中123例具有let-7互补位点6TT基因型（13例pCR），32例具有let-7互补位点6TG基因型（9例pCR），发现G等位基因携带者在NCRT后具有更高的pCR率（28.1%比10.6%；

P=0.020）

［32］

。刘英强等回顾性分析的84例LARC患者（41例pCR）均耐受NCRT，发现NCRT后41例pCR患者中，12例患者血清CEA下降程度<50%，29例患者血清CEA下降程度≥50%；43例非pCR患者中，27例患者血清CEA下降程度<50%，16例患者血清CEA下降程度≥50%，pCR组与非pCR组之间血清CEA下降程度差异有统计学意义（

χ

2＝11.407，

P＝0.001）。关于分子标记物预测pCR尚在探索阶段，由于不同实验室的检测方法存在差异，目前尚无统一标准，有待进一步验证。（六）人工智能人工智能在医学领域的应用处于飞速发展阶段。有学者回顾性分析了428例LARC患者，随机分为训练组（299例）和验证组（129例），采用多光子成像技术分析活检样本肿瘤微环境中的胶原结构，并使用人工智能将11种胶原结构特征根据训练组的中位数分为高或低胶原结构特征组。胶原百分比面积低、纤维直度均值低和交联密度低的患者更有可能达到TRGⅠ~Ⅱ，在训练队列中AUC为0.775（95%

CI：0.720-0.830）