CSCO非小细胞肺癌诊疗指南(2024版)

CSCO非小细胞肺癌诊疗指南(2024版)一、诊断与分期评估（一）病理与分子诊断所有明确诊断为非小细胞肺癌（NSCLC）的患者，均需完成病理分型与分子检测，明确驱动基因状态。①标本类型：手术切除标本、穿刺活检标本、细胞学标本均满足检测要求，对于肿瘤细胞占比不足的标本，推荐通过富集技术提高检测成功率；②必需检测靶点：所有病理诊断为NSCLC的患者，无论分期，均推荐常规检测EGFR敏感突变（19外显子缺失、21外显子L858R）、ALK融合、ROS1融合、BRAFV600E突变、MET14外显子跳变、RET融合、KRASG12C突变、HER2突变，上述靶点检测为I级推荐。中国NSCLC患者分子流行病学数据显示，肺腺癌中EGFR突变率约为48%~50%，ALK融合率约3%~5%，ROS1融合率约2%~3%，MET14跳变率约1%~3%，KRASG12C突变率约1%~2.5%，BRAFV600E突变率约1%~2%，HER2突变率约1%~2%，RET融合率约1%~2%；③检测技术：对于初治患者，ARMS法检测单靶点为I级推荐，二代测序（NGS）多基因检测为II级推荐，对于无法获得组织标本的患者，可采用外周血游离DNA（cfDNA）检测作为补充，仍为II级推荐。（二）影像学与分期评估肺癌高危人群（年龄≥40岁，吸烟史≥20包年，既往肺癌病史或肿瘤家族史，慢性肺部疾病史）筛查，低剂量螺旋CT为I级推荐。临床分期评估方面，胸部增强CT、腹部CT/超声、脑部增强MRI、全身骨扫描为I级推荐，PET-CT为II级推荐（对于怀疑纵隔淋巴结转移或远处转移的患者PET-CT可升级为I级推荐）。病理学分期推荐对可手术患者行系统性纵隔淋巴结清扫，不推荐前哨淋巴结活检常规应用。（三）微小残留病（MRD）检测推荐2024版指南明确ctDNA-MRD检测的临床应用价值，推荐：①根治性切除术后或根治性放化疗后的NSCLC患者，可通过ctDNA-MRD检测进行复发风险分层，现有临床数据显示，术后持续MRD阴性患者的2年无复发生存率（RFS）可达92%以上，2年总生存率（OS）超过96%，而MRD阳性患者的2年RFS不足20%，复发风险较阴性患者升高10倍以上；②对于MRD阳性患者，I级推荐参加临床研究，II级推荐密切加强监测，不推荐常规提前进行全身辅助治疗；③MRD检测不作为常规预后判断以外的干预依据，暂不推荐普及常规临床应用，为II级推荐。二、可手术切除NSCLC的治疗（一）I期NSCLC临床分期IA期（T1N0M0）：I级推荐为解剖性肺叶切除+系统性纵隔淋巴结清扫，对于不能耐受手术的患者，推荐立体定向放射治疗（SBRT），SBRT的5年OS可达70%以上，接近手术切除的疗效；I级推荐不常规推荐术后辅助化疗、辅助靶向或辅助免疫治疗。临床分期IB期（T2aN0M0）：I级推荐同IA期为解剖性肺叶切除+系统性淋巴结清扫，不能耐受手术者SBRT；辅助治疗分层：①EGFR突变阳性IB期，I级推荐术后辅助奥希替尼治疗（基于ADAURA研究，IB期患者辅助奥希替尼可降低复发风险61%），II级推荐观察；②EGFR突变阴性IB期，不常规推荐辅助化疗，对于存在高危复发因素（脉管侵犯、低分化癌、肿瘤直径>4cm）的患者，II级推荐辅助含铂双药化疗，I级推荐观察。（二）II期NSCLC临床分期II期（T1N1M0、T2bN0M0、T2bN1M0）：I级推荐为解剖性肺叶切除+系统性纵隔淋巴结清扫，新辅助治疗仅推荐用于高度怀疑N2淋巴结转移的患者，不常规推荐。辅助治疗分层：①EGFR突变阳性：I级推荐术后辅助奥希替尼治疗，II级推荐吉非替尼、埃克替尼辅助靶向治疗；②EGFR突变阴性：I级推荐术后辅助含铂双药化疗，不常规推荐辅助免疫治疗。（三）IIIA-IIIB期可切除NSCLC的围术期治疗对于经多学科会诊（MDT）评估为可切除的IIIA-IIIB期（T1-3N2M0）NSCLC，分层治疗如下：1.驱动基因阳性（EGFR/ALK等敏感突变）：I级推荐先行根治性手术切除，术后辅助靶向治疗，I级推荐不常规术前新辅助靶向治疗，II级推荐参加临床研究；术后辅助治疗：EGFR突变阳性，I级推荐奥希替尼辅助治疗，II级推荐一代TKI。2.驱动基因阴性：2024版指南将免疫联合化疗新辅助治疗升级为I级推荐，I级推荐方案为：纳武利尤单抗+含铂双药化疗新辅助治疗，术后继续手术，术后纳武利尤单抗辅助治疗满1年；或帕博利珠单抗+含铂双药化疗新辅助，术后帕博利珠单抗辅助满1年。基于CheckMate816研究数据，新辅助免疫联合化疗较单纯化疗，显著提高病理完全缓解率（pCR）（24%vs2.2%），中位无事件生存期（EFS）31.6个月vs20.8个月，降低疾病进展风险37%，显著延长中位OS（中位OS未达到vs51.4个月，降低死亡风险37%）。对于不耐受新辅助免疫联合化疗的患者，II级推荐直接手术，术后辅助化疗联合免疫治疗。三、不可切除局部晚期（III期）NSCLC的治疗对于MDT评估为不可切除的III期NSCLC，分层治疗：①PS评分0-1分，体能状况良好的患者，I级推荐同步放化疗，同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗1年；2024版指南将序贯放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗升级为I级推荐，对于无法耐受同步放化疗毒性的患者，可先行序贯放化疗，序贯完成后给予度伐利尤单抗巩固治疗，基于PACIFIC-6研究数据，序贯放化疗后巩固度伐利尤单抗的2年OS率可达55.9%，中位PFS10.4个月，安全性可控；②驱动基因阳性不可切除III期，II级推荐放化疗后奥希替尼（EGFR突变）巩固治疗，I级推荐参加临床研究；③PS评分≥2分，推荐姑息放疗联合支持治疗。四、晚期转移性NSCLC的治疗（一）驱动基因阳性晚期NSCLC1.EGFR突变阳性（19del/L858R）一线治疗：I级推荐三代EGFR-TKI：奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼，均为I级推荐；基于FLAURA研究，奥希替尼一线中位PFS18.9个月，中位OS38.6个月，显著优于一代TKI；阿美替尼AENEAS研究，中位PFS19.3个月，伏美替尼FURLONG研究中位PFS20.8个月，均优于一代TKI，且对脑转移病灶有效率超过70%；II级推荐一代EGFR-TKI（吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼）、阿法替尼，以及吉非替尼联合贝伐珠单抗（适用于L858R突变患者）。耐药后治疗：①寡进展或中枢进展：I级推荐继续原EGFR-TKI治疗联合局部治疗（SBRT/手术）；②系统进展：根据耐药机制分层，合并MET扩增：I级推荐奥希替尼联合赛沃替尼；合并HER2异常：II级推荐德曲妥珠单抗；无明确可靶向耐药靶点：I级推荐含铂化疗联合免疫（未用过免疫者），II级推荐舒沃替尼、埃万妥单抗联合拉泽替尼，II级推荐参加临床研究。2.ALK融合阳性一线治疗：I级推荐二代/三代ALK-TKI：阿来替尼、恩沙替尼、洛拉替尼，均为I级推荐；基于ALEX研究，阿来替尼一线中位PFS34.8个月，5年OS率达到62.5%，脑转移患者客观缓解率（ORR）达到81%；洛拉替尼CROWN研究，中位PFS尚未达到，3年PFS率63.5%，降低进展风险57%，对于基线脑转移患者，颅内ORR达到82%，获益显著；II级推荐克唑替尼、塞瑞替尼。耐药后治疗：一代/二代ALK-TKI进展后，I级推荐洛拉替尼；洛拉替尼进展后，I级推荐含铂化疗，II级推荐参加临床研究。3.ROS1融合阳性一线治疗：I级推荐克唑替尼、恩曲替尼；恩曲替尼对于基线中枢转移患者，颅内ORR达到55%，中位颅内PFS17.7个月，疗效优于克唑替尼；II级推荐塞瑞替尼；进展后，I级推荐洛拉替尼，II级推荐化疗、临床研究。4.其他少见驱动基因突变BRAFV600E突变：一线I级推荐达拉非尼+曲美替尼，ORR64%，中位PFS14.6个月，中位OS24.6个月；二线及以上II级推荐达拉非尼单药或化疗。MET14外显子跳变：一线I级推荐赛沃替尼、卡马替尼、特泊替尼；赛沃替尼中国人群研究数据显示，ORR49.2%，中位PFS9.7个月，中位OS17.3个月，安全性可控。RET融合：一线I级推荐普拉替尼、塞普替尼；普拉替尼中国人群研究ORR65%，中位PFS未达到，1年PFS率62.9%，脑转移颅内ORR56%。KRASG12C突变：经治（一线化疗/免疫进展后）I级推荐索托拉西布，CodeBreaK100研究数据显示，ORR37.1%，中位PFS6.8个月，中位OS12.5个月；II级推荐阿达格拉西布、临床研究。HER2exon20插入突变：经治I级推荐德曲妥珠单抗，DESTINY-Lung02研究显示，ORR58%，中位PFS8.2个月，中位OS17.8个月。（二）驱动基因阴性晚期NSCLC对于EGFR/ALK/ROS1等驱动基因阴性，PS评分0-1分的晚期NSCLC，分层治疗：1.一线治疗①非鳞NSCLC：I级推荐PD-1/PD-L1抑制剂联合含铂双药化疗，无论PD-L1表达水平；获批的I级推荐方案包括：帕博利珠单抗联合培美曲塞+铂类、信迪利单抗联合培美曲塞+铂类、替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类、卡瑞利珠单抗联合培美曲塞+铂类、阿替利珠单抗联合培美曲塞+铂类、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗+培美曲塞+铂类，以上均为I级推荐；对于PD-L1TPS≥50%的患者，I级推荐帕博利珠单抗单药治疗，II级推荐其他PD-1抑制剂单药。②鳞状NSCLC：I级推荐PD-1/PD-L1抑制剂联合含铂双药化疗，无论PD-L1表达水平，获批方案包括帕博利珠单抗联合紫杉醇+铂类、信迪利单抗联合吉西他滨+铂类、替雷利珠单抗联合紫杉醇/吉西他滨+铂类、卡瑞利珠单抗联合紫杉醇+铂类，均为I级推荐；PD-L1TPS≥50%的患者，I级推荐帕博利珠单抗单药治疗。2.二线及后线治疗一线治疗进展后，未接受过免疫治疗的患者，I级推荐PD-1抑制剂单药治疗（PD-L1阳性）或含铂化疗；对于三线及以上治疗的患者，I级推荐安罗替尼，ORR9.2%，中位PFS5.4个月，中位OS9.6个月，显著优于安慰剂；II级推荐德曲妥珠单抗（HER2阳性）、临床研究。五、特殊部位转移的处理（一）脑转移无症状脑转移：驱动基因阳性患者，I级推荐直接使用穿透性强的靶向药物（奥希替尼、阿美替尼、洛拉替尼等），不需要提前局部放疗；驱动基因阴性患者，可先行全身免疫联合化疗，再评估局部治疗指征；有症状脑转移：I级推荐先行局部治疗（手术切除单发转移灶、SBRT或全脑放疗），序贯全身治疗；对于1-4个脑转移病灶，推荐SBRT，不推荐常规全脑放疗，以减少神经毒性。（二）骨转移所有骨转移患者，I级推荐在全身治疗基础上联合骨改良药物：地舒单抗或唑来膦酸；对于存在骨痛、病理性骨折风险或脊髓压迫风险的病灶，I级推荐局部放疗，合并病理性骨折或脊髓压迫的患者，推荐外科手术减压固定后联合放疗。（三）寡转移晚期NSCLC局限病灶≤5个，无远处广泛转移，定义为寡转移，I级推荐全身治疗基础上，对原发灶和转移灶进行局部根治性治疗（手术/SBRT），数据显示，寡转移根治性局部治疗后，5年OS率可达20%~30%，显著优于单纯全身治疗。六、不良反应管理免疫相关不良反应（irAE）分级管理：1级irAE：对症处理，不暂停免疫治疗；2级irAE：暂停免疫治疗，给予口服糖皮质激素（1mg/kg/d泼尼松等效剂量），恢复至1级以下可重启免疫治疗；3~4级irAE：永久停药，给予静脉大剂量糖皮质激素（1~2mg/kg/d泼尼松等效剂量），激素治疗48h无改善者加用英夫利昔单抗或吗替麦考酚酯，均为I级推荐。靶向治疗不良反应管理：EGFR-TKI常见不良反应为皮疹、腹泻、肝功能异常，3级不良反应暂停用药，对症处理后降级可恢复用药，出现3级及以上间质性肺炎永久停药，