【结直肠癌研究进展的文献综述6700字】

结直肠癌研究进展的文献综述目录TOC\o"1-3"\h\u27259结直肠癌研究进展的文献综述 1163241结直肠癌的概述 1181212结直肠癌的流行病学情况 1134523结直肠癌的病因病机 2236764结直肠癌的临床诊断 3255875结直肠癌治疗药物的研究 558616结直肠癌动物模型的研究 731927结直肠癌相关细胞信号转导通路的研究 91结直肠癌的概述西医学认为，CRC（colorectalcancer，CRC），也称为大肠癌，包括结肠癌、直肠癌。CRC是指大肠粘膜上皮和腺体在多种致癌因素作用下发生的恶性病变，是常见的恶性肿瘤之一。中医古典医籍没有对大肠癌的直接描述，但在《内经》中“肠瘤”“肠中积聚”“腹痛伏梁”“肠覃”“肠澼”“便血”等疾病症状与西医学中的CRC的病症描述极为相似，一般认为上述描述为现代医学的结直肠癌。2结直肠癌的流行病学情况世界卫生组织（WHO）发布的报告显示，2020年全球CRC新增病例数193.16万，超过93.52万人死于该病，约占总死亡人数的一半ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Sung</Author><Year>2021</Year><RecNum>159</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[1]</style></DisplayText><record><rec-number>159</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="90weae22res5dxe9rs95vrt4xsxarvrd5xzp"timestamp="1615950375">159</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Sung,Hyuna</author><author>Ferlay,Jacques</author><author>Siegel,RebeccaL.</author><author>Laversanne,Mathieu</author><author>Soerjomataram,Isabelle</author><author>Jemal,Ahmedin</author><author>Bray,Freddie</author></authors></contributors><titles><title>Globalcancerstatistics2020:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries</title><secondary-title>Ca-aCancerJournalforClinicians</secondary-title></titles><periodical><full-title>Ca-aCancerJournalforClinicians</full-title></periodical><dates><year>2021</year></dates><isbn>0007-9235</isbn><accession-num>WOS:000614520100001</accession-num><urls><related-urls><url><GotoISI>://WOS:000614520100001</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.3322/caac.21660</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[1]。在全球范围内，CRC的发病率和死亡率分别位居恶性肿瘤的第三位和第二位。此外，数据表明CRC的发病趋向年轻化，美国在1990年后出生的人罹患CRC的概率高于在1950-1990年这个时间段出生的人ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Smith</Author><Year>2018</Year><RecNum>160</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[2]</style></DisplayText><record><rec-number>160</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="90weae22res5dxe9rs95vrt4xsxarvrd5xzp"timestamp="1615950375">160</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Smith,RobertA.</author><author>Andrews,KimberlyS.</author><author>Brooks,Durado</author><author>Fedewa,StaceyA.</author><author>Manassaram-Baptiste,Deana</author><author>Saslow,Debbie</author><author>Brawley,OtisW.</author><author>Wender,RichardC.</author></authors></contributors><titles><title>CancerScreeningintheUnitedStates,2018:AReviewofCurrentAmericanCancerSocietyGuidelinesandCurrentIssuesinCancerScreening</title><secondary-title>Ca-aCancerJournalforClinicians</secondary-title></titles><periodical><full-title>Ca-aCancerJournalforClinicians</full-title></periodical><pages>297-316</pages><volume>68</volume><number>4</number><dates><year>2018</year><pub-dates><date>Jul-Aug</date></pub-dates></dates><isbn>0007-9235</isbn><accession-num>WOS:000439923200007</accession-num><urls><related-urls><url><GotoISI>://WOS:000439923200007</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.3322/caac.21446</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[2]。随着地区人类发展指数（HumanDevelopmentIndex，HDI）的升高，CRC的发病率逐渐升高，因此大多数CRC发生在发达国家。西方国家高脂低纤维的饮食结构、Ⅱ型糖尿病的高发性、肥胖症、体力活动的减少等与其高发病率密切相关。而近十年来，随着饮食结构和生活方式的改变，我国CRC的发病率和死亡率也在逐年升高。国家癌症中心发布的最新统计数据显示ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[3]，我国CRC发病率和死亡率均位于各种癌症的前五位，2015年CRC新发病例数38.76万人，其中男性22.50万人，女性16.26万人；因CRC死亡患者18.71万人，其中包括男性10.95万人，女性7.76万人。我国CRC死亡率随着年龄增长整体呈现逐渐上升的趋势，其中45岁以上CRC患者的死亡率为95.87%，60~79岁和80岁以上年龄段的死亡率分别为51.61%和28.19%ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Chen</Author><Year>2018</Year><RecNum>161</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[4]</style></DisplayText><record><rec-number>161</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="90weae22res5dxe9rs95vrt4xsxarvrd5xzp"timestamp="1615950375">161</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Chen,Wanqing</author><author>Sun,Kexin</author><author>Zheng,Rongshou</author><author>Zeng,Hongmei</author><author>Zhang,Siwei</author><author>Xia,Changfa</author><author>Yang,Zhixun</author><author>Li,He</author><author>Zou,Xiaonong</author><author>He,Jie</author></authors></contributors><titles><title>CancerincidenceandmortalityinChina,2014</title><secondary-title>ChineseJournalofCancerResearch</secondary-title></titles><periodical><full-title>ChineseJournalofCancerResearch</full-title></periodical><pages>1-12</pages><volume>30</volume><number>1</number><dates><year>2018</year><pub-dates><date>Feb</date></pub-dates></dates><isbn>1000-9604</isbn><accession-num>WOS:000426439800001</accession-num><urls><related-urls><url><GotoISI>://WOS:000426439800001</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.21147/j.issn.1000-9604.2018.01.01</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[4]。3结直肠癌的病因病机流行病学研究显示，CRC的发生发展与饮食、遗传、环境、生活习惯、体重、药物等密切相关。目前公认的高风险致病因素包括高脂低纤维的饮食结构、肥胖、长期服用导泻药史、家族肿瘤史、慢性炎症性肠病如溃疡性结肠炎、克罗恩病以及结直肠息肉、腺瘤等。3.1饮食因素诱发CRC的主要生活因素有高脂肪、高动物蛋白、低纤维素的饮食因素，肥胖和体力活动的减少等ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Baroudi</Author><Year>2016</Year><RecNum>162</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[5]</style></DisplayText><record><rec-number>162</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="90weae22res5dxe9rs95vrt4xsxarvrd5xzp"timestamp="1615951443">162</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Baroudi,Olfa</author><author>Benammar-elgaaied,Amel</author></authors></contributors><titles><title>Involvementofgeneticfactorsandlifestyleontheoccurrenceofcolorectalandgastriccancer</title><secondary-title>CriticalReviewsinOncologyHematology</secondary-title></titles><periodical><full-title>CriticalReviewsinOncologyHematology</full-title></periodical><pages>72-81</pages><volume>107</volume><dates><year>2016</year><pub-dates><date>Nov</date></pub-dates></dates><isbn>1040-8428</isbn><accession-num>WOS:000388541800008</accession-num><urls><related-urls><url><GotoISI>://WOS:000388541800008</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1016/j.critrevonc.2016.08.014</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[5]。研究表明，人们日常饮食中肉类食物占比的提高与CRC发病率的上升呈正相关，但是高脂高蛋白肉类饮食诱发CRC的机制尚不清楚，通常认为脂肪通过细菌将胆盐降解成潜在致癌物N-亚硝基化合物，而肉类在高温下可以生成杂环胺和多环芳胺，红肉还含有血铁，这些化学成分都可以诱发CRCADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[6]。3.2遗传因素CRC患者的子女患CRC的风险是普通人的2～4倍，10％～15％的CRC的发病出现在一级亲属中有CRC病史的人群中。其中家族性腺瘤性息肉病由APC基因突变导致，而遗传性非息肉性结肠癌则是由错配修复基因（hMSH2、hMLH1、hMSH6、hPMS1、hPMS2等）的改变导致，均为显性的大肠癌遗传病ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Pellegrini</Author><Year>2010</Year><RecNum>163</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[7]</style></DisplayText><record><rec-number>163</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="90weae22res5dxe9rs95vrt4xsxarvrd5xzp"timestamp="1615951443">163</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Pellegrini,M.L.</author><author>Argibay,P.</author><author>Gomez,D.E.</author></authors></contributors><titles><title>Dietaryfactors,geneticandepigeneticinfluencesincolorectalcancer</title><secondary-title>ExperimentalandTherapeuticMedicine</secondary-title></titles><periodical><full-title>ExperimentalandTherapeuticMedicine</full-title></periodical><pages>241-250</pages><volume>1</volume><number>2</number><dates><year>2010</year><pub-dates><date>Mar-Apr</date></pub-dates></dates><isbn>1792-0981</isbn><accession-num>WOS:000284811700003</accession-num><urls><related-urls><url><GotoISI>://WOS:000284811700003</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.3892/etm_00000038</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[7]。3.3疾病因素3.3.1炎症性肠病炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD），包括溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）和克罗恩病（Crohn’sdisease，CD）。研究表明，IBD患者癌变发生率是正常人的5-8倍，且发病越早，病程越长，癌变风险也越高ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[8]。IBD患者并发CRC的过程通常为肠道炎症—损伤—异常增生—癌变，快于正常人群从腺瘤癌变的发展速度ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[9,10]。在该癌变过程中最重要的环节是炎症诱导刺激上皮细胞的异型增生，癌变发展的速度取决于异型增生的程度，并且增生程度与CRC的恶性程度呈正相关。3.3.2结直肠息肉腺瘤结直肠息肉腺瘤是指肠腔内粘膜表面的隆起性病变，多出现在直肠和乙状结肠，是肠道最常见的一种良性病变，突出肠腔表面、高于粘膜的赘生物，可分为有蒂息肉和广基无蒂息肉ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[11-13]。结直肠息肉在病理学上分为：炎性息肉、增生性息肉、绒毛状腺瘤、管状腺瘤、混合型腺瘤及其他类型，其中绒毛状腺瘤、管状腺瘤、混合型腺瘤属于腺瘤性，其余三种属于非腺瘤性ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[6,14]。3.3.3结直肠腺瘤结直肠腺瘤亦称为上皮内瘤变，具有组织结构和细胞学上的异型性，消化道内赘生物统称息肉，而腺瘤是息肉组织、形态、结构逐渐发展形成的严重病变，若没有组织结构和细胞学上的异型性是无法诊断为腺瘤的ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[15]。结直肠腺瘤被看作是CRC的病因或CRC的癌前病变，如任其发展，腺瘤性息肉产生一定的恶变趋势。研究显示，腺瘤性息肉癌变与腺瘤的多种因素有关，如腺瘤的大小、数量、种类、有蒂或无蒂、生长部位、患者的年龄等ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[16,17]3.3.4肠道菌群紊乱流行病学研究表明，CRC高发区与低发区人群的肠道菌群组成差异很大，不同饮食习惯的人群，不仅肠道菌群的结构组成截然不同，而且患CRC的危险性也不同，表明肠道菌群的改变与CRC的发生发展紧密关联ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Han</Author><Year>2018</Year><RecNum>26</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[18]</style></DisplayText><record><rec-number>26</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="90weae22res5dxe9rs95vrt4xsxarvrd5xzp"timestamp="1615624776">26</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Han,S.</author><author>Gao,J.</author><author>Zhou,Q.</author><author>Liu,S.</author><author>Wen,C.</author><author>Yang,X.</author></authors></contributors><auth-address>DepartmentofMedicalOncology,HuzhouCentralHospital. DepartmentofCriticalCareMedicine,HuzhouCentralHospital. MedicalCollegeofNursing,HuzhouUniversity. DepartmentofInterventionandRadiotherapy,HuzhouCentralHospital,Huzhou,ZhejiangProvince,People'sRepublicofChina.</auth-address><titles><title>Roleofintestinalfloraincolorectalcancerfromthemetaboliteperspective:asystematicreview</title><secondary-title>CancerManagRes</secondary-title><alt-title>Cancermanagementandresearch</alt-title></titles><periodical><full-title>CancerManagRes</full-title><abbr-1>Cancermanagementandresearch</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>CancerManagRes</full-title><abbr-1>Cancermanagementandresearch</abbr-1></alt-periodical><pages>199-206</pages><volume>10</volume><edition>2018/02/15</edition><keywords><keyword>aminoacids</keyword><keyword>bacteria</keyword><keyword>carbohydratemetabolism</keyword><keyword>colorectalcancer</keyword><keyword>inflammation</keyword><keyword>lipidmetabolism</keyword><keyword>microbiology</keyword></keywords><dates><year>2018</year></dates><isbn>1179-1322(Print) 1179-1322</isbn><accession-num>29440929</accession-num><urls></urls><custom2>PMC5798565</custom2><electronic-resource-num>10.2147/cmar.S153482</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[18]。一方面，结肠部位的肠道菌群分布密度最高，肠道菌群一旦失调，对诱导结肠疾病的发生发挥着重要作用ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Xue</Author><Year>2017</Year><RecNum>27</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[19]</style></DisplayText><record><rec-number>27</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="90weae22res5dxe9rs95vrt4xsxarvrd5xzp"timestamp="1615767833">27</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Xue,Linyun</author><author>Zhou,Xuanguang</author><author>Huang,Zhonghua</author><author>Chen,Wei</author></authors><translated-authors><author>薛林云,</author><author>周旋光,</author><author>黄中华,</author><author>陈伟,</author></translated-authors></contributors><titles><title>Changeofintestinalmucosa-associatedfloraincolorectalcancerpatientsanalyzedbyT-RFLP</title><secondary-title>ChineseJournalofMicroecology</secondary-title><translated-title>T-rflp技术检测结直肠癌患者肠道黏膜相关菌群改变</translated-title></titles><periodical><full-title>ChineseJournalofMicroecology</full-title></periodical><pages>1140-1144</pages><volume>29</volume><number>10</number><dates><year>2017</year><pub-dates><date>2017</date></pub-dates></dates><isbn>1005-376X</isbn><accession-num>CSCD:6094031</accession-num><urls><related-urls><url><GotoISI>://CSCD:6094031</url></related-urls></urls><custom7>1005-376x(2017)29:10<1140:Trjsjc>2.0.Tx;2-4</custom7></record></Cite></EndNote>[19]。另一方面，肠道菌群稳态失衡导致肠道胆汁酸代谢失调、短链脂肪酸水平降低、肠粘膜免疫功能紊乱，促使结肠上皮增生和对致癌物的易感性提高ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Liang</Author><Year>2017</Year><RecNum>28</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[20]</style></DisplayText><record><rec-number>28</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="90weae22res5dxe9rs95vrt4xsxarvrd5xzp"timestamp="1615767833">28</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Liang,Shuwen</author><author>Qu,Changmin</author><author>Wang,Xiaoying</author><author>Li,Lianyong</author><author>Luo,Zhiwen</author><author>Zhong,Changqing</author><author>Cao,Yanju</author><author>Gong,Shujuan</author><author>Zhai,Jingyu</author><author>Wang,Baoyan</author><author>Xiao,Huijie</author></authors><translated-authors><author>梁淑文,</author><author>屈昌民,</author><author>王晓英,</author><author>李连勇,</author><author>罗治文,</author><author>钟长青,</author><author>曹艳菊,</author><author>宫淑娟,</author><author>翟静妤,</author><author>王宝艳,</author><author>肖慧杰,</author></translated-authors></contributors><titles><title>Changesofintestinalflorainpatientswithcolorectalcancer</title><secondary-title>ChineseJournalofMicroecology</secondary-title><translated-title>结肠癌患者肠道菌群变化的临床研究</translated-title></titles><periodical><full-title>ChineseJournalofMicroecology</full-title></periodical><pages>62-65</pages><volume>29</volume><number>1</number><dates><year>2017</year><pub-dates><date>2017</date></pub-dates></dates><isbn>1005-376X</isbn><accession-num>CSCD:5896136</accession-num><urls><related-urls><url><GotoISI>://CSCD:5896136</url></related-urls></urls><custom7>1005-376x(2017)29:1<62:Jcahzc>2.0.Tx;2-j</custom7></record></Cite></EndNote>[20]；同时，在肠道细菌的作用下胆汁酸产生环戊烯菲的致癌代谢物，使肠胺水平上升，从而诱发CRC。研究结果表明，肠道疾病、炎性反应、免疫微环境以及肠道菌群失调等机体内部因素与环境因素共同作用会引发CRC。在肿瘤发生过程中，正常粘膜细胞在反复慢性炎症、病原体感染、有毒有害物质暴露等致癌因素刺激下，逐渐累积遗传性和表观遗传性改变，使与细胞代谢、增殖、分化、生存和凋亡相关的信号通路功能紊乱，从而诱发CRC。4结直肠癌的临床诊断由于CRC早期症状多不明显，容易被忽略，因此，凡是40岁以上有以下任何一项应列为高风险人群ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>郑树</Author><Year>2009</Year><RecNum>164</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[21]</style></DisplayText><record><rec-number>164</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="90weae22res5dxe9rs95vrt4xsxarvrd5xzp"timestamp="1616048056">164</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>郑树</author><author>张苏展</author><author>蔡善荣</author><author>黄彦钦</author></authors></contributors><auth-address>浙江大学肿瘤研究所;</auth-address><titles><title>大肠癌筛查方案及其实践</title><secondary-title>中国肿瘤</secondary-title></titles><periodical><full-title>中国肿瘤</full-title></periodical><pages>700-704</pages><volume>18</volume><number>09</number><keywords><keyword>结直肠肿瘤</keyword><keyword>筛查</keyword><keyword>流行病学</keyword></keywords><dates><year>2009</year></dates><isbn>1004-0242</isbn><call-num>11-2859/R</call-num><urls></urls><remote-database-provider>Cnki</remote-database-provider></record></Cite></EndNote>[21]：①以下5种表现具有2项以上者：慢性便秘，黏液血便，慢性腹泻，慢性阑尾炎及精神创伤史。②大便隐血阳性者。③有肿瘤病史或大肠腺瘤病史或息肉病史者。④Ⅰ级家属有CRC病史者。出现以上临床症状时，应详细询问病史，全面体检，并及时进行各类辅助检查以明确诊断，协助治疗。4.1诊断方法CRC可疑患者的体格检查包括腹部视诊、触诊和直肠指检。还可适度开展粪便隐血试验（fecaloccultbloodtest，FOBT）；癌胚抗原（carcino-embryonicantigen，CEA）、糖类抗原19-9（carbohydrateatigen19-9，CA19-9）等肿瘤标志物检测；内镜检查、钡灌肠X线检查、B型超声检查、计算机体层成像（computedtomography，CT）检查、磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）和CT仿真结肠镜检查、MRI及MRI仿真结肠镜检查、正电子发射计算机断层成像（positronemissiontomography，PET）等实验室和物理检查。在血清CEA检测中结直肠患者CEA含量高于正常人，但该检测方法特异性不高，用于术后判断和复发，有一定帮助。CT、MRI检查对了解腹部肿块和肿大淋巴结、观察有无转移等均有帮助。4.2筛查建议2018年美国癌症协会（ACS）更新了CRC的筛查指南：（1）一般风险人群筛查建议：①由于目前50岁以下成人CRC的发病率和死亡率仍有上升的趋势，而且研究显示年轻人群组中出现临床症状到诊断治疗的用时普遍为高龄人群组用时的2-4倍不等，对预后产生了不利影响，因此本次报告建议将筛查的年龄提前至45岁；②本次报告不再对筛选的措施进行优先等级的排序，旨在增加筛查的利用率和依从性；③只要预期寿命≥10年、在75岁之前都建议继续接受定期筛查；④对于76-85岁的成人筛查应基于患者的偏好、健康状况、预期寿命和以往筛查史制定个体化方案；⑤不建议85岁以上的成人继续筛查。（2）高风险人群筛查建议：高风险人群包括：①有炎症性肠炎并且病史持续较长的个体；②有结直肠息肉病史的个体；③有直系亲属诊断为直肠癌或结直肠腺瘤的个体（需根据亲属的诊断年龄提出不同的建议）；④已知或疑似存在遗传性综合征的个体，特别是林奇综合征（遗传性非息肉病性结肠癌）或家族性腺瘤性息肉病的个体；⑤曾治疗性CRC切除术的个体；⑥因相关肿瘤而有腹部或盆腔放疗史的个体。筛查建议：高风险人群的筛查可以早于一般风险人群进行，并且适度增加筛查的频率。无论对于一般风险人群还是高风险人群，一旦粪便检查出现阳性结果应立即进行后续的全结肠镜的检查。5结直肠癌治疗药物的研究CRC的三大传统治疗手段包括手术、化疗和放疗。从手术切除，到化学治疗药物的问世，直至放射治疗的出现，都是以直接切除、杀伤或灭活肿瘤细胞为主的治疗手段对恶性肿瘤的治疗产生较好的疗效，尤其以综合治疗为模式的开展，显著提高了CRC的治愈率。对于早期阶段的非转移性CRC（Ⅰ-Ⅲ期），常采用手术切除，随后以放疗或化疗的方式进行治疗；而转移性CRC患者一般会进行系统性的化疗。常用化学治疗药物见表1-1、生物治疗药物见表1-2、治疗结直肠癌常用中药见表1-3。表1-1化学药物给药方案药物名称给药途径作用机制治疗阶段非转移性CRC5-氟尿嘧啶口服干扰DNA形成术后辅助治疗5-氟尿嘧啶与醛氢叶酸联合应用口服抑制DNA的合成术后辅助治疗治疗晚期CRC卡培他滨口服干扰DNA形成术后辅助治疗一线用药奥沙利铂口服抑制DNA的合成术后辅助治疗一线用药治疗晚期CRC转移性CRC伊利替康静脉滴注阻止DNA复制及抑制RNA合成一线用药治疗晚期CRC伊利替康＋5-氟尿嘧啶＋醛氢叶酸联合应用静脉滴注抑制DNA的合成一线用药治疗晚期CRC曲氟尿苷复方片口服干扰癌细胞DNA的合成三线用药呋喹替尼口服选择性抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）三线用药治疗晚期CRC司美替尼口服选择性丝裂原活化蛋白激酶激酶抑制剂三线用药表1-2生物药物分类药物名称给药途径作用机制一线用药贝伐珠单抗静脉输注精确抑制血管内皮生长因子（VEGF）西妥昔单抗静脉注射选择性地与表皮生长因子受体（EGFR）结合帕尼单抗静脉输注靶向作用于表皮生长因子受体（EGFR）二线用药雷莫芦单抗静脉输注血管内皮细胞生长因子受体2的拮抗剂，抑制血管的生长阿柏西普静脉输注与VEGF紧密结合，降低血管通透性，抑制新生血管的生成表1-3治疗结直肠癌常用中药药物名称主要成分/功能主治参苓白术散主要成分：人参、茯苓、白术、山药、白扁豆、莲子、薏苡仁、砂仁、桔梗、甘草。功能主治：益气健脾、渗利湿浊、和养营血、消补兼施、解毒抗癌。平消片主要成分：郁金、仙鹤草、五灵脂、白矾、硝石、干漆（制）、麸炒枳壳、马钱子粉。功能主治：对毒瘀内结所致的肿瘤患者具有缓解症状、缩小瘤体、提高机体免疫力、延长患者生存时间的作用。康力欣胶囊主要成分：阿魏、九香虫、丁香、木香、大黄、姜黄、冬虫夏草、诃子。功能主治：扶正去邪，软坚散结。用于消化道恶性肿瘤，乳腺恶性肿瘤，肺恶性肿瘤见于气血瘀阻证者。复方斑蝥胶囊主要成分：斑蝥、人参、黄芪、刺五加、三棱、半枝莲、莪术、山茱萸、女贞子、熊胆粉、甘草。功能主治：破血消瘀，攻毒蚀疮。用于原发性肝癌，肺癌，直肠癌，恶性淋巴瘤，妇科恶性肿瘤等。艾迪注射液主要成分：斑蝥、人参、黄芪、刺五加。功能主治：清热解毒，消瘀散结。用于原发性肝癌，肺癌，直肠癌，恶性淋巴瘤，妇科恶性肿瘤等。康艾注射液主要成分：黄芪、人参、苦参素。功能主治：益气扶正，增强机体免疫功能。用于原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤；各种原因引起的白细胞低下及减少症慢性乙型肝炎的治疗。6结直肠癌动物模型的研究基于临床CRC病理机制的复杂多样性、肿瘤侵袭与转移及肿瘤微环境的变化情况，目前常用于模拟临床CRC动物模型主要有：化学诱导性模型、转基因性模型、移植性模型。6.1化学诱导性模型AOM/DSS模型为成熟的化学诱导性肠炎相关CRC模型，利用诱变剂氧化偶氮甲烷（Azoxymethane，AOM）和致炎剂葡聚糖硫酸钠（dextransodiumsulfate，DSS）的协同作用，模拟肠道粘膜上皮的损伤与修复-炎症-肿瘤生成的全过程。作用机制：AOM为烷化DNA产生碱基错配导致癌症发生（诱导DNA产生O6-甲基鸟嘌加合物，导致G→A转化），其诱发的CRC组织学表现类似人体散发性CRC；致炎剂DSS是合成的硫酸盐多糖，小鼠饮用含有DSS的水溶液会形成以表现症状为腹泻的肠炎，常常伴随有肠道粘膜破坏的炎性细胞浸润，长期接触还会转变为慢性肠炎，其病理形态类似于人体的肠炎。潜在的慢性炎症反应导致肠道上皮细胞不断损伤-修复，导致DNA突变、上皮细胞抗凋亡途径激活、抑制凋亡、刺激血管生成，长期处于致瘤、致癌的微环境中。慢性炎症促使机体逐渐产生活性氧（ROS）和活性氮（RNS）以及各种炎性细胞因子。ROS和RNS会导致基因损伤、突变，如肿瘤基因P53、多态DNA错配修复基因（MSH2）、APC基因等的丢失、突变、紊乱。同时也会导致许多与细胞分化和细胞增生密切相关的蛋白表达改变，如P16、P27、β-catenin。其次炎性细胞会产生许多促进肿瘤发展的细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、干扰素-γ（IFN-γ）等。AOM/DSS模型诱导方法主要有两种：（1）“四步法”为腹腔注射AOM单剂量（7.5~12.5mg/kg）后，1周后饲喂含1%~3%DSS饮水7d，之后改为正常饮水14d为1个循环，共循环3次，共四步完成；（2）“两步法”与前者的区别在于将3次循环的DSS处理缩短为单次循环，共两步完成。四步法诱导模型与两步法相比加速了肿瘤的生长。6.2基因工程小鼠模型结肠腺瘤样息肉蛋白（adenomatosispolyposiscoli，APC）为基因编辑的蛋白是一种肿瘤抑制蛋白，直接参与Wnt信号通路的拮抗剂，Apc-β-catenin-TCF主导的Wnt通路失调是家族腺瘤息肉病发生的主要途径。APC蛋白表达的缺失或降低可能导致β-catenin免于降解,使游离的β-catenin在胞浆内集聚并进入核内,激活相关靶癌基因,导致细胞癌变的发生。APC蛋白还涉及其他生物调节过程，包括细胞迁移和粘附，转录激活和细胞凋亡。APC缺陷小鼠模型分为三种：（1）APCMin/+小鼠：等位基因一个弱表达，一个表达。（2）APC-/-小鼠：等位基因都不表达，完全缺失。（3）APC+/-小鼠：等位基因一个表达，一个不表达。其中APCMin/+转基因小鼠是研究肠道肿瘤发生、发展过程的经典模型。APC-Min（Min:multipleintestinalneoplasia）突变小鼠特指Apc基因第850位氨基酸出现突变的C57BL/6J小鼠。APC基因第850位氨基酸从Leu突变成终止密码子，导致翻译提前终止。APC-Min小鼠品系采用基因编辑技术制作，该品系纯合子不能存活。高脂饮食条件下，雄性和雌性杂合小鼠有明显的肠道腺瘤且数量较多，多见于回肠和空肠。因此，APC-Min小鼠模型是理想的肠道肿瘤模型。APC缺陷小鼠模型成功的评价：解剖APC缺陷小鼠，可观察到小鼠肠道自发产生的肿瘤，且小鼠能携瘤生存。6.3移植性模型CRC移植模型在组织病理学、癌基因表达以及对药物的反应上，均可较好地复制原发肿瘤的生物学特点。其中人源肿瘤异种移植模型（Patient-DerivedtumorXenograft，PDX）小鼠模型不仅很好地保留了人类肿瘤的基因组特征，还保存了原发性肿瘤大多数的关键基因和信号通路活性。因此，CRC移植小鼠模型是目前公认的理想、精准的转化医学研究平台。移植瘤小鼠模型成功的评价：植入CRC细胞后，肉眼可观察到肿瘤的生长，植入部位有瘤状突起；解剖移植瘤小鼠，可观察到小鼠体内有长大的肿瘤，且小鼠能携瘤生存。7结直肠癌相关细胞信号转导通路的研究结直肠癌的发生、发展、浸润和转移通常涉及多基因的异常变异，特别是在信号传导途径中起关键作用的基因，如APC、Kras、PI3K/Akt/mTOR、Wnt/β-catenin、Notch等。目前研究报道很多与结直肠癌相关的细胞信号转导通路，其中包括PI3K/Akt通路、mTOR通路、Wnt/ß-catenin通路、Notch通路、Hedgehog（Hh）通路、Toll样受体通路、NF-κB通路、JAK/STAT通路等。但在炎症相关结直肠癌及结直肠肿瘤微环境中研究比较广泛的通路为Toll样受体通路、NF-κB通路。7.1Toll样受体通路Toll样受体（Tolllikereceptors，TLRs）是一类进化保守的受体，属于模式识别受体，可识别不同的病原体相关分子模式，并在固有和先天性免疫应答中扮演着不可或缺的角色。TLRs的激活会触发炎症反应，在炎症、免疫细胞调控、存活和增殖方面发挥着关键作用。研究表明，TLRs及其多态性和下游信号通路与克罗恩病、溃疡性结肠炎等多种人类疾病的发病机制存在重要关系ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[22-24]。到目前为止，已发现11个TLR家族成员，其中TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6和TLR11位于细胞表面，而TLR3、TLR7、TLR8和TLR9位于溶酶体部分。TLR信号转导通路的激活来源于细胞浆Toll/IL-1受体（TIR）的结构域，该结构域与TIR结构域包含的接头蛋白MyD88发生相互作用。TLRs经过配体的刺激和两个分子死亡结构域的相互作用，即MyD88作用于IL-1受体相关激酶-4（IRAK-4），随后IRAK-1经磷酸化，并与TRAF6发生作用，从而激活IKK复合体并导致NF-κB的激活ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[25,26]。TLRs在多种肿瘤细胞上有表达，研究表明TLRs在肿瘤生物学中发挥重要作用ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Shi</Author><Year>2016</Year><RecNum>2549</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[27]</style></DisplayText><record><rec-number>2549</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="wrd5a0vx3vp9ssesdavppvphvst0t25z0zx9">2549</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>MingShi</author><author>XiChen</author><author>KangruoYe</author><author>YuanfeiYao</author><author>YuLi</author></authors></contributors><auth-address>SchoolofLifeScienceandTechnology,HarbinInstituteofTechnology,Harbin,China.</auth-address><titles><title>Applicationpotentialoftoll-likereceptorsincancerimmunotherapy</title><secondary-title>Medicine(Baltimore)</secondary-title></titles><periodical><full-title>Medicine(Baltimore)</full-title></periodical><pages>e3951</pages><number>No.25</number><keywords><keyword>cancertherapy</keyword><keyword>innateimmunity</keyword><keyword>therapeutictarget</keyword><keyword>toll-likereceptor</keyword></keywords><dates><year>2016</year></dates><urls></urls><remote-database-provider>超星</remote-database-provider></record></Cite></EndNote>[27]。在癌症中激活TLRs具有不同以及复杂的生物学功能，比如肿瘤启动子或抗肿瘤启动子ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Moradi-Marjaneh</Author><Year>2018</Year><RecNum>259</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[28]</style></DisplayText><record><rec-number>259</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="wrd5a0vx3vp9ssesdavppvphvst0t25z0zx9">259</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Moradi-Marjaneh,Reyhaneh</author><author>Hassanian,SeyedMahdi</author><author>Fiuji,Hamid</author><author>Soleimanpour,Saman</author><author>Ferns,GordonA.</author><author>Avan,Amir</author><author>Khazaei,Majid</author></authors></contributors><titles><title>Tolllikereceptorsignalingpathwayasapotentialtherapeutictargetincolorectalcancer</title><secondary-title>JournalofCellularPhysiology</secondary-title></titles><periodical><full-title>JournalofCellularPhysiology</full-title></periodical><pages>5613-5622</pages><volume>233</volume><number>8</number><dates><year>2018</year><pub-dates><date>Aug</date></pub-dates></dates><isbn>0021-9541</isbn><accession-num>WOS:000430797600011</accession-num><urls><related-urls><url><GotoISI>://WOS:000430797600011</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1002/jcp.26273</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[28]。TLRs在癌症中呈现的相反效应可能与TLRs的具体类型或时间顺序有关，被激活的TLRs会影响癌症或免疫细胞中的下游信号通路和效应因子ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>S</Author><Year>2014</Year><RecNum>2550</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[29]</style></DisplayText><record><rec-number>2550</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="wrd5a0vx3vp9ssesdavppvphvst0t25z0zx9">2550</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>ZhaoS</author><author>ZhangY</author><author>ZhangQ</author><author>WangF</author><author>ZhangD</author></authors></contributors><auth-address>InstituteofBiosciencesandTechnology,TexasA&MUniversityHealthScienceCenter,Houston,TX,USA;DepartmentofMedicalOncology,AffiliatedTumorHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin,China.;InstituteofBiosciencesandTechnology,TexasA&MUniversityHealthScienceCenter,Houston,TX,USA.;DepartmentofMedicalOncology,AffiliatedTumorHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin,China.;InstituteofBiosciencesandTechnology,TexasA&MUniversityHealthScienceCenter,Houston,TX,USA.;InstituteofBiosciencesandTechnology,TexasA&MUniversityHealthScienceCenter,Houston,TX,USA.</auth-address><titles><title>Toll-likereceptorsandprostatecancer</title><secondary-title>FrontiersinImmunology</secondary-title></titles><periodical><full-title>FrontiersinImmunology</full-title></periodical><keywords><keyword>toll-likereceptor</keyword><keyword>TLRsignaling</keyword><keyword>prostatecancer</keyword><keyword>innateimmunity</keyword><keyword>immunotherapy</keyword></keywords><dates><year>2014</year></dates><urls></urls><remote-database-provider>超星</remote-database-provider></record></Cite></EndNote>[29]。Bednarczyk等ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>M</Author><Year>2017</Year><RecNum>2570</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[30]</style></DisplayText><record><rec-number>2570</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="wrd5a0vx3vp9ssesdavppvphvst0t25z0zx9">2570</key></foreign-keys><r