再生障碍性贫血诊疗指南

再生障碍性贫血诊疗指南一、定义与分型再生障碍性贫血（以下简称再障，AA）是一种获得性骨髓造血功能衰竭症，以骨髓造血增生减低、全血细胞减少为主要特征，临床主要表现为贫血、出血、感染性发热。根据病因可分为先天性再障与获得性再障，临床90%以上为获得性再障，先天性再障以范可尼贫血最为常见，多在儿童期起病，伴先天发育畸形。根据疾病严重程度，国内现行通用分型标准为：①非重型再障（NSAA）：未达到重型再障诊断标准；②重型再障（SAA）：符合以下2项及以上指标：中性粒细胞绝对值＜0.5×10^9/L，网织红细胞绝对值＜20×10^9/L，血小板计数＜20×10^9/L；③极重型再障（VSAA）：符合重型再障诊断，且中性粒细胞绝对值＜0.2×10^9/L。该分型对治疗方案选择及预后判断具有明确指导价值。二、病因与发病机制获得性再障的病因尚未完全明确，目前已明确的高危因素包括：1.感染因素：乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、EB病毒、巨细胞病毒、微小病毒B19等病毒感染，可诱导免疫异常损伤造血干祖细胞；2.化学因素：氯霉素类抗生素、磺胺类药物、抗肿瘤化疗药物、苯系物是明确的致病因素，长期接触染发剂、家装甲醛/苯暴露、长期服用某些解热镇痛药也会增加发病风险；3.物理因素：长期大剂量接触电离辐射（如放疗、职业性放射线暴露）可损伤骨髓干细胞和骨髓微环境，诱发再障；4.遗传易感因素：获得性再障也存在遗传易感背景，携带某些HLA等位基因、免疫相关基因突变的人群发病风险显著升高。目前公认的核心发病机制为：T淋巴细胞异常活化、功能亢进，通过细胞毒性作用和炎症因子损伤造血干祖细胞，导致造血干细胞凋亡、造血功能衰竭，属于自身免疫性疾病，因此免疫抑制治疗对多数患者有效。此外，造血微环境血管损伤、基质细胞功能异常为继发改变，可进一步加重造血功能衰竭。三、临床表现再障的临床表现与全血细胞减少的严重程度相关，重型与非重型差异显著：1.重型/极重型再障：起病急骤，进展迅速，以出血、感染为首发核心表现，贫血呈进行性加重。出血可表现为皮肤瘀点瘀斑、鼻出血、牙龈出血，严重者出现消化道出血、血尿、眼底出血甚至颅内出血，颅内出血是再障早期主要死亡原因之一；感染常表现为持续性高热，以呼吸道感染最为常见，可合并败血症、肺部重症感染，由于中性粒细胞缺乏，感染不易控制，也是主要死亡原因。2.非重型再障：起病缓慢，进展隐匿，病程较长，以贫血为核心表现，多为慢性贫血，表现为乏力、头晕、活动后心悸；出血症状较轻，多局限于皮肤黏膜，内脏出血少见；感染发生率低，症状较轻，容易控制，多数患者可长期生存。特殊类型纯红细胞再生障碍性贫血，仅累及红系造血，表现为单纯贫血，白细胞和血小板计数正常，部分可合并胸腺瘤、自身免疫病。四、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准1.血常规检查提示全血细胞减少，网织红细胞绝对值降低，淋巴细胞比例相对性增高；2.体格检查无肝脾肿大，仅极少数长期反复输血患者可出现轻度脾大；3.骨髓影像学及病理检查：多部位骨髓穿刺提示增生低下或重度低下，造血细胞比例减少，非造血细胞（淋巴细胞、浆细胞、组织细胞）比例增高，骨髓小粒空虚；骨髓活检是诊断的必要依据，可排除骨髓穿刺稀释导致的假阴性，病理提示造血组织容量减少，年龄＜60岁者造血容量＜25%、年龄＞60岁者造血容量＜12%，脂肪组织替代造血组织，无克隆性异常细胞浸润；4.排除其他可导致全血细胞减少的疾病，即可明确诊断。诊断完成后需按照前述分型标准明确疾病严重程度，指导后续治疗。（二）鉴别诊断需与以下常见全血细胞减少疾病鉴别：1.阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）：PNH也可表现为全血细胞减少，部分患者以骨髓衰竭起病，可通过流式细胞术检测外周血粒细胞CD55、CD59表达及FLAER试验鉴别，PNH患者可见GPI锚连蛋白缺失的克隆性细胞群，患者可出现发作性血红蛋白尿、溶血增高，可鉴别。2.低增生性骨髓增生异常综合征（MDS）：是再障最需要鉴别的疾病，低增生性MDS也可表现为全血细胞减少、骨髓增生低下，但MDS存在病态造血，染色体核型分析可检出克隆性染色体异常，二代测序可检出MDS相关驱动基因突变（如TP53、SF3B1等），骨髓流式可检测到发育异常的造血细胞克隆，可明确鉴别。3.低增生性急性白血病：部分急性白血病早期表现为骨髓增生低下，全血细胞减少，通过骨髓免疫分型、染色体核型分析可检出原始细胞克隆，明确鉴别。4.范可尼贫血：先天性再障，多在儿童期起病，伴皮肤色素沉着、骨骼畸形（如拇指缺如、桡骨发育不全）、肾脏发育异常，染色体断裂试验阳性，可明确鉴别，年轻起病的再障均需常规排查范可尼贫血。5.免疫相关性全血细胞减少：由自身抗体介导的全血细胞减少，无骨髓造血衰竭，对糖皮质激素、静脉丙种球蛋白治疗反应好，可鉴别。6.脾功能亢进：多继发于肝硬化、淋巴系统增殖性疾病，存在明显脾大，骨髓增生活跃，可鉴别。五、治疗再障的治疗需根据分型、年龄、供者情况分层选择治疗方案，核心原则为控制免疫异常损伤、恢复造血功能、防治并发症。（一）一般治疗所有患者均需避免接触骨髓抑制药物、苯系物、电离辐射等危险因素，禁用可能加重骨髓抑制的药物；中性粒细胞缺乏者需采取保护性隔离，避免去人群密集场所，预防感染；治疗期间禁止接种活疫苗，避免诱发严重感染。（二）对症支持治疗对症支持治疗是所有再障治疗的基础，直接影响患者预后：1.成分血输注：红细胞输注指征为血红蛋白＜60g/L，合并心肺功能不全、老年患者可放宽至血红蛋白＜80g/L，以改善贫血症状，避免心功能损伤；血小板输注指征为血小板计数＜10×10^9/L，合并发热、出血者放宽至＜20×10^9/L，预防致命性出血。提倡输注单采血小板，减少同种异体抗体产生，对于已产生血小板同种抗体的输注无效患者，需输注HLA配型相合的血小板。2.感染防治：中性粒细胞绝对值＜0.5×10^9/L者需入住层流病房，常规进行口腔、肛周黏膜护理，预防条件致病菌感染；一旦发生发热，立即送检血、痰等标本培养，尽早给予经验性广谱抗生素治疗，优先覆盖革兰阴性耐药菌，后续根据药敏结果调整方案；长期粒细胞缺乏者需常规预防侵袭性真菌感染，可选用氟康唑或棘白菌素类药物；合并CMV病毒激活者，给予更昔洛韦或膦甲酸钠抗病毒治疗。3.祛铁治疗：长期反复输血（累计输注红细胞超过20U）、血清铁蛋白＞1000μg/L的患者需规范祛铁治疗，铁过载会损伤心脏、肝脏功能，抑制造血恢复，可选用口服去铁斯若，或静脉去铁胺治疗，维持血清铁蛋白在500-1000μg/L水平。4.造血生长因子：中性粒细胞缺乏伴感染、免疫抑制治疗后骨髓抑制期可给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF），剂量为5μg/kg/d，用药至中性粒细胞恢复至＞1.0×10^9/L停药，不推荐长期预防性使用。（三）疾病针对性治疗1.非重型再障的治疗非重型再障首选环孢素A（CsA）联合促造血治疗，总有效率为60%-70%：（1）环孢素A：剂量为3-5mg/kg/d，分2次空腹口服，用药2周后监测血药谷浓度，维持谷浓度在150-250μg/L，疗程至少6个月，有效后逐渐缓慢减量（每周减量不超过10%），维持治疗1-2年，避免快速停药导致复发。常见不良反应为肝肾功能损伤、牙龈增生、高血压、多毛，用药期间需每月监测肝肾功能、血压，调整剂量。（2）促造血治疗：①雄激素：常用药物为司坦唑醇2mg每日3次，或十一酸睾酮40-80mg每日3次，疗程至少6个月，可促进内源性造血生成，不良反应为肝功能损伤、男性化、痤疮、血脂异常，用药期间需监测肝功能；②血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）：艾曲泊帕，对于环孢素无效、血小板减少明显的患者可一线联合使用，起始剂量25-50mg/d，根据耐受可增加至最大150mg/d，用药3个月评估疗效，有效者维持治疗，中国人群数据提示艾曲泊帕联合环孢素可将总体有效率提高10%-15%；③中成药：复方皂矾丸、再造生血片等可作为辅助促造血用药，改善造血功能。对于规范治疗6个月无效、进展为重型再障的患者，按照重型再障方案治疗。2.重型/极重型再障的治疗重型再障需分层治疗，年龄＜40岁、无严重基础疾病、有HLA全相合同胞供者者，首选异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）；年龄＞40岁、无合适同胞供者者，首选免疫抑制治疗（IST）联合艾曲泊帕。（1）异基因造血干细胞移植：同胞全相合异基因造血干细胞移植是年轻重型再障的一线根治方案，长期总生存率可达80%-90%，5年无病生存率可达70%-80%。适应症：年龄＜40岁SAA/VSAA，有HLA全相合同胞供者；一线IST治疗失败的年轻患者，也可选择移植。预处理方案推荐采用减低毒性方案，常规为环磷酰胺联合抗胸腺细胞球蛋白（ATG），不推荐全身照射，可降低远期不良反应。移植物抗宿主病（GVHD）预防采用环孢素联合短疗程甲氨蝶呤，急性GVHD发生率约为15%-20%，慢性GVHD发生率约为10%-15%，控制率可达80%以上。对于无同胞全相合供者的年轻患者，HLA全相合无关供者移植、单倍型相合造血干细胞移植也可作为一线选择，近年来技术进步后，无关供者移植5年总生存率可达70%左右，单倍型移植可达60%-70%，可作为没有合适同胞供者年轻患者的选择。（2）免疫抑制治疗：ATG联合环孢素A是无合适供者重型再障的一线治疗方案，总体有效率约为60%-70%，5年总生存率约为70%-80%，一线联合艾曲泊帕可将总体有效率提高至80%以上，完全缓解率提高至30%-40%。用药方案：兔抗人胸腺细胞球蛋白（r-ATG）剂量为3-5mg/kg/d，连用5天；国产猪抗人胸腺细胞球蛋白剂量为20-30mg/kg/d，连用5天。用药前需做皮肤过敏试验，用药前给予糖皮质激素、抗组胺药物预防过敏反应和血清病，用药期间需维持血小板计数＞10×10^9/L，不足者及时输注血小板。血清病多发生于用药后7-14天，表现为发热、皮疹、关节痛，给予短疗程糖皮质激素治疗即可缓解。环孢素A用法同非重型再障，维持谷浓度150-250μg/L，维持治疗1-2年。艾曲泊帕在ATG用药后1-2周开始给药，起始剂量50mg/d，2周后可加量至100-150mg/d，用药3个月评估疗效，有效者维持治疗至少1年，6个月无效者停药，换用其他治疗。对于一线IST治疗失败的患者，可选择二线艾曲泊帕治疗或异基因造血干细胞移植，二线治疗有效率约为30%-50%。（四）特殊人群治疗1.老年重型再障：年龄＞60岁、无法耐受ATG和移植的患者，首选低剂量环孢素联合艾曲泊帕治疗，联合对症支持治疗，总体有效率约为40%-50%，2年总生存率约为50%左右，可改善生活质量，延长生存。2.妊娠合并再障：妊娠早期确诊重型再障，建议终止妊娠；妊娠中晚期发病者，给予支持治疗，可使用环孢素（致畸风险低），避免使用雄激素，维持血小板计数＞20×10^9/L，分娩时输注血小板降低出血风险，产后再行规范治疗。3.纯红细胞再生障碍性贫血：合并胸腺瘤者首先切除胸腺瘤，一线治疗首选糖皮质激素，有效率约为60%，无效者给予环孢素或抗CD20单抗治疗。六、疗效判断标准国内通用疗效判断标准为：1.基本治愈：贫血、出血症状消失，血红蛋白恢复正常（男性＞120g/L，女性＞100g/L），白细胞＞4×10^9/L，血小板＞100×10^9/L，随访1年以上无复发；2.缓解：贫血、出血症状消失，血红蛋白恢复正常，白细胞和血小板计数接近正常，随访3个月病情稳定或持续好转；3.明显进步：贫血、出血症状明显好转，停止输血后血红蛋白较治疗前上升≥30g/L，维持3个月不下降；4.无效：治疗后症状、血常规未达到明显进步标准。七、预后与随访随着诊疗技术的进步，目前规范治疗后重型再障的5年总生存率已从过去的不足20%升高至70%-90%，非重型再障预后更好，多数可长期生存。影响预后的独立因