中国胆道肿瘤诊疗指南(2025版)

中国胆道肿瘤诊疗指南(2025版)一、概述胆道肿瘤主要包括原发于胆道上皮细胞的胆囊癌（gallbladdercancer,GBC）、肝内胆管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma,iCCA）、肝门部胆管癌（perihilarcholangiocarcinoma,pCCA）和远端胆管癌（distalcholangiocarcinoma,dCCA），是消化系统高度恶性肿瘤，整体5年生存率不足10%。近年来我国胆道肿瘤发病率呈逐年上升趋势，年均新发患者约18万，其中胆囊癌约7万，胆管癌约11万，死亡率位居恶性肿瘤第6位，临床诊疗存在异质性大、早期诊断率低、治疗手段有限等问题。本指南基于2023-2024年国内外高质量循证医学证据，结合我国临床实践制定，旨在规范胆道肿瘤的诊断与治疗，改善患者生存预后。本指南推荐等级参照GRADE标准：1类推荐为高级别证据，强烈推荐临床应用；2A类推荐为中等级别证据，推荐临床应用；2B类推荐为低级别证据，建议可选择性临床应用；3类推荐为低级别证据，不推荐临床应用。二、诊断与分期（一）危险因素与高危人群筛查胆道肿瘤明确危险因素包括：胆囊良性疾病（胆囊结石直径>3cm、胆囊息肉直径>1cm、胆囊腺肌症、陶瓷胆囊）、原发性硬化性胆管炎（PSC）、肝吸虫感染、慢性乙型/丙型病毒性肝炎、肝硬化、先天性胆管扩张症、胆胰管合流异常、肥胖与糖尿病。其中，合并胆囊结石的胆囊癌发病率是无结石人群的6-10倍，PSC患者罹患胆管癌的终身风险为10%-15%，肝吸虫感染使胆管癌发病风险升高4.7倍。推荐：对高危人群每6个月进行一次腹部超声联合CA19-9筛查（1类推荐，2A类证据）。对疑似病变进一步行增强CT/MRI检查。（二）影像学诊断1.超声检查：作为初筛首选，对胆囊病变的诊断灵敏度达85%以上，但对肝外胆管病变及腹膜转移诊断效能有限。超声造影可进一步鉴别胆囊息肉良恶性，灵敏度约91%，特异度约87%（2A类推荐）。2.增强CT：是胆道肿瘤术前分期的首选检查，对T2期以上胆囊癌诊断灵敏度达92%，对淋巴结转移诊断准确率约68%，血管侵犯诊断准确率约79%（1类推荐）。3.MRI+MRCP：对胆道梗阻定位准确率达95%以上，对胆管浸润深度、周围器官侵犯的评估优于CT，是胆道肿瘤术前分期的必备检查（1类推荐）。弥散加权成像（DWI）可提高小淋巴结转移、腹膜转移的检出率，比常规MRI灵敏度提高约15%。4.PET-CT：不推荐常规用于初诊分期，推荐用于怀疑远处转移、评估治疗后应答、判断复发再分期（2A类推荐）。对隐匿性转移的检出率约21%，高于常规影像学检查。5.超声内镜（EUS）：对远端胆管癌、胆囊癌颈部淋巴结转移的诊断准确率优于增强CT，可辅助穿刺活检获取病理，推荐用于可切除病变的术前评估（2A类推荐）。（三）肿瘤标志物糖类抗原19-9（CA19-9）是最常用的胆道肿瘤辅助诊断与随访监测标志物，诊断灵敏度约70%-80%，特异度约80%-85%，CA19-9>100U/ml对恶性胆道梗阻的诊断特异度达90%以上。癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）可作为补充辅助诊断指标，联合检测可提高诊断灵敏度约5%。推荐：术前常规检测CA19-9、CEA用于辅助诊断与预后评估（1类推荐）。对CA19-9不升高的Lewis抗原阴性人群，需结合其他指标综合判断。（四）病理诊断病理诊断是胆道肿瘤确诊的金标准，术前穿刺活检推荐用于不可切除拟行系统治疗、新辅助治疗以及需要鉴别良性病变的患者；可切除的胆道肿瘤不推荐常规术前穿刺活检，避免针道种植风险（2A类推荐）。胆道肿瘤病理分型参照WHO2019版消化系统肿瘤分类，腺癌占90%以上，其他类型包括腺鳞癌、鳞癌、神经内分泌肿瘤、印戒细胞癌等。免疫组化常规检测CK7、CK19、CA19-9、MUC1、MUC5AC，需常规检测错配修复蛋白（MMR）或微卫星不稳定性（MSI）、PD-L1表达，推荐对晚期患者进行全基因组测序（NGS）检测，明确可干预靶点（如FGFR2融合、IDH1突变、HER2扩增等）（1类推荐）。我国胆道肿瘤人群分子特征显示：FGFR2融合/重排占iCCA的10%-15%，IDH1突变占iCCA的12%-20%，HER2扩增占GBC/dCCA的8%-15%，KRAS突变占所有胆道肿瘤的15%-20%，BRAFV600E突变占3%-5%，MSI-H/dMMR占2%-5%。（五）分期系统推荐采用AJCC第8版TNM分期系统，针对肝门部胆管癌同时推荐采用Bismuth-Corlette分型用于手术可切除性评估，针对胆囊癌推荐采用Nevin分期辅助早期病变分层：T1：肿瘤侵犯固有层（T1a）或肌层（T1b）T2：肿瘤侵犯肌周结缔组织，未穿透浆膜或侵犯肝脏T3：肿瘤穿透浆膜和/或直接侵犯肝脏和/或侵犯邻近器官T4：肿瘤侵犯邻近器官（胃、十二指肠、结肠、胰腺、横膈、腹壁等）N分期：N0无区域淋巴结转移，N1有1-3枚区域淋巴结转移，N2有≥4枚区域淋巴结转移M分期：M0无远处转移，M1有远处转移三、外科治疗外科手术是唯一可能治愈胆道肿瘤的手段，推荐多学科协作（MDT）评估可切除性。（一）胆囊癌1.早期胆囊癌（T1N0M0）：T1a期单纯胆囊切除即可达到R0切除，5年生存率达95%以上，不需要追加根治术（1类推荐）；T1b期肿瘤侵犯肌层，淋巴结转移风险约10%-15%，推荐行根治性切除：胆囊切除+肝S4b+S5切除+区域淋巴结清扫（2A类推荐），对于高龄、基础疾病多的患者可选择单纯胆囊切除。2.中晚期胆囊癌（T2-T4N0-NxM0）：推荐根治性切除：T2期行胆囊切除+肝S4b+S5楔形切除（切缘≥2cm）+区域淋巴结清扫；T3-T4期侵犯邻近器官者，在R0切除前提下可行联合器官切除（如肝叶切除、右半肝切除、结肠切除、胰十二指肠切除等）（1类推荐）。区域淋巴结清扫范围包括胆囊三角、肝十二指肠韧带、胰头后方、腹腔干旁淋巴结，要求清扫淋巴结数目不少于6枚（1类推荐）。3.意外胆囊癌：指因良性疾病行胆囊切除术后病理发现的胆囊癌，对于T1b及以上分期，推荐术后4-6周内再次行根治性手术，可显著提高5年生存率（约15%-20%的生存获益）（1类推荐）。若术后病理提示切缘阴性、T1a分期，可观察随访。4.减瘤手术：对于T4期合并远处转移、无法R0切除的患者，不推荐常规减瘤手术；仅对合并胆道梗阻、出血等并发症者行姑息性手术缓解症状（2B类推荐）。（二）肝内胆管癌1.可切除iCCA：推荐解剖性肝切除，要求切缘阴性（R0）且预留残肝体积足够（预留残肝体积占标准肝体积比例：正常肝脏≥30%，合并肝硬化≥40%）（1类推荐）。常规行区域淋巴结清扫，清扫范围包括肝门部、胰头后方、腹腔干淋巴结，要求清扫淋巴结数目不少于6枚（2A类推荐）。2.多灶iCCA：局限于同侧半肝，可耐受手术者推荐根治性切除；异时性多发肝转移、残肝体积不足者不推荐手术（2A类推荐）。3.合并血管侵犯：侵犯门静脉/肝静脉主干者，在R0切除前提下可联合血管切除重建，术后5年生存率可达15%-20%，优于保守治疗（2A类推荐）。4.肝移植：不推荐常规用于iCCA，仅推荐严格筛选的极早期单个肿瘤<5cm、无淋巴结转移、无血管侵犯的患者，可考虑列入肝移植，术后5年生存率约40%-50%（2B类推荐）。（三）肝门部胆管癌1.可切除性评估：Bismuth-CorletteⅠ/Ⅱ型、无远处转移、无双侧二级胆管侵犯、无双侧血管侵犯，预留残肝体积足够者定义为可切除。推荐术前MDT评估，常规行胆道引流减黄：预计预留残肝体积<30%者，术前可行门静脉栓塞（PVE）诱导残肝增生，提高手术安全性（2A类推荐）。2.手术原则：整块切除肿瘤、受累胆管、受累血管、肝脏，达到R0切缘，同时行区域淋巴结清扫。切缘要求距肿瘤边界≥5mm，术中冰冻病理确认切缘阴性（1类推荐）。根据分型选择手术方式：BismuthⅠ型可单纯肝外胆管切除+区域淋巴结清扫；Ⅱ型以上需联合半肝或肝三叶切除，要求淋巴结清扫数目不少于6枚，清扫范围包括肝门部、肝十二指肠韧带、胰头后方、腹腔干旁淋巴结（1类推荐）。3.血管切除重建：对门静脉/肝动脉受累者，R0切除前提下可行联合血管切除重建，可显著提高R0切除率，不增加围手术期死亡率（2A类推荐）。4.姑息手术：不可切除者推荐行胆管引流减黄，不推荐常规旁路手术（2B类推荐）。（四）远端胆管癌可切除的dCCA推荐行胰十二指肠切除术（PD），标准清扫范围包括肝十二指肠韧带、胰头周围、肠系膜上动脉旁淋巴结，要求淋巴结清扫数目不少于12枚，R0切除术后5年生存率约25%-35%（1类推荐）。对合并远处转移、无法耐受PD者，可行胆道支架置入减黄，不推荐姑息性切除（2A类推荐）。四、系统治疗（一）围手术期治疗1.新辅助治疗：对于初始可切除但合并淋巴结转移、切缘阳性风险高的胆道肿瘤，推荐行新辅助化疗后再手术，可提高R0切除率，延长无病生存期（2A类推荐）。对于初始不可切除、经过诱导治疗后转化为可切除的患者，推荐手术切除（1类推荐）。2.辅助治疗：R0/R1切除术后，淋巴结阳性、切缘阳性、T2及以上分期患者推荐行术后辅助化疗，方案为卡培他滨单药（6个月）或吉西他滨联合顺铂，可降低术后复发风险约20%，提高5年生存率约10%（1类推荐）。对于MSI-H/dMMR患者，术后可考虑帕博利珠单抗辅助治疗（2B类推荐）。R0切除术后T1N0M0患者可观察随访（1类推荐）。辅助放疗仅推荐用于切缘阳性、淋巴结转移残留的患者，不推荐常规应用（2B类推荐）。（二）晚期不可切除/转移性胆道肿瘤一线治疗1.一般状态良好（ECOGPS0-1）：无靶点突变人群：推荐吉西他滨联合顺铂（GC方案）为标准一线方案，中位总生存期（mOS）约11.7个月（1类推荐）。对于体力状态稍差、不能耐受顺铂的患者，可选择吉西他滨联合卡培他滨（2A类推荐）。基于TOPAZ-1研究结果，GC方案联合度伐利尤单抗已成为新标准一线方案，mOS可达12.8个月，2年生存率24.9%，显著优于单纯化疗，推荐所有无禁忌证的晚期胆道肿瘤一线应用GC联合度伐利尤单抗（1类推荐，高级别证据）。FGFR2融合/重排：对于不能耐受化疗或不愿意接受化疗的患者，一线可选择佩米替尼（infigratinib），客观缓解率（ORR）约35%-40%，mPFS约7-9个月（2A类推荐）。HER2阳性（扩增/过表达）：推荐曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗+化疗，ORR可达40%以上，优于单纯化疗（2A类推荐）。MSI-H/dMMR：推荐一线帕博利珠单抗单药治疗，ORR约40%，2年生存率约60%（2A类推荐）。2.一般状态差（ECOGPS2）：推荐吉西他滨单药或卡培他滨单药，联合最佳支持治疗（2A类推荐）。（三）晚期胆道肿瘤二线及后线治疗一线化疗失败后，根据分子检测结果选择靶向治疗或免疫治疗：1.FGFR2融合/重排：国内已获批佩米替尼、英菲格拉替尼，ORR约30%-36%，mPFS约6.9个月，mOS约18-21个月，推荐作为标准二线治疗（1类推荐）。2.IDH1突变：艾伏尼布已被证实可延长mOS至10.3个月，优于安慰剂，推荐二线应用（2A类推荐）。3.HER2阳性：德曲妥珠单抗（DS-8201）二线治疗ORR可达41.8%，mOS达到11.8个月，显著优于化疗，推荐优先选择（1类推荐）。4.BRAFV600E突变：推荐达拉非尼联合曲美替尼，ORR约47%，mOS约14个月（2A类推荐）。5.MSI-H/dMMR：推荐帕博利珠单抗/纳武利尤单抗单药治疗，无论线数（1类推荐）。6.无靶点突变人群：推荐化疗联合免疫治疗，或选择吉西他滨、伊立替康、奥沙利铂为基础的二线化疗，也可选择参加临床试验（2A类推荐）。五、局部治疗1.胆道梗阻引流：不可切除胆道肿瘤合并梗阻性黄疸者，首选经内镜逆行胰胆管造影（ERCP）置入塑料或金属支架引流，对于肝门部胆管癌双侧胆管梗阻者，推荐单侧或双侧引流，优先保留预留未来残肝的胆管引流（1类推荐）。ERCP失败可选择经皮肝穿刺胆道引流（PTCD）（2A类推荐）。2.不可切除局部肿瘤：对于局部进展不可切除的iCCA，无远处转移者，可选择肝动脉灌注化疗（HAIC），ORR约20%-30%，优于全身化疗，可延长无进展生存期（2A类推荐）。也可选择射频消融、微波消融，适用于肿瘤直径<5cm的寡病灶，可控制局部肿瘤进展（2B类推荐）。3.立体定向放射治疗（SBRT）：对于局部不可切除、体能状态好的患者，SBRT可获得较好的局部控制率，中位生存期约12-15个月，优于常规放疗，推荐用于缓解局部肿瘤压迫、疼痛等症状（2A类推荐）。六、随访术后R0切除患者，前2年每3个月随访一次，2-5年每6个月随访一次，5年以上每年随访一次。随访