药物研发药学研究质量管理指南(试行)

药物研发药学研究质量管理指南(试行)一、总则1.1目的依据为规范药物研发全生命周期中药学研究的质量管理行为，保障研究数据真实、准确、完整、可追溯，保障临床试验用样品、上市申报样品质量可控，保护受试者安全，根据《中华人民共和国药品管理法》《药品注册管理办法》《药物临床试验质量管理规范》（GCP）《药品生产质量管理规范》（GMP）及ICH相关指导原则，制定本指南，为药物研发机构开展药学研究质量管理提供依据。1.2适用范围本指南适用于化学药、中药、生物制品各类药物研发过程中的临床前药学研究、临床试验阶段药学研究、药学变更研究、上市申报前药学研究的质量管理，涵盖研发机构自行研究、委托合同研究组织（CRO）研究的全流程质量管控。1.3基本原则（1）数据可靠性优先原则：所有药学研究数据需符合ALCOA+原则，即可归属（Attributable）、清晰（Legible）、同步（Contemporaneous）、原始（Original）、准确（Accurate），同时满足完整（Complete）、一致（Consistent）、持久（Enduring）、可用（Available）要求，严禁篡改、隐瞒、选择性丢弃不符合预期的数据。（2）全流程管控原则：质量管理覆盖药学研究从物料投入到研究结论输出的所有环节，实现全链条管控，无盲区死角。（3）风险分级管控原则：根据药物创新程度、研发阶段、适应症风险等级分级设定质量管控要求，针对IND申请早期阶段的创新药，可基于科学判断合理简化非关键环节研究，随着研发推进逐步完善质量研究与控制，保障质量风险随研发进程逐步降低。（4）科学合规原则：质量管控需符合法规要求，同时兼顾药物研发的探索性属性，鼓励基于科学风险的灵活管理，避免过度管控阻碍研发创新。二、机构与人员质量管理2.1组织架构与职责划分（1）研发机构需建立与研发规模、研发项目相匹配的药学研究质量管理组织架构，明确权责划分，实现实验操作与质量监督的权责分离：大中型研发机构需设置独立的质量管理部门，小型研发机构需配备专职质量管理人员，不得由实验操作人员兼任质量管控职务。（2）明确各级人员质量职责：①研发机构负责人：对机构内所有药学研究质量负最终责任，负责配置足够的资源保障质量管理体系运行，批准质量管理制度；②药学项目负责人：对所负责项目的研究质量负直接责任，负责制定项目研究计划、组织实施研究工作，审核研究数据与研究报告；③质量管理人员：负责监督质量管理制度执行，审核研究方案、变更申请、偏差报告，定期开展质量核查，保障数据可靠性；④实验/操作人员：对本人操作产生的原始数据的真实性准确性负责，严格按照方案与SOP操作，及时报告偏差。2.2人员资质与培训管理（1）资质要求：药学项目负责人需具备药学相关专业本科及以上学历，至少3年以上药物药学研究相关工作经验，熟悉药品注册相关法规要求，掌握对应领域药学研究技术规范；质量管理人员需经数据可靠性、质量管理体系专项培训，考核合格后方可上岗；关键岗位操作人员（如无菌操作、生物大分子纯化、分析仪器操作）需经岗位技能培训，考核合格后方可独立操作。（2）培训管理：建立年度培训计划，覆盖所有相关人员，内容包括法规更新、技术规范、操作规程、数据可靠性要求，每年至少开展1次全员法规与质量管理培训，新岗位、新方法、新技术应用前需开展专项培训，培训后需进行考核，培训记录、考核结果存入个人培训档案，保存至人员离职后2年。2.3健康与职业防护管理直接参与药物生产、检验的人员需每年进行健康体检，建立健康档案；患有传染病、开放性皮肤病等可能污染药品的人员，不得直接接触原辅料、中间产品、成品；从事有毒有害物料操作、生物安全相关研究的人员，需按规定配备防护用品，定期开展职业健康检查，落实职业防护要求。三、物料与供应商质量管理3.1物料分类与质量要求根据用途将物料分为关键物料与一般物料：关键物料包括原料药起始物料、药用辅料、直接接触药品的包装材料、对照品；一般物料包括普通试剂、溶剂、纯化水等。所有用于临床试验样品生产、质量研究的物料需符合以下要求：①关键物料需达到药用级别要求，至少提供符合法定标准的质量标准与出厂检验报告，无法获得药用级别物料的早期研发阶段，需对物料质量进行全项检验，符合预设质量标准后方可使用；②对照品优先使用中国食品药品检定研究院提供的法定对照品，无法获得法定对照品的，需按照《药品质量标准分析方法验证指导原则》要求自行标定，标定过程需由双人复核，完整记录结构确证、纯度检测、赋值过程，标定结果经审核批准后方可使用。3.2供应商审计与管理（1）所有提供关键物料的供应商需纳入审计管理，供应商审计分为现场审计与书面审计，生产批量较大、质量风险较高的关键物料供应商需开展现场审计，早期研发阶段小量采购的起始物料可开展书面审计，审计内容包括供应商资质（营业执照、生产许可证、药品批准证明文件等）、质量保证体系、产品质量标准、检验能力，审计合格后方可纳入合格供应商名录。（2）合格供应商每3年开展一次复评，复评内容包括历年供货质量稳定性、质量变更情况，不合格供应商及时从合格供应商名录剔除，严禁使用不合格供应商提供的物料。3.3物料储存与标识管理物料入库需经检验验收，合格后方可入库，所有物料需分区存放，明确标识状态，标识内容至少包括物料名称、批号、规格、来源、有效期、储存条件、质量状态（待验/合格/不合格/已取样），不合格物料需专区上锁存放，防止误用；特殊物料按要求储存：冷藏冷冻物料需存放于符合温湿度要求的冷库/冰箱，实时记录温湿度；有毒易燃易爆物料需存放于专用危险品仓库，落实安防要求；易变质物料需定期复检，过期、变质物料严禁使用。四、设施设备与计算机化系统质量管理4.1设施环境管理（1）药学研究不同功能区域需进行物理隔离，防止交叉污染与混淆：合成区、纯化区、制剂生产区、质量检验区、样品储存区需独立设置，不同品种生产区域需有效隔离，残留风险较高的生产操作后需进行清洁验证，确认无交叉污染后方可用于下一个品种研究。（2）特殊研究区域需符合相应环境要求：无菌药品/生物制品生产操作区域需达到万级洁净度背景、局部百级操作区要求，定期监测洁净区尘埃粒子、沉降菌、浮游菌，监测结果符合要求后方可开展操作；生物安全相关研究需符合对应级别的生物安全要求，废弃物处理符合国家生物安全管理规定。4.2设备管理（1）所有与实验、生产、检验相关的设备需建立完整设备档案，内容包括采购信息、安装说明书、校准证书、IQ/OQ/PQ（安装确认/运行确认/性能确认）记录、维护保养记录、使用记录；关键设备（如高效液相色谱仪、液质联用仪、溶出仪、压片机、发酵罐）需在投入使用前完成IQ/OQ/PQ，确认符合使用要求。（2）设备需建立定期校准、维护保养计划，用于检验的仪器设备校准周期不得超过1年，校准合格粘贴合格标识，注明校准有效期，不合格设备暂停使用，维修后重新校准合格后方可投入使用；设备使用前需检查状态，使用后如实记录使用时间、运行状态、清洁情况，做好清洁维护。4.3计算机化系统与电子数据管理（1）所有存储电子原始数据的计算机化系统需完成验证，明确权限分级，实现一人一号，严禁共用账号，密码定期更换，关键操作保留审计追踪，审计追踪需记录所有操作人、操作时间、操作内容、修改记录，原始数据不得删除，修改操作需保留原始数据痕迹，注明修改原因。（2）电子原始数据需定期备份，至少实现本地+异地双重备份，备份数据定期检查可读性，防止数据丢失；电子数据导出需经审核，纸质打印记录需与电子原始数据一致，标注来源与导出日期，由操作人员与审核人员签字。五、核心研究环节质量管理5.1处方工艺研究质量管理（1）处方工艺研究需预先制定研究方案，研究方案明确研究目标、考察因素、考察范围、检测项目、接受标准、数据记录要求，研究方案需经质量管理人员审核批准后方可实施；处方筛选过程中所有实验数据（包括不符合预期的结果）均需完整保留，严禁随意剔除不符合预设结论的数据，筛选过程需完整记录变量参数、结果分析。（2）工艺放大研究过程中，需完整记录每一批次的所有工艺参数，包括投料量、反应温度、反应时间、搅拌速度、压力、收率等，所有参数需实时记录，不得事后补记；关键工艺参数需通过研究确定合理范围，评估工艺参数波动对产品关键质量属性的影响，明确关键工艺参数的控制限度；处方工艺确定后，任何变更均需按变更控制程序执行，未经批准不得擅自变更。5.2质量研究与质量标准建立质量管理（1）分析方法开发过程需完整记录开发参数、筛选结果，分析方法投入使用前需按照《药品质量标准分析方法验证指导原则》完成方法验证，验证内容包括专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性，所有验证数据如实记录，验证结果符合要求后方可用于样品检测。（2）杂质研究需符合ICHQ3A/Q3B及国内相关指导原则要求，对超过鉴定限度的杂质需进行结构确证，完整保留结构确证原始数据（包括核磁、质谱、红外、单晶衍射等），毒性杂质需按照毒理学评估结果制定可接受限度，控制在合格范围内；质量标准建立需有充分的数据支撑，各项目检测方法、限度设定需在起草说明中明确依据，保障质量标准能够有效控制产品质量。5.3稳定性研究质量管理稳定性研究样品需采用与商业化拟用包装一致或等效的包装，按照《药物稳定性研究指导原则》设定放置条件，长期、加速、影响因素试验的温湿度需由设备自动实时记录，设备定期校准，保证温湿度符合要求；每个考察时间点取样、检测过程需完整记录，所有检测数据（包括不符合限度的结果）均需保留，出现不合格结果需及时开展偏差调查，分析原因，评估对产品质量的影响；稳定性研究数据需完整支撑产品有效期的设定，保证产品在有效期内质量符合要求。5.4样品生产与放行质量管理临床试验用样品、上市申报样品生产需符合GMP要求，生产前需确认所有物料合格、设备状态正常、处方工艺经批准；生产过程中所有工艺参数、物料使用情况、物料平衡计算均需如实记录，物料平衡超出预设范围的需开展偏差调查，未完成调查不得放行；样品生产完成后需经质量检验，质量管理部门全面审核批生产记录、批检验记录，确认符合要求后由授权人员签字放行，未经审核放行的样品不得用于临床试验或注册申报。六、变更控制与偏差管理6.1变更控制药学研究全过程中所有变更，包括供应商变更、处方工艺变更、分析方法变更、设备变更、场地变更，均需纳入变更控制管理；根据变更对产品质量、安全性有效性的影响程度分为重大变更、中等变更、微小变更：重大变更需开展全面质量研究，充分评估变更对产品关键质量属性的影响，必要时开展桥接试验；变更实施前需提交变更申请，说明变更原因、变更内容、影响评估，经质量管理人员、研发负责人审核批准后方可实施，变更实施后需评估变更效果，所有变更相关资料归档保存。6.2偏差管理实验、生产过程中出现偏离研究方案、SOP、预设接受标准的情况，均需作为偏差及时记录报告，操作人员不得擅自处理或隐瞒偏差；根据偏差对数据可靠性、产品质量的影响程度分为一般偏差与重大偏差，重大偏差需成立调查小组，开展根本原因分析，评估偏差对已获得研究结论、样品质量的影响，确定处理措施，包括重新实验、调整研究方案、报废样品等；偏差处理的全过程（报告、调查、评估、处理措施）均需完整记录，归档保存。七、文件记录与归档管理7.1文件体系管理研发机构需建立覆盖药学研究全流程的标准操作规程（SOP）体系，包括物料管理、设备操作、实验操作、生产操作、检验操作、数据管理、变更偏差管理等，所有SOP需经批准发布，定期复审，每5年全面修订一次，法规更新后及时修订相关SOP，作废SOP需全部收回，防止误用。7.2原始记录管理原始记录需符合ALCOA+原则：手写记录需使用不易褪色的蓝黑墨水或碳素笔书写，不得撕毁页码，不得涂改，如需修改需在修改处划改，保留原始内容清晰可辨，签署修改人姓名与修改日期；电子原始数据需保留原始采集数据，不得仅保存处理后的数据，数据处理过程需完整记录；所有原始记录需分类装订归档，建立归档台账，方便检索查阅；记录保存期限符合法规要求：临床试验项目记录保存至临床试验结束后5年，上市申报项目记录保存至药品上市后至少5年，未获得批准的项目保存至不予批准后至少2年。7.3项目移交管理项目移交（包括研发机构移交生产企业、CRO移交申办方）需编制完整的移交资料清单，包括所有原始记录、研究数据、SOP、供应商资料、变更偏差记录，双方共同核对资料完整性，核对无误后签字确认，移交所有资料，保证接收方能够追溯所有研究过程。八、审计与持续改进8.1内部审计研发机构每年至少开展一次药学研究质量管理体系内部审计，也可在注册申报前、重大变更后开展专项审计，审计人员需为不参与被审计项目