中国钙代谢紊乱诊疗指南2025版

中国钙代谢紊乱诊疗指南2025版一、定义与流行病学钙代谢紊乱是指各种病因导致的血清总钙或离子钙浓度偏离正常范围的病理状态，分为低钙血症和高钙血症两类。我国成人血清总钙正常参考范围为2.11~2.52mmol/L，离子钙正常参考范围为1.03~1.23mmol/L；当血清总钙<2.11mmol/L校正离子钙<1.03mmol/L定义为低钙血症，血清总钙>2.52mmol/L校正离子钙>1.23mmol/L定义为高钙血症。校正钙计算公式为：校正钙(mmol/L)=实测总钙(mmol/L)+0.02×[40-血清白蛋白(g/L)]，所有白蛋白异常患者均需计算校正钙，以排除低白蛋白血症对总钙检测的干扰。根据2023年我国多中心住院患者电解质紊乱流行病学调查数据，住院患者低钙血症发生率为13.2%，其中轻度低钙血症（校正钙2.00~2.10mmol/L）占72.8%，中度（1.80~1.99mmol/L）占22.1%，重度（<1.80mmol/L）占5.1%；高钙血症发生率为3.1%，其中轻度高钙血症（校正钙2.53~2.80mmol/L）占81.4%，中度（2.81~3.00mmol/L）占13.5%，重度（>3.00mmol/L）占5.1%。社区人群中钙代谢紊乱患病率显著低于住院患者，低钙血症为1.2%，高钙血症为0.4%，其中慢性肾病患者是钙代谢紊乱最高发人群，我国慢性肾脏病3~5期非透析患者低钙血症发生率为24.7%，高钙血症发生率为15.2%；透析患者低钙血症发生率为16.8%，高钙血症发生率为18.3%。二、病因与发病机制（一）低钙血症1.甲状旁腺功能减退症（甲旁减）：是临床重度低钙血症最常见病因，占获得性低钙血症病因的45%以上，主要包括甲状腺或甲状旁腺手术误切/损伤甲状旁腺（占甲旁减低钙病因的78%）、自身免疫性甲状旁腺破坏、放射性碘治疗甲状腺疾病损伤甲状旁腺、转移性肿瘤浸润甲状旁腺等，先天性甲旁减包括DiGeorge综合征、钙敏感受体激活突变等。甲状旁腺激素（PTH）分泌不足导致破骨作用减弱、骨钙动员减少，肾小管1α-羟化酶激活减少导致1,25-(OH)₂D₃生成不足，肠道钙吸收减少，同时肾小管重吸收钙降低，最终引发低钙血症。2.维生素D缺乏：是我国人群轻度低钙血症最常见病因，我国北方地区人群维生素D缺乏（血清25-(OH)D<20ng/ml）患病率为44.2%，南方地区为21.6%，老年人、孕产妇、长期日晒不足人群患病率可达60%以上。维生素D缺乏导致肠道钙磷吸收减少，血钙降低，继发性甲状旁腺功能亢进可部分代偿血钙水平，长期严重缺乏可导致失代偿性低钙血症。3.慢性肾脏病（CKD）：CKD患者低钙血症主要机制为：肾小球滤过率下降导致磷潴留，血磷升高促进钙磷沉积、降低游离钙浓度；同时肾实质减少导致1α-羟化酶生成不足，1,25-(OH)₂D₃合成减少，肠道钙吸收减少；长期继发性甲旁亢可进展为三发性甲旁亢，部分患者也可因甲状旁腺功能不足出现低钙血症。4.其他病因：包括高磷血症（恶性肿瘤溶骨、细胞溶解综合征、慢性肾病等）、镁离子异常（低镁血症抑制PTH分泌，严重高镁血症也可降低PTH活性）、药物因素（双膦酸盐、狄诺塞麦、钙调磷酸酶抑制剂、顺铂等）、假性低钙血症（高镁血症、高蛋白血症导致的检测误差）、脓毒症、急性胰腺炎（游离脂肪酸与钙结合形成皂钙沉淀）等。（二）高钙血症1.恶性肿瘤：是住院患者高钙血症最常见病因，占所有高钙血症病因的65%以上，其中实体肿瘤合并骨转移占恶性肿瘤高钙血症的70%，血液系统肿瘤（如多发性骨髓瘤）占20%，无转移实体肿瘤因分泌甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）占10%。恶性肿瘤高钙血症的主要机制为：骨转移导致破骨细胞激活、骨钙大量释放；肿瘤细胞分泌PTHrP，结合PTH受体促进骨钙动员、肾小管重吸收钙增加。2.原发性甲状旁腺功能亢进症（原发性甲旁亢）：是社区人群高钙血症最常见病因，占社区高钙血症病因的70%以上，我国近年无症状原发性甲旁亢检出率逐年升高，占所有原发性甲旁亢的60%以上，病因以甲状旁腺腺瘤最为常见（占80%~85%），其次为甲状旁腺增生（10%~15%）、甲状旁腺癌（<5%）。过量PTH分泌导致破骨细胞活性增加、骨钙释放增加，同时促进肾小管重吸收钙、激活1α-羟化酶增加1,25-(OH)₂D₃生成，增加肠道钙吸收，最终导致高钙血症。3.其他病因：包括维生素D中毒（过量补充维生素D或食用维生素D强化食品导致）、结节病等肉芽肿性疾病（巨噬细胞自主合成1,25-(OH)₂D₃增加肠道钙吸收）、甲状腺功能亢进症（甲状腺激素增加骨转换，骨吸收大于骨形成）、制动（长期卧床导致骨吸收增加）、药物因素（噻嗪类利尿剂、锂剂、雌激素、雄激素等）、家族性低尿钙性高钙血症（钙敏感受体失活突变导致）等。三、临床表现（一）低钙血症轻度低钙血症可无明显特异性临床表现，或仅表现为肢体麻木、乏力、容易疲劳。中重度低钙血症可出现特征性神经肌肉表现：1.神经肌肉兴奋性增高：口周麻木、指尖针刺感，严重者可出现手足搐搦（典型表现为双侧拇指对掌、掌指关节屈曲、指间关节伸直，呈“助产士手”，足部踝关节伸直、足趾弯曲），面神经叩击征（Chvostek征）阳性率约为30%~60%，束臂加压试验（Trousseau征）阳性率约为60%~80%，部分重度低钙血症可出现全身惊厥、癫痫大发作。2.精神神经系统表现：焦虑、抑郁、烦躁、认知功能减退，严重低钙血症可出现颅内压升高、视乳头水肿、昏迷，长期慢性低钙血症可导致基底节钙化，引发锥体外系症状。3.心血管系统表现：传导阻滞、心律失常、低血压，严重者可出现心力衰竭、对洋地黄类药物反应不良，心电图表现为QT间期延长、ST段延长。4.其他表现：慢性低钙血症可导致皮肤干燥、毛发脱落、指甲脆裂，婴幼儿低钙血症可导致佝偻病，成人可导致骨软化症，白内障也是长期低钙血症常见并发症。（二）高钙血症轻度高钙血症多数无明显症状，多通过实验室检查偶然发现，中重度高钙血症临床表现明显，且症状轻重与血钙升高速度、基础疾病相关：1.消化系统表现：厌食、恶心、呕吐、腹胀、便秘，严重高钙血症可导致消化性溃疡、急性胰腺炎。2.泌尿系统表现：多尿、烦渴、多饮，长期高钙血症可导致肾钙盐沉积、肾结石、肾间质钙化，最终进展为慢性肾功能不全，重度高钙血症可导致急性肾损伤。3.神经肌肉系统表现：乏力、倦怠、抑郁、嗜睡、反应迟钝，严重高钙血症（血钙>3.5mmol/L）可出现高钙危象，表现为意识障碍、昏迷。心电图表现为QT间期缩短、ST段缩短，可诱发心律失常、洋地黄中毒。4.其他表现：原发性甲旁亢患者可出现骨痛、病理性骨折、纤维囊性骨炎，恶性肿瘤高钙血症患者多伴随体重下降、原发肿瘤相关临床表现，长期高钙血症可导致软组织钙化，出现角膜钙化、关节疼痛等表现。四、诊断与鉴别诊断（一）诊断流程1.第一步：确认真性钙代谢紊乱：首先检测血清白蛋白，计算校正钙，若校正钙仍异常，再检测离子钙，离子钙是确诊钙代谢紊乱的金标准，排除假性紊乱：低白蛋白血症导致的假性低钙血症、高蛋白血症/高镁血症导致的假性高钙血症。2.第二步：评估病情严重程度：根据校正钙浓度分级：①低钙血症：轻度2.00~2.10mmol/L，中度1.80~1.99mmol/L，重度<1.80mmol/L；②高钙血症：轻度2.53~2.80mmol/L，中度2.81~3.00mmol/L，重度>3.00mmol/L，血钙>3.5mmol/L定义为高钙危象，属于急危重症。3.第三步：病因诊断：结合病史、体格检查、辅助检查明确病因，核心检查包括：血清PTH、25-(OH)D、血磷、肾功能、尿钙/尿肌酐、颈部影像学检查（甲状旁腺超声、CT/MIBI扫描）、肿瘤相关筛查。（二）病因鉴别1.低钙血症鉴别：①PTH降低：提示甲状旁腺功能减退症，结合手术史、自身抗体检测可明确；②PTH正常或升高：首先检测25-(OH)D，25-(OH)D<20ng/ml提示维生素D缺乏；若肾功能异常eGFR<60ml/min/1.73m²，提示慢性肾病相关性低钙血症；若血磷显著升高提示高磷血症性低钙血症，结合细胞溶解综合征、肿瘤病史可鉴别；低镁血症者补充镁剂后血钙恢复可明确。2.高钙血症鉴别：①PTH升高：原发性甲旁亢可能性大，若为CKD患者提示三发性甲旁亢；②PTH降低：首先检测PTHrP，PTHrP升高提示恶性肿瘤相关性高钙血症，进一步行肿瘤影像学筛查；检测25-(OH)D和1,25-(OH)₂D₃，1,25-(OH)₂D₃升高提示维生素D中毒或肉芽肿性疾病，结节病患者血管紧张素转换酶升高可辅助鉴别；有明确用药史者可诊断药物性高钙血症，家族史阳性者需排查家族性低尿钙性高钙血症，该病特点是高钙、低尿钙、PTH正常或轻度升高，预后良好。五、治疗（一）低钙血症的治疗1.急性有症状低钙血症/重度低钙血症需要立即静脉补钙，目标是将血钙提升至安全范围（校正钙1.8~2.1mmol/L），快速缓解神经肌肉症状。推荐方案：10%葡萄糖酸钙10~20ml（含元素钙90~180mg）加入5%~10%葡萄糖溶液20~40ml中缓慢静脉推注，推注时间10~15分钟，若症状缓解不明显，可10~60分钟后重复给药；随后持续静脉滴注维持，将10%葡萄糖酸钙60~100ml加入5%葡萄糖溶液1000ml中持续滴注，滴速控制为0.5~2mg元素钙/(kg·h)，治疗过程中每4~6小时监测血钙，维持校正钙在1.8~2.1mmol/L即可，避免血钙过高，对于合并低钾血症、低镁血症的患者需要同时纠正镁和钾，低镁血症未纠正者低钙难以纠正，血镁<0.7mmol/L者可予25%硫酸镁10ml深部肌肉注射或静脉滴注补充。静脉补钙注意事项：外渗可导致局部组织坏死，需避免渗漏；原有心律失常、洋地黄治疗患者推注速度要减慢，避免诱发严重心律失常。2.慢性低钙血症/轻度无症状低钙血症治疗目标为缓解症状、维持血钙在正常低限、避免并发症。钙剂补充：推荐元素钙每日补充1000~1500mg，碳酸钙适合低胃酸患者，需要餐后服用，吸收效率高；枸橼酸钙适合合并肾结石、高尿钙患者，对胃酸无要求，餐前后均可服用。维生素D补充：维生素D缺乏者首先补充普通维生素D，每日补充1000~4000IU，维持25-(OH)D在20~30ng/ml之间，甲旁减患者需要活性维生素D治疗，推荐骨化三醇0.25~1.0μg/d，每日分1~2次口服，监测血钙、尿钙调整剂量，避免高尿钙、肾结石。随访管理：慢性低钙血症患者每3~6个月监测血钙、尿钙、肾功能，每年评估骨密度，避免维生素D过量导致高钙血症。3.特殊人群低钙血症治疗CKD合并低钙血症：CKDG3~5期患者维持校正钙在正常范围（2.10~2.50mmol/L），建议每日元素钙摄入（包括饮食和药物）不超过2000mg，合并继发性甲旁亢患者合理使用活性维生素D及其类似物，避免高钙血症。妊娠哺乳期低钙血症：优先选择碳酸钙和普通维生素D，元素钙每日推荐摄入1000~1200mg，维生素D每日补充1000~2000IU，维持血钙在正常范围，避免使用大剂量活性维生素D导致胎儿高钙血症。（二）高钙血症的治疗1.高钙危象（血钙>3.5mmol/L）必须立即启动急救治疗，核心目标是快速降低血钙，防治器官功能衰竭。水化利尿：首选生理盐水扩容，纠正脱水，增加尿钙排泄，初始24小时输注生理盐水2000~4000ml，根据患者心功能、年龄、肾功能调整剂量，对于心肾功能不全患者避免过量补液，不推荐常规使用利尿剂，仅在容量负荷过重、少尿患者使用袢利尿剂，噻嗪类利尿剂会增加钙重吸收，禁用。抑制骨吸收药物：双膦酸盐是首选，唑来膦酸4mg加入生理盐水100ml静脉滴注15分钟，起效时间1~2天，最大效果出现在4~7天，作用可持续2~4周；帕米膦酸二钠60~90mg加入生理盐水500ml静脉滴注4~6小时，肾功能不全患者需要减量，eGFR<30ml/min/1.73m²慎用双膦酸盐。双膦酸盐起效前可短期使用降钙素，降钙素4~8IU/kg皮下注射，每6~12小时1次，起效快，4~6小时即可降低血钙，长期使用易出现耐受，仅作为快速降钙的辅助用药。狄诺塞麦（地舒单抗）对于双膦酸盐抵抗的恶性肿瘤高钙血症效果良好，60~120mg皮下注射，可维持降钙效果1个月以上，适合肾功能不全无法耐受双膦酸盐患者。糖皮质激素：适合维生素D中毒、肉芽肿性疾病、血液系统恶性肿瘤（多发性骨髓瘤、淋巴瘤）导致的高钙血症，推荐泼尼松40~60mg/d口服，或甲泼尼龙40~80mg/d静脉滴注，实体肿瘤高钙血症不推荐常规使用。透析治疗：严重肾功能不全合并高钙危象、常规治疗无效的患者，可使用低钙透析液进行血液透析快速降低血钙，是重度高钙血症合并肾衰竭的首选方案。2.轻中度高钙血症轻度无症状高钙血症：首先明确病因，针对病因治疗，原发性甲旁亢合并轻度高钙血症无手术指征者，可随访观察，鼓励适当活动，避免制动，多饮水，每日摄入液体2000ml以上，避免高钙饮食，避免使用噻嗪类利尿剂、锂剂等升高血钙的药物，每3~6个月监测血钙、肾功能、PTH。原发性甲旁亢：符合手术指征（有症状、高钙血症、合并并发症、年龄<50岁）优先推荐甲状旁腺切除术，手术治愈率可达95%以上，无法耐受手术者可采用药物治疗，推荐西那卡塞治疗，可降低PTH和血钙，适合不能手术的原发性甲旁亢患者。恶性肿瘤高钙血症：在降钙治疗基础上，针对原发肿瘤进行化疗、放疗、手术治疗，控制肿瘤进展，预防高钙血症复发，双膦酸盐每3~4周维持治疗可降低高钙血症复发风险，狄诺塞麦也可用于维持治疗。其他病因高钙血症：维生素D中毒需要立即停用维生素D，使用糖皮质激素促进血钙降低；结节病合并高钙血症需要低钙饮食，糖皮质激素抑制1,25-(OH)₂D₃生成；甲状腺功能亢进合并高钙血症需要规范抗甲状腺