中国脑静脉血栓形成诊疗指南

中国脑静脉血栓形成诊疗指南一、概述脑静脉血栓形成（cerebralvenousthrombosis,CVT）是一种发生于颅内静脉系统的血栓栓塞性疾病，占所有脑血管病的0.5%~1%，年发病率为（1.32~2.0）/10万，成人发病率明显高于儿童，其中45岁以下人群占比超过60%，女性发病率约为男性的1.5~2倍，育龄期女性发病与妊娠、产褥期、口服避孕药等因素密切相关。CVT病变可累及皮质静脉、深静脉、静脉窦，其中以横窦、乙状窦受累最为常见，发生率约占70%，上矢状窦次之，约占60%，单纯深静脉血栓发生率不足10%。与动脉性卒中不同，CVT的病因复杂、临床表现异质性强，早期误诊漏诊率高达30%~50%，及时规范诊疗可将病死率从早期的30%~50%降至近期的5%~10%，因此规范化诊疗对改善患者预后至关重要。二、病因与危险因素CVT的病因涉及遗传与获得性危险因素，80%以上的患者可至少检出1项危险因素，约25%的患者同时存在2项及以上危险因素。（一）遗传性危险因素1.凝血因子VLeiden突变（G1691A）：为白种人群最常见的遗传性易栓病因，可导致活化蛋白C抵抗，在CVT患者中阳性率为10%~20%，亚洲人群阳性率不足1%。2.凝血酶原G20210A突变：白种人群CVT患者阳性率约4%~6%，亚洲人群罕见。3.蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ缺乏：为东方人群最常见的遗传性易栓病因，在CVT患者中的总阳性率约5%~10%，其中蛋白S缺乏占比最高。4.其他：亚甲基四氢叶酸还原酶C677T突变、异常纤维蛋白原血症等也与CVT发病相关。（二）获得性危险因素1.血液高凝状态：恶性肿瘤占15%~20%，以血液系统肿瘤最为常见，其次为实体脏器肿瘤；抗磷脂综合征占5%~10%，是年轻CVT患者的常见病因；妊娠与产褥期占育龄女性CVT病因的15%~25%，产褥期发病率约为妊娠的3倍，总体发病率约1/10000分娩；口服避孕药及激素替代治疗占育龄女性CVT病因的20%~30%，使用口服避孕药者发生CVT的风险是未使用者的7~10倍；肾病综合征、骨髓增殖性疾病（真性红细胞增多症、原发性血小板增多症）、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、肥胖（BMI＞30kg/m²者发病风险升高2倍）等也可导致血液高凝。2.局部感染或炎性病变：头颈部感染（中耳炎、乳突炎、鼻窦炎）是横窦-乙状窦血栓的常见病因，约占儿童CVT病因的30%；系统性炎性疾病包括系统性红斑狼疮、贝赫切特病、肉芽肿性多血管炎等，占CVT病因的10%~15%。3.创伤与机械损伤：颅脑外伤、神经外科手术、中心静脉置管（颈内静脉置管）、腰椎穿刺等，约占10%。4.其他：脱水（尤其是儿童、老年人）、药物（类固醇激素、化疗药物、雄激素类药物）、自发性低颅压等。仍有约10%~20%的CVT无法明确病因，归为特发性CVT。三、临床表现CVT的临床表现缺乏特异性，症状轻重差异极大，轻者可仅表现为轻微头痛，重者可突发昏迷甚至死亡，急性起病（发病＜48h）占30%，亚急性起病（48h~30d）占50%，慢性起病（＞30d）占20%。（一）常见临床表现1.颅内压升高：约90%的患者以头痛为首发症状，其中40%~50%的患者合并颅内压升高，表现为持续加重的头痛，可伴随恶心、呕吐、视乳头水肿，慢性起病患者常误诊为原发性头痛。2.局灶性神经功能缺损：约40%~60%的患者出现运动或感觉障碍，多为单侧受累，皮层静脉血栓可导致单一肢体或偏身功能缺损，也可出现癫痫发作，癫痫发生率约30%~40%，高于动脉性卒中，其中10%~15%为癫痫持续状态。3.颅神经受累：横窦-乙状窦血栓可累及面神经、听神经、后组颅神经，表现为同侧周围性面瘫、听力下降、吞咽困难、饮水呛咳等；海绵窦血栓可表现为眶周疼痛、眼球活动障碍、眼睑水肿、瞳孔改变，多累及单侧，可伴随发热。4.脑病与意识障碍：约20%~30%的患者出现意识改变，累及深静脉（大脑内静脉、Galen静脉、直窦）或广泛静脉窦血栓时，可导致急性脑水肿、颅内压急剧升高，迅速出现嗜睡、昏迷、去脑强直，短期内可发生脑疝死亡。（二）不同部位CVT的临床特点1.上矢状窦血栓：主要表现为头痛、颅内压升高，可伴随双下肢运动障碍、癫痫发作，严重者出现意识障碍。2.横窦-乙状窦血栓：多继发于头颈部感染，常表现为头痛、发热、同侧颅神经受累，可伴随外耳道流脓、乳突压痛。3.海绵窦血栓：多继发于面部危险三角区感染，起病急，表现为眶周红肿疼痛、眼球突出、动眼/滑车/外展神经麻痹、瞳孔对光反射消失，可伴随脓毒症。4.脑深静脉血栓：少见但预后差，年轻女性多见，主要表现为迅速进展的意识障碍、颅内压升高、双侧基底节区水肿，病死率可达30%以上。四、辅助检查（一）实验室检查1.常规检查：血常规可发现红细胞增多、血小板升高；凝血功能可见D-二聚体升高，D-二聚体＜500μg/L对CVT的阴性预测值达99%，可用于低疑似风险患者的初步筛查。2.易栓症筛查：所有无明确继发因素的CVT患者均需完善易栓症筛查，包括凝血因子VLeiden、凝血酶原G20210A、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ活性、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白1抗体、狼疮抗凝物等，建议在抗凝治疗1~3个月后复查指标，避免抗凝治疗对检测结果的干扰。3.脑脊液检查：怀疑颅内感染、特发性颅内压升高合并CVT者需完善腰椎穿刺，脑脊液压力多升高，80%以上患者压力＞200mmH₂O，常规生化多正常，合并出血性梗死时可见红细胞。（二）影像学检查影像学检查是CVT确诊的核心手段。1.头颅CT：CT平扫可直接显示血栓的高密度征，发病1~2周内阳性率约30%~40%，上矢状窦血栓可表现为空三角征；增强CT静脉成像（CTV）的敏感度达95%~98%，特异度达91%~95%，可清晰显示静脉窦的充盈缺损、血栓形态，是急诊疑似CVT的首选筛查方法，缺点是对皮质小静脉血栓、孤立深静脉血栓的识别敏感度不足，且存在辐射暴露。CT平扫发现脑实质出血、不明原因脑水肿时，需警惕CVT可能。2.头颅MRI联合磁共振静脉成像（MRV）：是CVT诊断的金标准，敏感度和特异度均可达98%以上，可多方位成像，清晰显示血栓的信号演变（急性期T1WI等信号、T2WI低信号；亚急性期T1WI、T2WI均为高信号；慢性期血栓信号不均，可见静脉窦再通），对皮质静脉血栓、深静脉血栓、较小的静脉窦血栓的识别优于CTV，无辐射暴露，适合长期随访及年轻患者检查。时间飞跃法MRV（TOF-MRV）可无创检测静脉窦闭塞，缺点是对流速较慢的静脉易产生假阳性，对比增强MRV可进一步提高诊断准确性。3.数字减影血管造影（DSA）：为有创检查，目前仅用于无创检查无法明确诊断、计划联合介入治疗的患者，敏感度和特异度接近100%，可显示静脉窦闭塞、静脉期循环时间延长、侧支循环开放等特征。五、诊断与鉴别诊断（一）诊断流程对不明原因的持续加重头痛、伴随颅内压升高、癫痫、局灶神经功能缺损，尤其是年轻患者、育龄女性合并妊娠/口服避孕药者，或合并易栓危险因素的患者，需高度怀疑CVT，诊断流程为：1.低疑似风险者检测D-二聚体，D-二聚体正常者可排除CVT；D-二聚体升高者完善影像学检查；2.高疑似风险者直接行CTV或MRV检查明确诊断；3.确诊后完善病因筛查，明确危险因素。（二）鉴别诊断1.动脉性脑梗死：多有高血压、糖尿病等危险因素，急性起病，局灶神经功能缺损更突出，头痛程度较轻，影像学可见动脉供血区的低密度梗死灶，动脉成像可见血管狭窄或闭塞，不难鉴别。2.脑出血：高血压性脑出血多位于基底节区，好发于中老年，有长期高血压病史，CVT相关脑出血多为脑叶出血，常伴随颅内压升高，静脉成像可发现静脉血栓，可资鉴别。3.原发性颅内压增高：多表现为头痛、视乳头水肿，无脑实质局灶病变，影像学静脉窦通畅，可鉴别。4.蛛网膜下腔出血：突发剧烈头痛，脑膜刺激征阳性，CT可见蛛网膜下腔高密度出血影，静脉成像无血栓表现。5.颅内肿瘤：慢性起病的CVT可表现为头痛、颅内压升高，影像学可见脑水肿，容易误诊为颅内肿瘤，增强静脉成像可明确鉴别。六、治疗CVT的治疗原则为：尽早抗凝治疗逆转血栓、防止血栓进展，处理颅内高压并发症，防治癫痫，纠正病因，必要时接受血管内介入治疗。（一）抗凝治疗抗凝是CVT的一线基础治疗，无论是否合并出血性梗死，均应尽早启动抗凝。1.急性期抗凝（发病2周内）：低分子肝素（LMWH）：首选方案，按体质量给药，每次100IU/kg，每12h皮下注射1次，不需要常规监测凝血功能，肾功能不全（肌酐清除率＜30ml/min）患者慎用。研究显示，急性期使用低分子肝素较普通肝素可降低病死率14%左右，出血风险无显著升高。普通肝素（UFH）：用于肌酐清除率＜30ml/min、计划急诊介入治疗或需要快速逆转抗凝的患者，按活化部分凝血活酶时间（APTT）调整剂量，维持APTT于正常对照的1.5~2.5倍。直接口服抗凝药（DOACs）：近年来多项前瞻性队列研究及Meta分析显示，对于无严重颅内压升高、无妊娠、无严重肝肾功能不全的成年CVT患者，达比加群酯、利伐沙班等DOACs的抗凝效果及安全性不劣于华法林，可作为继低分子肝素之后的长期抗凝选择，但目前不推荐DOACs用于急性期起始抗凝。2.长期抗凝：急性期抗凝后需继续长期口服抗凝药，根据病因决定抗凝疗程：继发于一过性可逆危险因素的CVT：抗凝疗程为3~6个月；特发性CVT、轻度遗传性易栓症：抗凝疗程为6~12个月；合并严重遗传性易栓症（如两种以上易栓缺陷、抗凝血酶Ⅲ缺乏）、复发性CVT、合并恶性肿瘤的CVT：建议长期抗凝，定期评估出血风险。华法林：用药期间需监测国际标准化比值（INR），维持INR于2.0~3.0。（二）对症与支持治疗1.颅内压增高的处理：轻症颅内压升高可给予甘露醇、甘油果糖、呋塞米等脱水降颅压药物，严重颅内压升高、内科治疗无效、出现脑疝前驱征象时，需尽早行去骨瓣减压术，可显著降低病死率，即使术后存在一定神经功能缺损，多数患者可获得较好的功能恢复。对于单纯颅内压升高不伴局灶神经病变者，可给予乙酰唑胺减少脑脊液生成，必要时可行腰大池引流缓解颅内压。2.癫痫的防治：发病早期出现癫痫发作、且存在局灶神经功能缺损的患者，建议尽早启动抗癫痫治疗，维持用药1~2年，无癫痫发作可逐渐停药；未出现癫痫发作的患者不推荐预防性抗癫痫治疗。3.病因治疗：针对病因进行干预，合并感染性CVT需给予足量足疗程敏感抗生素治疗；恶性肿瘤相关CVT需积极治疗原发病；炎性疾病相关CVT需给予糖皮质激素及免疫抑制剂治疗；育龄女性需停用口服避孕药，避免相关危险因素。（三）血管内介入治疗血管内介入治疗包括经导管溶栓、机械取栓，目前仅作为二线治疗方案，不推荐用于所有CVT患者，其适应证为：①积极抗凝治疗后临床症状仍进行性加重，血栓持续进展；②合并意识障碍、大量脑水肿、静脉性梗死、颅内压急剧升高的重症CVT；③深静脉血栓预后差，可酌情选择介入治疗；④药物治疗无效的慢性静脉窦狭窄合并难治性颅内压升高，可考虑血管成形及支架植入术。现有研究显示，规范抗凝联合介入治疗可改善重症CVT患者的预后，但出血风险高于单纯抗凝，目前仍需大样本随机对照研究明确获益，操作建议由经验丰富的脑血管介入团队完成。（四）特殊人群的治疗1.妊娠与产褥期CVT：禁用华法林（致畸风险）及DOACs，全程使用低分子肝素抗凝，分娩期间可短期停用低分子肝素，分娩后12~24h恢复用药，产后可根据哺乳情况选择低分子肝素或华法林（华法林不经过乳汁分泌，可安全用于哺乳期），总疗程至少6个月。2.儿童CVT：首选低分子肝素抗凝，按体质量调整剂量，起始剂量为100IU/kg每12h一次，维持抗Xa因子活性于0.5~1.0IU/ml，特发性儿童CVT抗凝疗程为3~6个月，合并易栓症者疗程延长至6~12个月。3.海绵窦血栓：在足量抗生素治疗基础上联合抗凝，可显著改善预后，不推荐未抗凝治疗。七、预后与随访CVT的整体预后优于动脉性卒中，约70%~80%的患者可获得完全临床缓解，改良Rankin量表（mRS）评分0~1分的患者占比可达75%，不良预后（死亡或严重残疾，mRS≥3分）发生率约10%~15%。（一）不良预后预测因素发病时昏迷、颅内出血、深静脉血栓、年龄＞65岁、合并恶性肿瘤、脓毒症相关性CVT是不良预后的独立危险因素，其中发病时G