中国视神经脊髓炎谱系疾病诊疗指南

中国视神经脊髓炎谱系疾病诊疗指南一、概述视神经脊髓炎谱系疾病（NeuromyelitisOpticaSpectrumDisorders，NMOSD）是一组主要由体液免疫介导、以视神经和脊髓炎性脱髓鞘病变为核心特征的中枢神经系统自身免疫性疾病。该病具有高复发、高致残的特点，约60%患者1年内复发，90%患者5年内复发，单次发作即可导致不可逆的神经功能损伤，未经规范治疗的患者最终约50%出现永久失明或严重肢体残疾，早期精准诊疗可显著改善患者预后。我国NMOSD患病率约为0.5/10万~1/10万，中位发病年龄为35~39岁，男女比例约为1:（3~5），女性更易受累。疾病分类根据血清学标志物分为：①水通道蛋白4免疫球蛋白G（AQP4-IgG）阳性NMOSD；②AQP4-IgG阴性NMOSD；此外少部分患者合并髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体（MOG-IgG）阳性，该类患者临床特征、治疗反应及预后与经典NMOSD存在差异，目前多数指南将其单独列为独立疾病谱。二、诊断（一）核心临床特征1.视神经炎：急性或亚急性起病，单眼或双眼视力下降，可伴眼球疼痛、色觉异常、视野缺损，眼底检查可见视乳头水肿（约占30%）或正常（球后视神经炎），多数患者发作后视力可部分恢复，但复发发作可导致永久视力损害。2.长节段横贯性脊髓炎：脊髓磁共振成像（MRI）显示病灶长度≥3个椎体节段，临床表现为对应节段以下运动、感觉障碍，二便功能异常，可出现根性疼痛、痛性痉挛，颈段病变可累及延髓，出现呼吸困难、呃逆等症状。3.延髓最后区综合征：不明原因的顽固性呃逆、恶心、呕吐，无消化道原发疾病，影像学可见延髓背侧病灶，为NMOSD特征性表现，约15%患者以此为首发症状。4.急性脑干综合征：表现为头晕、复视、共济失调、面部麻木、构音障碍等，病灶位于脑干。5.急性间脑综合征：表现为嗜睡、体温调节异常、体重增加、内分泌紊乱等，病灶位于间脑、下丘脑。6.大脑综合征：表现为意识障碍、认知下降、精神行为异常、癫痫发作等，病灶累及大脑半球。（二）辅助检查1.血清学检测：AQP4-IgG：诊断NMOSD的特异性标志物，灵敏度约为70%~80%，特异性高达90%以上，推荐采用细胞转染免疫荧光法（CBA）检测，为首选检测方法，不推荐ELISA法作为一线检测手段，结果判读需结合临床及影像学表现，弱阳性结果需重复检测。MOG-IgG：对于AQP4-IgG阴性的疑似患者，需常规检测MOG-IgG，同样推荐CBA法检测，MOG-IgG阳性患者多表现为复发性视神经炎、脑炎，对激素治疗敏感但易依赖，长期预后整体优于AQP4-IgG阳性NMOSD。自身免疫抗体筛查：约30%NMOSD患者合并其他自身免疫病，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、桥本甲状腺炎等，需常规筛查抗核抗体（ANA）、抗SSA/SSB抗体、甲状腺抗体等。2.脑脊液检查：细胞数：约60%患者急性期脑脊液白细胞计数轻度升高，多为（10~50）×10^6/L，一般不超过100×10^6/L，若白细胞持续高于50×10^6/L需警惕其他疾病。蛋白：急性期可轻度升高，多<1g/L，寡克隆区带阳性率仅约10%~20%，显著低于多发性硬化。3.影像学检查：脊髓MRI：典型表现为T2加权像上长节段（≥3个椎体节段）高信号病灶，多累及脊髓中央灰质区，可伴脊髓肿胀、强化，慢性期可见脊髓萎缩。头颅MRI：约60%患者可见颅内病灶，特征性病灶包括延髓最后区病灶、导水管周围病灶、第三/四脑室周围室管膜周边病灶、丘脑下丘脑病灶、大脑半球白质非对称性病灶，部分患者急性期可见病灶强化。视神经MRI：急性期可见视神经增粗、强化，慢性期可见视神经萎缩。4.电生理检查：视觉诱发电位（VEP）：表现为P100潜伏期延长、波幅降低，亚临床病灶可检出异常。体感诱发电位（SEP）：脊髓病变可表现为中枢传导时间延长。肌电图：主要用于鉴别周围神经病变。（三）诊断标准采用2015年国际NMOSD诊断小组制定的标准，并结合我国人群特征调整如下：1.AQP4-IgG阳性NMOSD诊断标准符合以下条件即可诊断：（1）至少1项核心临床特征；（2）血清AQP4-IgG检测阳性（CBA法）；（3）排除其他疾病。2.AQP4-IgG阴性NMOSD诊断标准需同时满足以下所有条件：（1）至少2项核心临床特征，且至少1项核心临床特征为视神经炎、长节段横贯性脊髓炎或延髓最后区综合征；（2）所有核心临床特征累及不同中枢神经系统区域；（3）满足影像学要求：视神经炎需行头颅/视神经MRI见视神经病变，长节段横贯性脊髓炎需脊髓MRI见≥3个椎体节段病灶，延髓最后区综合征需见延髓背侧病灶；其余颅内病灶需符合NMOSD典型影像学特征；（4）血清AQP4-IgG检测阴性；（5）排除其他疾病。3.鉴别诊断要点需与以下疾病鉴别：（1）多发性硬化（MS）：MS多为青少年起病，缓解复发病程，颅内病灶多为脑室旁、近皮质垂直于脑室壁的病灶，脑脊液寡克隆区带阳性率>80%，AQP4-IgG阴性，脊髓病灶多为短节段（<2个椎体节段）、偏心分布；（2）MOG-IgG相关脑病（MOGAD）：MOG-IgG阳性，多为急性播散性脑脊髓炎、多灶性脑炎，视神经炎更易双侧受累，预后较好，对激素治疗敏感；（3）视神经脊髓型多发性硬化（OSMS）：多见于亚洲人群，AQP4-IgG阴性，病理特征不同，预后介于经典MS和NMOSD之间；（4）脊髓血管病：包括脊髓梗死、硬脊膜动静脉瘘，急性起病，脊髓血管造影可鉴别；（5）视神经炎：需与视神经受压、视神经肿瘤、糖尿病性视神经病变鉴别；（6）结缔组织病相关脊髓病：系统性红斑狼疮、干燥综合征可继发脊髓病，部分可合并AQP4-IgG阳性，需结合原发疾病表现诊断；（7）亚急性联合变性：维生素B12缺乏导致，血清维生素B12水平降低，脊髓后索对称性长节段高信号，无明显强化。三、治疗NMOSD治疗分为急性期治疗、序贯预防治疗（缓解期治疗）、对症支持治疗三部分。（一）急性期治疗急性期治疗目标为快速控制炎症发作，减少神经损伤，改善发作后预后。1.大剂量甲泼尼龙冲击治疗为急性期首选治疗方案：方案：甲泼尼龙1g/d，静脉滴注，连用3~5天，之后改为口服泼尼松1mg/kg/d，逐渐减量，总疗程不少于12周；若发作病情较重，冲击3天后无明显缓解，可延长冲击至5~7天。注意事项：激素冲击可诱发血糖升高、血压波动、消化道出血、电解质紊乱、精神症状，合并感染患者需先控制感染，老年、有基础疾病患者需密切监测不良反应。2.静脉滴注免疫球蛋白（IVIG）适应症：①激素冲击治疗无效的急性期发作；②妊娠、哺乳期女性、合并感染不能耐受激素冲击的患者；③合并严重自身免疫缺陷的患者。方案：0.4g/kg/d，连用5天；或1g/kg/d，连用2天，病情严重者可间隔3~5天重复1个疗程。3.血浆置换（PE）适应症：①严重急性发作，尤其是视神经炎、长节段横贯性脊髓炎导致视力完全丧失、截瘫的患者；②激素冲击治疗无效的患者；方案：每周3~5次，连用3~5次置换，可有效清除体内致病抗体，起效快，不良反应少，对于严重发作患者推荐尽早使用，可显著改善神经功能恢复。注：不推荐急性期常规使用免疫抑制剂，急性期仅控制急性炎症，后续需序贯长期预防治疗。（二）序贯预防治疗（缓解期治疗）NMOSD为高复发性疾病，所有AQP4-IgG阳性患者、AQP4-IgG阴性但临床确诊复发性NMOSD患者，均需长期维持预防治疗，目标是降低复发率，减少残疾累积。1.一线预防治疗药物（1）萨特利珠单抗：全人源化抗IL-6受体单克隆抗体，是我国首个获批用于NMOSD预防治疗的靶向药物，全球多中心临床研究显示，萨特利珠单抗治疗可降低NMOSD复发风险达80%以上，年复发率从安慰剂组的0.83降至0.15，安全性良好，严重感染发生率与安慰剂相当。用法：120mg皮下注射，每2周1次，首次给药每2周1次共3次，之后维持每4周1次给药。适用于成人及12岁以上青少年患者，推荐作为首选一线药物，尤其适用于复发风险高、合并其他自身免疫病的患者。（2）伊立珠单抗：人源化抗CD19单克隆抗体，研究显示可降低AQP4-IgG阳性NMOSD复发风险达80%以上，用法：300mg静脉滴注，每6个月1次，给药前需予激素预处理预防输注反应，目前已在我国获批上市。（3）托珠单抗：重组人源化抗IL-6受体单克隆抗体，国内回顾性研究显示，托珠单抗治疗可使年复发率降低70%以上，用法：8mg/kg静脉滴注，每4周1次，多用于无萨特利珠单抗、伊立珠单抗access条件的患者。（4）硫唑嘌呤：经典免疫抑制剂，适合经济条件有限的患者，用法：起始剂量1mg/kg/d，逐渐加量至2~3mg/kg/d维持，需监测血常规、肝功能，起始用药联合口服泼尼松，直至剂量达标后逐渐减停激素，研究显示可降低年复发率约50%，不良反应包括骨髓抑制、肝损伤、感染风险升高。（5吗替麦考酚酯：用法：起始剂量0.5g/d，逐渐加量至1.5~2g/d维持，需监测血常规、肝功能，整体耐受性优于硫唑嘌呤，可降低年复发率约40%~60%，适合不能耐受靶向药物或硫唑嘌呤的患者。2.二线预防治疗药物用于一线药物治疗无效、不耐受的患者：（1）利妥昔单抗：抗CD20单克隆抗体，为常用二线药物，用法：诱导治疗为1000mg静脉滴注，间隔2周重复1次，之后每6个月予500~1000mg维持治疗，需监测B细胞计数，维持CD19+B细胞比例<1%，研究显示可降低年复发率约60%~70%，不良反应包括输注反应、低丙种球蛋白血症、感染风险升高。（2）环磷酰胺：多用于重症、复发频繁的患者，用法：每月700~1000mg/m^2体表面积静脉滴注，连用6~12个月后改为每3个月1次维持，总疗程不超过3年，不良反应包括性腺抑制、骨髓抑制、致畸、感染风险升高，年轻有生育需求患者不推荐长期使用。（3）甲氨蝶呤：用法：10~15mg/周，口服，需补充叶酸，不良反应包括肝损伤、肺间质病变，多用于其他药物不耐受的患者。3.特殊人群治疗（1）儿童NMOSD：AQP4-IgG阳性患儿均需长期预防治疗，一线可选择萨特利珠单抗（12岁以上）、利妥昔单抗（12岁以下），硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯也可酌情使用，激素使用需注意生长发育影响。（2）妊娠与哺乳：NMOSD妊娠患者复发风险在孕期前3个月及产后3个月升高，计划妊娠前需停用致畸药物（环磷酰胺、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯），换用安全药物，推荐萨特利珠单抗或利妥昔单抗，建议停药3~6个月后妊娠，妊娠期间可维持预防治疗，产后可正常哺乳，禁用致畸药物。（3）合并其他自身免疫病：需同时治疗原发疾病，优先选择兼具双重作用的靶向药物，如抗IL-6受体单抗，可同时治疗NMOSD和系统性红斑狼疮、干燥综合征。（4）MOG-IgG阳性疑似NMOSD：MOGAD急性发作对激素敏感，可予激素冲击后缓慢减量，维持治疗可选用激素、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯，利妥昔单抗也可使用，预后优于AQP4-IgG阳性NMOSD。（三）对症支持治疗对症支持治疗可改善患者生活质量，减少并发症：1.痛性痉挛：是NMOSD脊髓病变常见并发症，首选卡马西平（0.1g每日3次，可逐渐加量至0.2g每日3次）、加巴喷丁（300mg每日3次，逐渐加量至900mg每日3次）、普瑞巴林（75mg每日2次，逐渐加量至150mg每日2次），也可联合巴氯芬治疗。2.神经病理性疼痛：可选用阿米替林、度洛西汀、文拉法辛。3.顽固性呃逆：可选用巴氯芬、氯丙嗪、甲氧氯普胺，严重者可予针灸治疗。4.膀胱功能障碍：尿频尿急患者可选用托特罗定、索利那新；尿潴留患者可选用坦索罗辛，必要时间歇清洁导尿。5.疲劳：是NMOSD常见慢性症状，可选用金刚烷胺改善症状，同时指导患者适度功能锻炼。6.抑郁焦虑：约30%患者合并情绪障碍，需常规筛查，给予心理干预，必要时予抗抑郁焦虑药物治疗。7.康复治疗：急性期过后尽早开始康复训练，包括肢体功能训练、平衡训练、步态训练、视觉功能训练，可促进神经功能恢复，减少残疾。四、预后与管理（一）预后评估NMOSD预后与发作频率、病变部位、治疗是否规范密切相关：首次发作后未接受规范预防治疗者，1年复发率约60%，5年复发率约90%，5年生存率约90%，死亡原因多为颈段脊髓病变导致呼吸衰竭、严重感染并发症。规范预防治疗可将年复发率降低至0.1~0.3，10年残疾累积率降低约50%。不良预后因素包括：发病年龄>50岁、首发作残疾评分高（EDSS≥4分）、AQP4-IgG高滴度、合并其他自身免疫病、未规范维持治疗。（二）长期管理1.监测随访：所有确诊患者均需建立长期随访档案，病情稳定者每3~6个月随访1次，监测药物不良反应、神经功能评分、抗体滴度，复发时及时调整治疗方案。用药期间需监测血常规、肝肾功能、血糖、电解质，使用B细胞清除治疗患者需监测