中国再生障碍性贫血诊疗指南

中国再生障碍性贫血诊疗指南一、定义与分类再生障碍性贫血（简称再障，AA）是一种由T淋巴细胞异常活化介导、以骨髓造血干细胞损伤和骨髓造血功能衰竭为核心的获得性疾病，主要表现为全血细胞减少，可伴贫血、出血、感染等临床症状。中国发病率为0.74/10万人年，其中急性再障发病率为0.14/10万人年，慢性再障为0.60/10万人年，可发生于各年龄组，发病高峰呈15~25岁青少年、≥60岁老年双峰分布。当前主流分类标准基于中华医学会血液学分会2017年、2023年修订方案，结合病情严重程度分为：1.重型再生障碍性贫血（SAA）：骨髓穿刺活检测量提示骨髓增生程度低于正常值25%；若骨髓增生程度为25%~50%，则残留造血细胞占比＜30%。同时满足以下3项中至少2项：①中性粒细胞绝对值（ANC）＜0.5×10⁹/L；②血小板计数（PLT）＜20×10⁹/L；③网织红细胞绝对值（Ret）＜20×10⁹/L。其中ANC＜0.2×10⁹/L者定义为极重型再生障碍性贫血（VSAA）。2.非重型再生障碍性贫血（NSAA）：未达到SAA诊断标准的再障患者，病程迁延，部分可进展为SAA，约10%NSAA会在10年内进展为SAA。二、诊断（一）必备诊断条件1.血常规检查提示全血细胞减少，网织红细胞绝对值降低，淋巴细胞比例相对升高；无脾肿大体征。2.骨髓检查提示骨髓多部位增生低下或重度低下，骨髓小粒空虚，非造血细胞比例升高；骨髓活检提示骨髓组织增生程度低下，脂肪化，造血容量减少，无异常细胞浸润或纤维组织增生。3.除外其他可引起全血细胞减少的疾病，包括阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、骨髓增生异常综合征（MDS）、急性白血病、骨髓纤维化、噬血细胞综合征、自身抗体介导的全血细胞减少、Fanconi贫血、Evans综合征、严重营养性贫血等。（二）辅助检查1.骨髓检查：建议至少进行2个不同部位的穿刺+活检，优先选择髂骨，胸骨穿刺适用于髂骨增生低下者；骨髓涂片可见油滴增多，有核细胞增生低下，巨核细胞明显减少或缺如；骨髓活检切片中，正常造血组织＜50岁者＜25%容积，≥50岁者＜20%容积，脂肪细胞比例升高，无异常克隆细胞浸润。2.流式细胞学检查：检测PNH克隆（CD55、CD59缺陷红细胞/中性粒细胞），可检出隐匿性PNH；检测骨髓CD34+细胞比例，再障患者CD34+细胞比例通常较健康人群降低40%以上。3.免疫相关检查：淋巴细胞亚群检测提示CD4+细胞比例降低，CD8+活化细胞比例升高，CD4/CD8比值倒置；血清促红细胞生成素（EPO）、白细胞介素-2（IL-2）、干扰素-γ（IFN-γ）水平升高；自身抗体筛查排除自身免疫病。4.遗传学检查：染色体核型分析用于排除MDS、白血病等克隆性疾病；二代测序检测髓系突变基因，约10%~15%再障患者可检出低等位基因频率（VAF＜10%）的体细胞突变（如ASXL1、DNMT3A），若突变VAF＞10%需警惕克隆性疾病转化风险；怀疑先天性骨髓衰竭者，需进行染色体断裂试验、全外显子测序排除Fanconi贫血、先天性角化不良等。5.其他检查：胸部CT、腹部超声明确有无感染、脏器肿大；肝肾功能、病毒学检查（肝炎病毒、EB病毒、巨细胞病毒）明确病因，为免疫抑制治疗提供基础数据。（三）鉴别诊断1.阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）：PNH可表现为全血细胞减少，伴溶血发作（酱油色尿、黄疸），流式细胞学可检出PNH克隆，再障也可合并少量PNH克隆，需随访监测克隆大小变化。2.骨髓增生异常综合征（MDS）：MDS常伴发育异常，染色体核型异常，可检出特异性基因突变，骨髓活检可见幼稚前体细胞异常定位（ALIP），有助于鉴别。3.先天性骨髓衰竭（BMF）：发病年龄＜10岁的患者，伴发育畸形（皮肤色素沉着、拇指畸形）需高度怀疑Fanconi贫血，染色体断裂试验可明确诊断。4.急性造血功能停滞：常由感染、药物诱发，多为一过性骨髓造血抑制，去除诱因后2~6周可自行恢复，骨髓可见特征性巨大原始红细胞，可与再障鉴别。三、治疗（一）治疗原则再障诊断确立后需根据疾病严重程度、患者年龄、体能状态、供体情况制定个体化方案：SAA/VSAA首选异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）或免疫抑制治疗（IST），年轻患者（≤40岁）有全合供者优先选择allo-HSCT，无合适供者选择IST；NSAA首选促造血联合免疫调节治疗，效果不佳者升级为IST或allo-HSCT。治疗前需对所有患者进行支持治疗准备：血红蛋白＜60g/L伴明显贫血症状者输注悬浮红细胞，维持血红蛋白≥80g/L；血小板＜10×10⁹/L（伴发热者放宽至＜20×10⁹/L）伴出血倾向者输注单采血小板；确诊后所有患者常规进行铁蛋白检测，血清铁蛋白＞1000μg/L者给予祛铁治疗，常用去铁胺、去铁斯若，避免长期输血导致的继发性血色病损伤脏器功能；合并中性粒细胞缺乏伴发热患者，按照粒细胞缺乏伴感染指南经验性使用广谱抗生素，尽快明确病原菌后调整靶向治疗，粒缺伴严重感染可短期使用重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。（二）重型再生障碍性贫血的治疗1.异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）适应证：年龄≤40岁，有人类白细胞抗原（HLA）全合供者（同胞全合优先）的SAA/VSAA患者，allo-HSCT是一线治疗方案，长期总生存率可达80%~90%，年龄放宽至≤50岁体能状态良好的患者也可选择。移植方案：采用环磷酰胺（CY）联合兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）为基础的预处理方案，具体为：CY50mg/(kg·d)×4d（-5~-2天），ATG3~5mg/(kg·d)×3d（-5~-3天），联合短程甲氨蝶呤+环孢素A（CsA）预防移植物抗宿主病（GVHD）。对于年轻无合适同胞全合供者的患者，可选择单倍型相合移植，采用改良的预处理方案联合移植后GVHD预防，近年数据显示单倍型移植治疗SAA的3年总生存率可达75%以上，非复发死亡率低于15%，疗效接近同胞全合移植。预后优势：一线allo-HSCT治疗SAA的造血重建率可达95%以上，复发率低于5%，远期克隆性疾病转化风险远低于IST，年轻患者长期生存质量优于IST。2.免疫抑制治疗（IST）适应证：年龄＞40岁的SAA/VSAA，或年龄≤40岁无合适HLA全合供者的SAA/VSAA患者，IST是一线治疗方案。标准方案：ATG联合CsA，具体为：兔ATG3~5mg/(kg·d)，连用5天；或猪抗人胸腺细胞免疫球蛋白（pATG）20~30mg/(kg·d)，连用5天。ATG用药前需进行过敏试验，用药过程中联合糖皮质激素预防过敏反应和血清病反应：泼尼松1mg/(kg·d)，用药第1~14天给药，之后逐渐减量，停药时间不晚于用药后30天。CsA在ATG给药当天开始使用，维持血药浓度谷值为150~250μg/L，起效后逐渐缓慢减量，总疗程不少于12个月，避免过早减量导致复发，IST总有效率可达60%~70%，10年总生存率约65%~75%。辅助治疗：IST联合促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA，如艾曲泊帕、阿伐曲泊帕）可提高疗效，中国多中心研究显示，ATG+CsA联合艾曲泊帕一线治疗SAA，6个月完全缓解率可达36%，总体有效率可达82%，显著高于单纯IST方案，当前已作为一线联合方案推荐。（三）非重型再生障碍性贫血的治疗NSAA以口服药物治疗为主，首选CsA联合促造血治疗：1.环孢素A：剂量为3~5mg/(kg·d)，维持血药浓度谷值100~200μg/L，疗程至少6个月，起效后维持12个月以上逐渐减量，约50%~60%NSAA患者可获得血液学缓解。CsA治疗需监测肝肾功能、血压，不良反应包括齿龈增生、毛发增多、肝肾功能损伤，调整剂量或对症处理后多数可耐受。2.促造血治疗：雄激素为基础促造血药物，常用司坦唑醇（2mg每日3次）、十一酸睾酮（40~80mg每日3次），疗程不少于6个月，可促进红细胞生成，提高血红蛋白水平；不良反应包括肝功能损伤、男性化、脂代谢异常，需定期监测肝功能，老年男性患者需监测前列腺特异性抗原。3.TPO-RA：对于血小板减少明显，雄激素+CsA效果不佳的NSAA，加用艾曲泊帕50~75mg每日1次，可提高血小板计数，总有效率可提高20%~30%。4.升级治疗：规范治疗6个月无效的NSAA，或进展为SAA的患者，按照SAA方案给予allo-HSCT或IST治疗。（四）复发难治性再障的治疗复发是指IST获得血液学缓解后，再次出现全血细胞减少，满足SAA诊断标准；难治是指规范一线IST治疗后6个月未获得至少部分血液学缓解。复发难治性再障的治疗方案选择：①年轻有合适供者者优先选择allo-HSCT，3年总生存率可达60%~70%；②无合适供者者可选择第二次IST，联合TPO-RA：可更换ATG类型（如首次用兔ATG，复发后可选择pATG），联合艾曲泊帕，总有效率可达40%~50%；③也可选择卢可替尼等JAK抑制剂，对于部分免疫过度活化的难治患者可获得缓解；对于合并大颗粒淋巴细胞白血病的患者，可联合嘌呤类似物治疗。（五）其他治疗1.中医中药：中国临床研究显示，再生障碍性贫血属于“髓劳”范畴，以补肾活血、益气养血为治则，联合西医治疗可提高缓解率，改善生存质量，常用中成药包括再造生血片、复方皂矾丸等，可作为辅助治疗用于NSAA或IST后的维持治疗。2.细胞治疗：间充质干细胞输注治疗可用于部分IST后未获得缓解的患者，可促进造血恢复，改善免疫微环境，当前仍处于临床研究阶段，不推荐作为常规一线治疗。四、疗效标准参照中国再障诊疗规范，疗效分为4级：1.基本治愈：贫血和出血症状消失，血红蛋白达到正常范围（男性≥120g/L，女性≥110g/L），白细胞≥4×10⁹/L，血小板≥100×10⁹/L，随访1年以上无复发。2.缓解：贫血和出血症状明显好转，不需要输血，血红蛋白≥100g/L，白细胞≥3.5×10⁹/L，血小板较治疗前明显升高，随访3个月以上病情稳定或持续好转。3.部分缓解：贫血和出血症状好转，不需要输血或输血间隔较治疗前延长1倍以上，血红蛋白较治疗前升高≥30g/L，保持3个月以上不下降。4.未缓解：治疗后症状、血象未达到部分缓解标准，甚至进展为更严重的全血细胞减少。五、随访管理1.治疗期间随访：IST治疗期间，每个月监测血常规、肝肾功能、CsA血药浓度，调整药物剂量；每3个月评估骨髓增生情况，6个月评估整体疗效调整方案。allo-HSCT后按照移植规范随访，监测造血重建、GVHD、嵌合率，早期发现排异和复发。2.长期随访：获得缓解的患者，每3~6个月随访一次，持续5年以上，5年后每年随访一次；IST后患者需每年监测染色体核型、基因突变、PNH克隆，早期发现克隆性疾病转化，约5%~10%IST后患者会在10年内发生PNH、MDS或急性白血病，长期随访可早期干预改善预后。3.生活管理：避免接触苯、甲醛等有害化学物质，避免使用可疑骨髓毒性药物；规律作息，避免过度劳累，预防感染，血小板减少未恢复者避免剧烈活动和创伤。六、特殊人群处理1.儿童再障：儿童SAA优先选择同胞全合allo-HSCT，无合适供者选择IST联合艾曲泊帕，儿童IST耐受性良好，总有效率可达70%以上；长期随访注意监测生长发育，避免雄激素对性发育的影响，选择雄激素时需调整剂量。2.