中国自身免疫性肝病诊疗指南2025版

中国自身免疫性肝病诊疗指南2025版一、术语与定义1.自身免疫性肝炎（AIH）：一种以肝细胞损害为主、血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白G（IgG）血症为特征的慢性进行性炎症性肝病，最终可进展为肝硬化、肝衰竭。根据自身抗体谱分为2型：1型AIH，以抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（ASMA）阳性为特征，占我国AIH患者的80%~85%；2型AIH，以抗肝肾微粒体抗体1型（抗LKM-1）、抗肝细胞溶质抗原1型（抗LC-1）阳性为特征，占我国AIH患者的10%~15%。2.原发性胆汁性胆管炎（PBC）：一种慢性进行性肝内胆汁淤积性自身免疫性肝病，以肝内中小胆管非化脓性破坏性炎症、抗线粒体抗体（AMA）阳性为特征，最终可进展为肝硬化、肝衰竭，2015年国际肝病学会统一命名为原发性胆汁性胆管炎，保留原缩写PBC。3.原发性硬化性胆管炎（PSC）：一种慢性纤维化性胆管疾病，以肝内外胆管炎症、纤维化、管壁增厚导致胆管狭窄、胆汁淤积为特征，80%以上合并炎症性肠病（IBD），约10%~15%合并胆管癌。4.IgG4相关性疾病（IgG4-RD）累及肝胆：即IgG4相关性硬化性胆管炎（IgG4-SC），为IgG4-RD的器官特异性表现，以胆管壁IgG4阳性浆细胞浸润、席纹状纤维化、血清IgG4水平升高为特征，可累及肝内外胆管，常合并IgG4相关性自身免疫性胰腺炎，易误诊为胆管癌。5.重叠综合征（OS）：同一患者同时符合2种及以上自身免疫性肝病的诊断标准，最常见为AIH-PBC重叠，其次为AIH-PSC重叠，少见AIH合并其他自身免疫性疾病。二、流行病学我国目前缺乏全国范围内自身免疫性肝病的大规模流行病学调查数据，基于多中心住院患者数据显示：我国自身免疫性肝病占所有肝病住院患者的6.1%，其中AIH占1.9%，PBC占3.0%，PSC占0.8%，IgG4-SC占0.4%，重叠综合征占0.6%。AIH：女性占比82%，发病高峰为40~60岁，10%~15%的患者发病年龄<18岁，无症状患者占比41.2%，确诊时肝硬化比例为28.5%。PBC：女性占比89%，发病高峰为50~60岁，患病率约为19~40/10万人，年发病率为1.3~3.1/10万人，无症状患者占比52.3%，确诊时肝硬化比例为20.1%，我国PBC患者的AMA阳性率为91.6%，AMA阴性PBC占比约8.4%。PSC：男性占比68%，发病高峰为30~50岁，患病率约为1.3~2.8/10万人，年发病率为0.3~0.7/10万人，约75%~80%合并IBD，其中溃疡性结肠炎（UC）占85%，克罗恩病（CD）占15%，我国PSC患者合并IBD比例低于欧美国家（约62%），确诊时肝硬化比例为27.8%，胆管癌累积发生率10年为7.2%，20年为13.9%。IgG4-SC：男性占比72%，发病高峰为60~70岁，约60%~70%合并IgG4相关性胰腺炎，我国人群中占所有疑似PSC患者的15%~20%。三、诊断（一）自身免疫性肝炎（AIH）诊断1.诊断要点：基于临床表型、血清生化、自身抗体、免疫球蛋白、组织病理学特征综合诊断，排除其他病因导致的肝损伤：①血清生化：转氨酶（ALT、AST）升高，可伴胆红素升高，碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（GGT）正常或轻度升高，比例ALP/ALT<1.5；②血清免疫学：IgG升高，抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（ASMA）、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体（抗SLA/LP）、抗LKM-1、抗LC-1阳性；③组织病理学：界面性肝炎、汇管区浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花结样改变为特征性表现，无胆管损伤、肉芽肿等其他提示其他肝病的表现。2.评分系统：推荐采用1999年国际AIH小组修订的诊断评分系统（表1）和简化诊断评分系统，简化评分≥6分拟诊，≥7分确诊，适合临床快速评估，诊断灵敏度为88%，特异度为97%。对于疑似AIH的患者，若简化评分不足，可采用综合评分进一步评估，综合评分治疗前>15分确诊，10~14分拟诊。3.特殊类型AIH：①急性起病AIH：占AIH的15%~20%，表现为急性黄疸型肝炎，可进展为急性肝衰竭，ALT>10倍正常值上限（ULN），IgG可正常，自身抗体滴度较低，需通过肝活检明确；②AIH合并慢性病毒性肝炎：我国乙肝表面抗原阳性率约为6.1%，AIH合并HBV/HCV感染并不少见，抗病毒治疗后仍有持续转氨酶升高、IgG升高者需警惕合并AIH；③药物诱导AIH：部分药物（如米诺环素、非诺贝特、干扰素、免疫检查点抑制剂等）可诱导AIH，停药后部分患者可缓解，但多数仍需激素治疗，停药后复发率与特发性AIH无差异。4.肝活检指征：所有疑似AIH的患者均推荐行肝活检明确诊断，评估炎症活动度和纤维化分期，尤其对自身抗体阴性、IgG正常的疑似患者，肝活检为必要诊断步骤。（二）原发性胆汁性胆管炎（PBC）诊断1.诊断标准：满足以下3项中的2项即可诊断：①反映胆汁淤积的生化异常：ALP、GGT升高；②血清AMA阳性，滴度≥1:100；③组织病理学符合PBC的非化脓性破坏性胆管炎、中小胆管损伤表现。2.AMA阴性PBC诊断：对于临床符合PBC（胆汁淤积生化改变、影像学排除肝外胆管梗阻），但AMA阴性者，需检测抗gp210抗体、抗sp100抗体，上述抗体阳性者可诊断，阴性者需行肝活检明确。我国AMA阴性PBC患者中，抗gp210抗体阳性率为60%~70%，抗sp100抗体阳性率为30%~40%。3.生化分期与风险分层：生化分期：①无症状期：ALP<2×ULN，胆红素正常；②肝功能代偿期：ALP≥2×ULN，胆红素<1×ULN；③肝功能失代偿期：胆红素≥1×ULN，或已出现肝硬化失代偿表现（腹水、食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病等）。风险分层：推荐采用UK-PBC风险评分预测10年肝移植或肝相关死亡风险：低危<4.6分，中危4.6~7.0分，高危>7.0分，我国人群验证显示该评分灵敏度为82%，特异度为79%。4.鉴别诊断：需排除药物性胆汁淤积、妊娠肝内胆汁淤积、继发性胆汁性肝硬化、IgG4-SC、PSC、肝结节病、原发性胆管细胞癌等，所有患者均需行腹部超声或MRCP排除肝外胆管梗阻。（三）原发性硬化性胆管炎（PSC）诊断1.诊断标准：满足以下所有条件即可诊断：①胆汁淤积生化改变：ALP、GGT升高；②影像学显示肝内/肝外胆管多发狭窄、串珠样改变，累及肝内胆管者可见“剪枝征”；③排除继发性硬化性胆管炎（包括胆道结石、手术损伤、肿瘤、感染性胆管炎、IgG4-SC、缺血性胆管病等）。2.影像学推荐：首选磁共振胰胆管成像（MRCP），诊断灵敏度为85%~90%，特异度为92%~95%，优于经皮肝穿刺胆道造影（PTC）和内镜逆行胰胆管造影（ERCP），对于怀疑小胆管型PSC（占PSC的5%~10%），MRCP可无异常，需结合肝活检明确诊断。3.小胆管型PSC：临床生化符合胆汁淤积，MRCP无肝内外胆管异常，肝活检可见典型胆管纤维化、炎症改变，预后优于大胆管型PSC，约10%~15%可进展为大胆管型。4.监测与分期：推荐采用Mayo风险评分评估预后，评分<0分低危，0~2分中危，>2分高危，预测10年生存率低危为88%，中危为63%，高危为28%。所有PSC患者均需定期筛查胆管癌和结直肠癌：胆管癌筛查每6~12个月行腹部增强CT或MRI联合CA19-9检测，结直肠癌筛查每年行粪便隐血，每5年行结肠镜检查，合并IBD者每1~2年行结肠镜检查。（四）IgG4相关性硬化性胆管炎（IgG4-SC）诊断我国采用2019年中国IgG4相关性疾病诊断标准：①临床：影像学提示胆管狭窄、壁增厚，可伴胰腺占位或肿胀；②血清：IgG4≥1.35g/L；③组织病理学：淋巴浆细胞浸润伴席纹状纤维化，闭塞性静脉炎，IgG4阳性浆细胞>10个/高倍视野；④排除：排除恶性肿瘤、PBC、PSC等其他疾病。满足①+②+③+④可确诊，满足①+③+④为可能诊断，满足①+②且对激素治疗敏感为临床诊断。临床分型：Ⅰ型：合并胰腺炎，下段胆管狭窄；Ⅱ型：弥漫性肝内胆管狭窄；Ⅲ型：肝门部胆管狭窄；Ⅳ型：肝内孤立性狭窄。（五）重叠综合征诊断最常见AIH-PBC重叠综合征，采用巴黎标准：满足AIH和PBC各2项及以上即可诊断。AIH标准：①ALT≥5×ULN；②ASMA或ANA阳性；③IgG≥2×ULN或抗SLA/LP阳性；PBC标准：①ALP≥2×ULN或GGT≥5×ULN；②AMA阳性；③组织病理学显示中小胆管破坏性炎症。AIH-PSC重叠需同时符合AIH和PSC诊断标准，重叠综合征占所有自身免疫性肝病的5%~10%，预后较单一疾病差。四、治疗（一）AIH治疗1.治疗指征：绝对指征：ALT≥3×ULN，IgG≥1.5×ULN，肝活检提示界面性肝炎、桥接坏死；相对指征：ALT<3×ULN，症状明显，肝活检有轻度界面炎，存在疾病进展风险；无炎症活动、纤维化静止的无症状患者无需治疗，定期随访即可。2.一线治疗方案：泼尼松联合硫唑嘌呤：起始泼尼松30~40mg/d，4周内逐渐减量至10~15mg/d维持，联合硫唑嘌呤50mg/d（或1~1.5mg/kg/d），该方案可使80%~85%的患者获得生化缓解，不良反应发生率低于单用大剂量激素。对于白细胞计数<4.0×10^9/L、硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）活性缺乏者，避免使用硫唑嘌呤，可采用泼尼松单药治疗，起始泼尼松40~60mg/d，减量至15~20mg/d维持。3.二线治疗方案：一线治疗失败（治疗6个月未获得生化缓解、不能耐受不良反应）的患者，推荐使用吗替麦考酚酯（MMF），起始0.5g/d，逐渐加量至1.0~1.5g/d，维持治疗，我国多中心研究显示MMF治疗二线AIH的缓解率为65%~70%，应答不佳者可使用他克莫司、环孢素A，或考虑奥贝胆酸，对于难治性AIH，也可使用抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗），可使60%以上的难治性患者获得缓解。4.治疗终点与复发处理：建议维持治疗至少3年，获得持续生化缓解（ALT、AST、IgG持续正常）、肝活检提示炎症消失后可尝试停药，停药后复发率约为50%~80%，复发患者需要重新启动治疗，延长维持治疗时间可降低复发率。5.特殊人群治疗：①急性肝衰竭AIH：推荐使用甲泼尼龙40~60mg/d静脉滴注，治疗1~2周无应答者尽早行肝移植；②妊娠期AIH：推荐维持低剂量泼尼松治疗，硫唑嘌呤可在妊娠期使用，无需停药，病情稳定者不建议调整方案；③AIH肝硬化：肝功能代偿期仍可按上述方案治疗，失代偿期采用小剂量激素治疗，避免免疫抑制剂不良反应，符合指征行肝移植。（二）PBC治疗1.一线治疗方案：所有确诊PBC的患者均推荐使用熊去氧胆酸（UDCA），剂量为13~15mg/kg/d，分2~3次口服，长期治疗，我国患者数据显示，UDCA治疗1年的生化应答率为60%~65%，获得生化应答者10年无移植生存率为90%以上，与健康人群无差异。生化应答标准：对于发病早期患者（胆红素正常），推荐采用巴黎Ⅰ标准：治疗1年后ALP<1.5×ULN，AST<2×ULN，胆红素正常；对于中晚期患者，采用GLOBE评分：治疗1年后评分>-0.32提示应答良好，我国人群验证显示应答预测准确率为82%。2.二线治疗方案：UDCA应答不佳的患者，加用奥贝胆酸（OCA），起始剂量5mg/d，3个月后ALP未下降至<1.67×ULN且耐受良好者加量至10mg/d，全球多中心POISE研究显示，UDCA应答不佳患者加用OCA治疗12个月，生化应答率为46%，安慰剂组为10%，我国III期临床研究显示，OCA治疗我国UDCA应答不佳患者的应答率为48%，不良反应主要为瘙痒，发生率为55%，多为轻中度，严重瘙痒发生率<5%，可通过减量、服用抗组胺药物、考来烯胺缓解，失代偿期肝硬化禁用OCA。无法获得OCA者，可加用贝特类药物，非诺贝特160~200mg/d，我国研究显示，UDCA应答不佳PBC加用非诺贝特治疗1年，ALP下降率为60%~65%，需监测肌酐、转氨酶变化，严重肾功能不全、活动性肝病禁用。3.AMA阴性PBC治疗：治疗方案同AMA阳性PBC，应答率与AMA阳性无差异。4.瘙痒治疗：轻度瘙痒采用皮肤保湿、减少辛辣刺激饮食，中重度瘙痒首选考来烯胺4~16g/d，餐前服用，与UDCA间隔4小时以上避免影响吸收，考来烯胺无效者可使用利福平150~300mg/d，需监测肝功能，仍无效者可使用纳曲酮50mg/d、舍曲林25~50mg/d，严重瘙痒药物治疗无效者可考虑肝移植。5.脂溶性维生素缺乏治疗：PBC胆汁淤积患者易出现维生素A、D、E、K缺乏，应常规补充，尤其是维生素D补充可降低骨质疏松风险，维持血清25羟维生素D水平>20ng/ml。6.失代偿期肝硬化治疗：符合指征者尽早行肝移植，PBC肝移植后5年生存率为70%~80%，复发率约10%~15%。（三）PSC治疗1.基础治疗：所有PSC患者推荐使用UDCA13~15mg/kg/d，可改善肝功能生化指标，延缓纤维化进展，不推荐大剂量UDCA（>28mg/kg/d），会增加不良事件风险。对于IgG4-SC与PSC鉴别困难者，可先尝试激素试验性治疗，避免误诊为恶性肿瘤。2.胆管狭窄治疗：显著大胆管狭窄（直径<4mm，伴胆红素升高、皮肤瘙痒、胆管炎）推荐首选内镜下球囊扩张治疗，扩张后效果不佳者可短期放置塑料支架，不推荐常规放置永久金属支架，内镜治疗失败可行经皮肝穿刺胆道引流或手术，对于局限性狭窄疑似恶性者，及时行活检明确诊断。3.并发症治疗：反复发作胆管炎者，发作时使用敏感抗生素控制感染，稳定期可采用低剂量抗生素长期抑制治疗，预防复发；合并IBD者，按IBD指南规范治疗，控制肠道炎症；合并门脉高压、肝硬化失代偿者按肝硬化指南处理。4.肝移植指征：PSC是肝移植的常见适应证，指征包括：肝功能失代偿（胆红素升高、腹水、出血、肝性脑病）、难治性瘙痒、反复发作胆管炎、疑似或确诊胆管癌（符合条件者可肝移植），PSC肝移植后5年生存率为75%~85%，复发率约10%~20%。（四）IgG4-SC治疗所有确诊IgG4-SC的患者均推荐启动激素治疗，一线方案：泼尼松0.6~1.0mg/kg/d，维持4周后逐渐减量，每1~2周减量5mg，减量至5~10mg/d维持治疗3~6个月，对于激素依赖、复发的患者，加用免疫抑制剂吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤维持，难治性患者可使用利妥昔单抗治疗，疗效良好。合并梗阻性黄疸者，可先行胆道引流减压，再启动激素治疗，IgG4-SC恶变风险低，确诊后避免不必要的手术切除，激素治疗后影像学、生化缓解率可达90%以上，预后优于PSC。（五）重叠综合征治疗