重组抗破伤风毒素单克隆抗体临床应用专家共识总结完整版

破伤风是因破伤风梭状芽孢杆菌(Clostridiumtetani)通过皮肤或患者在无医疗干预的情况下病死率接近100%,即使经过积极的综合治疗，全球范围病死率仍为30%~50%,是一种极为严重的潜在致命性疾病[1]。100倍[2-3],防控形势仍严峻。创伤是该菌侵入人体的主要途径，我国每年发生各类创伤约2亿人次[4],被动免疫制剂是暴露后紧急预防的关键措施。重组抗破伤风毒素单克隆抗体(recombinantanti-tetanustoxinmonoclonalantibody,TeNT-mAb)作为第三代被动免疫制剂，具有起效快、中和效价高、保护时间长等核心优势[5],且安全性良好，固定剂量无需调整，可显著简化临床处置流程[6],提升防治效率。室医师提供规范化用药指导，以期提升我国破伤风防治水平，降低创伤患者破伤风发病风险。(一)共识撰写组本共识编写组由中国医学救援协会动物伤害救治分会、中华医学会创伤学分会、广东省疾病预防控制中心组织我国本共识的制定遵循“循证为主，结合临床实践与专家经验”的核心原(三)制定流程共识编写组首先通过系统检索临床问题，依据共识撰写计划，在牵头专家指导下，系统检索国内外已发布的破伤及共识文献，并结合国内临床实践现况及部分资拟定了12个核心临床问题。随后，编写组依据PICO框架对问题进行结“prophylaxis”、“immunoglobulin”、“monoclonal“破伤风”、“预防”、“免疫球蛋白”、“单克隆抗体”等相关中英文词汇，检索时限为各数据库建库至2026年2月28日。纳入文献类型包采用GRADE方法对证据体进行质量分级。本共识于2026年1月17日在广州召开线下专家论证会。专家组在执笔专家拟定的推荐意见初稿基础上，综合考虑我国患者偏好与价值观、干预措施的利弊权衡、医疗资源可及性、公平性充分讨论，初步形成12条核心推荐意见。为年3月采用改良德尔菲法(Delphi法),组织全国(含港澳地区)131位审议专家开展两轮问卷调查。推荐意见的强持率≥80%为强推荐，70%~80%为一般推荐。目前，全球首款TeNT-mAb为天然全人源的斯泰度塔单抗[7],已于2025年2月获批上市，同年年底被纳入国家医保目录，具有高亲和力、心(CDE)公示信息，斯泰度塔单抗与另一款在研GR2001注射液(人源化TeNT-mAb),均纳入突破性治疗药物程序。其中，GR2001注射液的新药上市申请(NDA)已获CDE受理，Ⅲ期临床数据显示其安全性良好，在起效速度、保护时长等关键疗效指标上较HTIG具有显著优势。另有SNA02-48注射液、A82/B86注射液、CTR20253081注射液等多款TeNT-mAb,目前仍处于临床试验阶段。破伤风神经毒素(tetanusneurotoxin,TeNT)包含1315个氨基酸，可分为三个功能片段：A片段(轻链)、B片段(重链N端片段)和C片段(重链C端片段)[8]。A片段是毒素活性部分，具有锌依赖性金蛋白(VAMP/synaptobrevin),从而阻断抑制性神经递质的释放，最离毒素。斯泰度塔单抗通过结合TeNT的AB片段，一方面阻断TeNT的从而中和游离TeNT,起到被动免疫作用[15]。GR2001注射液则通过结合TeNT的C片段，阻断其进入神经元细胞，起到被动免疫作用[6]。TeNT-mAb经肌内注射后，通过与TeNT特异性结合发挥药理作用，代谢清除有赖于溶酶体蛋白酶降解，产物为氨基TeNT-mAb血清中抗体滴度与血药浓度呈正相关，剂量越高，抗体达峰速度越快、峰值越高。斯泰度塔单抗I期临床研究显示，250μg/kg剂护性阈值，且前者峰值远高于后者，两组达为6~14d,平均分布容积为7.32~12.3L,清除率为7.82~12.7ml/h,消除半衰期约25.1~38.8d[5,20]。另外，群体药代动力学分析表明，种族、年龄、性别、体重及轻中度肝肾功能不全对破伤风的潜伏期一般为3~21d[21],中位数为7d[22],可短至1d,极少数病例可超过半年[1]。约10%的破伤风患者潜伏期短于2d,3%的破伤风患者潜伏期可超过30d[23]。潜伏期长短与感染接近中枢神经系统(如头面颈部),潜伏期越短，病情往往越重；反之，越远离中枢神经系统(如手或足),则潜伏期相对较长[1,24-25]。总体而经元结合后可造成不可逆神经损伤[21],因此尽早使用破伤风被动免疫制剂中和游离毒素、阻止其与神经元结合是破识沿用破伤风被动免疫制剂三代划分体系[6第一代破伤风被动免疫制剂为马源性多克隆抗体[包括破伤风抗毒素 F(ab')2)]。TAT在第一次世界大战中普遍用于创伤后破伤大幅降低了军队破伤风发病率，是该领域发性抗体缺陷突出：过敏风险高，易引发血清病、过敏性休克甚至死亡等。研究显示：经皮试的创伤患者中有5%~30%对TAT过敏[29],致死率达1/10万[30-31];马源制剂保护时间短，约10d[¹,重复给药会导致生物利用度下降，清除更快[32]。经工艺改进开发的F(ab')2,虽较TAT过敏风险更低[33],但仍未解决马源制剂的核心缺陷。1991年WHO已将TAT从全球基药目录中删除[34]。但我国目前仍有广泛使用。第二代破伤风被动免疫制剂为人源性多克隆抗体[破伤风人免疫球蛋白(humantetanusimmunoglobulin,HTIG)]。20世纪60年代欧美各国相继研制并应用于临床[35],无需皮试，过敏反应发生率显著低于TAT,保护期延长至约28d[1,23],是该领域发展的第二个里程碑。但HTIG仍存在明确的局限性：起效较慢，注射后约2d起效[23],对潜伏期<2d或>30d的患者保护不足；严重创伤时，仅肌内注射250~500IU剂量难以完全中和大量毒素，即使应用加倍剂量仍可能预防失败[36程化细胞(如CHO细胞)表达制备，可得到高纯度的特异性抗体，其特更小、且安全性良好[39],更符合破伤风紧急预防的需求，是破伤风被动按10mg剂量给药后12h,TeNT-mAb组破伤风中和抗体△Titers几何均数(GMT)≥0.01IU/ml的受试者比例达95.4%,显著高于HTIG组(53.2%);给药后第90天，TeNT-mAb组该比例仍维持在91.5%,而HTIG组仅10.1%;给药后各时间点TeNT-mAb组破伤风中和抗体GMT均显著高于HTIG组，约为HTIG组的5~7倍。两组均无破伤风病表明，10mg剂量下TeNT-mAb中和抗体GMT≥0.01IU/ml的中位维持时间达132d,整体安全性与耐受性良好[5]。一项纳入6084例破伤风患者的Meta分析显示，2.17%的破伤风患者在暴露后接受传统被动免疫制剂预防仍发生破伤风[40],除伤口清创不供可靠支撑(表2)。次选HTIG、F(ab')2、TAT(证据等级A,推荐强度强)。严重、就诊延迟(超过24h)、严重创伤、多发伤、清创困难、失血过多中和毒素。传统制剂中，TAT/F(ab')2防破伤风时推荐首选TeNT-mAb(证据等级A,推荐强度强)。统(如头面部、颈部),潜伏期越短且预示病情越重[1]。头部型破伤风往往在感染后1~2d出现[48]。对于此类患者，需被动免疫制剂快速起效相较于HTIG组起效更快、抗体峰值更高，能在短时间内建立强效保护，(二)急救场景运用我国自1978年将百白破疫苗(DTP)纳入儿童常规计划免疫。1983年1岁儿童DTP接种率为58%,1988年超过80%,1988~1993年维持在90%以上，1993~2005年有所下降，接种率在80%~90%,2008年后接种率超过99%[49]。《中国统计年鉴2025》显示2024年全国总人口14.4亿中，在1979年以前出生的人口占45.74%,1979~2004年出生人口占32.88%[50]。据估算，免疫史不详或未全程接种人群可能超过总人口50%。部分国家采用快速破伤风抗体试剂盒(TQS)识别患者免疫状态，并纳入其预防方案[51]。我史并不明确，老年人尤为突出。另有研究表明，TTCV全程接种抗体水平下降速率存在明显个体差异[53-54],策略不够精准。因此，在灾害救援(如地震)、特殊环境(如战伤等)、大规模人员伤亡事件(masscasualtyincident,MCI)及危重症抢救等流程、确保防护无遗漏，可不必进行免疫史自然环境灾难(如地震、海啸、洪水等)以及人为灾难(如战争、恐怖袭击等)均可显著增加灾后破伤风发病风险[21,56]。2004年印尼海啸后18d报告106例病例，病死率18.9%。2005年印尼日惹地震后30d出现139例破伤风病例，其中41例死亡[57]。2011年日本东京大地震期间报告破伤风病例10例[58]。城市洪涝等灾害可形成有利于破伤风梭高效、标准化临床路径，全程可在15min内完成，契合急诊救治“黄金 (证据等级B,推荐强度强)。肾功能不全进行透析治疗的患者、艾滋病患者(CD4细胞计数≥300个较正常人群更快；若TTCV接种史超过5年，除需接种加强针外，也可根计数<300个/μl)[1,32]、患有无丙种球蛋白血症、低丙种球蛋白血症的者，既往免疫记忆被“清除”,可视为无TTCV接种史；脾切除患者记忆TeNT-mAb(证据等级B,推荐强度强)。2.老年患者：破伤风在发达国家已属罕见，但在老年人群中发病率和病死率显著升高[21,26,61]。1991年文献报道美国破伤风总病死率为20%~30%,60岁以上老年人病死率高达52%[54]。美国2001~2008年数据显示，每百万人口中有0.1例破伤风病例，大于65岁人群中为每百万人口0.23例；总病死率为13.2%,而大于65岁人群病死率高达31.3%[62]。成年破伤风治愈患者尤其是老年人群，长期到影响[63]。日本一项研究显示，465例救治成功的破伤风患者中仅290例可康复回家，其余需转入康复机构[64]。法国一项ICU研究显示，70例破伤风患者中仅61.5%康复后无功能障碍[65]。其预后差的原因主要包括：老年人常合并多种基础疾病，感染后更也普遍存在免疫力不足。多项研究显示，超过50%老年人破伤风抗体滴度[67]。即使在自述近10年内接种过疫苗的老年患者中，仍有50%的人检Medscape推荐，年龄>60岁本身即可作为使用被动免疫制剂的独立指征[68]。鉴于我国绝大多数老年人无破伤风基础免疫史，对于破伤风暴的高风险老年人，除进行规范伤口处置与主动免疫疫制剂以强化预防效果。现有研究结果显示，65岁以上老年患者使用TeNT-mAb的疗效与安全性与65岁及以下人群相似[5]。斯泰度塔单抗Ⅲ期临床试验中，65岁以上受试者(10例，最高年龄79岁)给药后第12小时以及第3、7、28和90天时的血清中和抗体GMT分别为0.04765岁及以下受试者在上述时间点的中和抗体GMT分别为0.061IU/ml、0.189IU/ml、0.235IU/ml、0.157IU/ml和0.025IU/ml。两组抗体水平动态变化趋势相近，不良事件发生率相似[5]。2024年12月，国管系统、呼吸系统等多系统不良反应，以及过敏性休克等严重风险警示，疾病及血栓性疾病、慢性阻塞性肺疾病等基础疾更高的TeNT-mAb作为优先选择(证据等级B,推荐强度强)。统破伤风被动免疫制剂(如TAT)发生过血清病、过敏性休克等不良反应使用顾虑、担忧血源性疾病传播风险、拒绝使一项纳入326例TAT过敏患者脱敏治疗数据的研究显示，14.1%的患者脱敏治疗失败，其中1.2%发生过敏性休克，5.8%出现荨麻疹[74]。另一项Meta分析显示，在125例有过敏史的TAT过敏患者中，29%的患者既往青霉素过敏，23%的患者既往TAT过敏，20%的患者为过敏体质，16%的患者既往磺胺类过敏[75],提示既往过敏史是破伤风被动免疫耗时较长，既增加患者痛苦，也加重护理工作负采用不依赖血浆的基因重组技术，从源头上消除风险。与传统血浆来源制剂相比，其具有安致性好及效价稳定等显著优势[38],更契合临床破伤风预防的精准需求。斯泰度塔单抗I~Ⅲ期临床试验结果显示[5,19,83],临床发生的不良事件均为I~Ⅱ级，未出现严重不良反应，充分证实其安全性好。TeNT-mAb荐强度强)。显著影响[19]。由于TeNT-mAb学数据显示，2009~2015年美国破伤风病例中约13%发生于糖尿病患者平保护状态的糖尿病足患者，仍有破伤风感染的病例报道[86],提示其免感染，极易形成缺氧、坏死组织丰富的深部度一般)。既往无TTCV免疫史的患者，可能需要在第二剂疫苗接种后，抗体滴度才达到保护水平，连续接种3剂才能获得足够高且持久的抗体水平[1,46]。在TTCV与被动免疫制剂联用时需考虑破伤风高风险暴露后防护空窗期问题。既往TTCV免疫史≥3剂的所有外伤患者末剂TTCV注射时间≥10年，或末剂TTCV注射时间≥5年且<10年高风险的患者，则需注射加强针(表3)[1]。一项大规模队列研究提示，成人加强针对破伤风程免疫者[87]。WHO在2018年“免疫学基础-免疫接种”文件指出全程免疫后接种加强针，抗体滴度可在接种后约4d检出升高，6~7d达保护水平，2周达峰[46]。有文献报道加强针后5~7d仅44%患者达到抗体保护[88],可能原因是记忆B细胞需要3~4d才能产生抗体滴度[89]。由于破伤风中位潜伏期为7d,对于抗体水平很低的个体，加强针无法预防已处于潜伏期的感染[90-91]。基于以上评估，2025年英国公共卫生部发布绿皮书推荐免疫史不详患者或全程免疫≥10年患者，采用主动免疫联合被动免疫方案[37]。2025年国内专家共识也提出，对既往有全程TTCV免疫史的患者，如果末次TTCV接种已超过10年，且本次破伤风暴露风的中和抗体GMT及抗体阳性率均高于HTIG联合TTCV。给药28d后，斯泰度塔单抗组中和抗体GMT为2.09IU/ml,抗体阳性率达100%;HTIG组中和抗体GMT为0.504IU/ml,阳性率为87.5%。至第90天 阳性率保持100%;HTIG组中和抗体GMT为1.24IU/ml,阳性率为91.7%。药物相互作用分析显示，斯泰度塔单抗与TTCV联用未对被动免HTIG与TTCV同时使用时，可能使主动免疫应答延迟约2周，但并未显著抑制第二剂TTCV(28d后接种)后的主动免疫效果[94]。对于此类患者，建议优先使用对疫苗干扰小的TeNT-mAb,若条件不允许，可次选保护(证据等级A,推荐强度强)。推荐意见10:当需要接种其他疫苗(尤其是减毒活疫苗),同时又需他被动免疫制剂(证据等级A,推荐强度强)。破伤风治疗的核心是尽快中和体内高负荷的破伤风神经毒素(TeNT),手段。TeNT一旦与神经元结合便会造成不可逆损伤[21],动物实验证实严重污染伤口在损伤后7h即可产生足量致病毒素[95],因此破伤风确诊(一)传统被动免疫制剂的治疗剂量参考疗剂量需显著提升。破伤风治疗剂量的调整逻辑逻辑，即抗体剂量需与毒素负荷相匹配，体现了在阻断少量潜在毒素，而治疗需清除体内已产生的大量毒素。床常用制剂，Nation等[96]研究发现，给予HTIG1500IU后，体内抗体滴度可达到0.08~0.16IU/mL,难以满足治疗所需的高抗体保护需求，因此临床治疗中多选用3000~6000IU剂量以提升抗体保护水平。海老1~2d内迅速上升，第1天抗体滴度即可达到0.1~0.55IU/mL,可快速发挥中和毒素作用。Ullberg-Olsson等[98]采用6000~4