多发性硬化诊疗指南(2025年版)

多发性硬化诊疗指南(2025年版)1适用范围本指南适用于我国各级医疗机构神经内科、风湿免疫科、眼科等相关临床医师对多发性硬化（MultipleSclerosis,MS）的诊断、治疗与长期管理，覆盖成人MS的全病程管理，儿童MS可参照本指南结合儿科诊疗规范调整方案。2术语与定义MS是一种以中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘病变为核心，伴轴索损伤、神经退行性改变的自身免疫性疾病，临床以病灶的时间多发、空间多发为核心特征，疾病进展可导致不可逆神经功能残疾。本指南所指MS不包含视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、MOG相关性脑脊髓炎（MOG-EM）等其他原发性中枢神经系统脱髓鞘疾病。3流行病学与发病机制3.1流行病学全球MS患病率约为30/10万，高纬度欧美地区患病率可达100/10万以上，既往我国MS患病率被低估，2023-2024年全国31省多中心流调数据显示，我国MS患病率为8.5/10万，较2010年统计数据升高183%，主要原因为诊断水平提升、民众健康意识提高。MS发病高峰年龄为20~40岁，女性患病率为男性的2.3~2.8倍，约10%的MS患者发病年龄小于18岁，5%发病年龄大于50岁。3.2发病机制目前已明确MS为遗传易感与环境因素共同作用导致的自身免疫病：①遗传易感性：HLA-DRB11501是全球人群公认的MS易感位点，我国人群还存在独特的HLA-DRB109易感位点，全基因组关联研究已确认超过200个非HLA易感位点，共同决定遗传易感性；②触发因素：99%的MS患者存在EB病毒（EBV）既往感染，EBV感染后B细胞克隆异常激活是MS发病的核心触发环节，此外，维生素D缺乏、吸烟、青春期肥胖、压力应激等可显著增加MS发病风险；③病理过程：激活的自身反应性T细胞、B细胞透过血脑屏障进入中枢，攻击髓鞘蛋白，导致炎性脱髓鞘，疾病后期以慢性轴索损伤、神经退行性变为核心，是不可逆残疾的主要原因。4临床表现与临床分型4.1常见临床表现MS病灶可累及中枢神经系统任何部位，临床表现具有高度异质性：①首发症状：最常见为单侧视神经炎（占35%~40%），表现为视力下降、眶周疼痛，运动后加重，多数患者1~3个月可部分恢复；其次为肢体无力、感觉异常（占25%~30%），表现为偏侧或截瘫样无力、肢体麻木感；10%~15%的患者首发症状为复视，少数以急性横贯性脊髓炎、认知下降起病。②核心特征性表现：脊髓受累可出现Lhermitte征（颈部前屈时触电样感觉向下放射至躯干四肢，发生率约30%）、Uhthoff现象（体温升高后神经功能症状加重，发生率约40%），高度提示MS诊断；③常见伴随表现：疲劳（发生率70%~80%，是MS最常见的症状之一）、抑郁焦虑（发生率50%~60%）、认知功能下降（发病10年发生率超过70%）、膀胱直肠功能障碍、性功能障碍等。4.2临床分型（参照2024年国际MS分型更新标准）4.2.1复发缓解型MS（RRMS）：最常见临床类型，占我国MS患者的82%~85%，表现为急性发作后出现神经功能缺损，经治疗后部分或完全缓解，间歇期疾病无明显进展，约80%的RRMS起病时复发率每年≥1次。4.2.2继发进展型MS（SPMS）：由RRMS进展而来，疾病进展后出现不可逆的神经功能残疾进展，不再伴随明显的复发缓解，根据疾病活动度分为：①活动性SPMS：过去1年存在临床复发或MRI新发/强化病灶；②非活动性SPMS：过去1年无复发无新发MRI病灶，仅存在残疾进展。我国RRMS患者发病10年后转化率为53%，发病20年后转化率为81%。4.2.3原发进展型MS（PPMS）：占我国MS患者的10%~12%，起病后即持续进展，无明确的复发缓解过程，发病高峰年龄为35~45岁，男女患病率接近，约70%的PPMS患者发病5年后需要辅助行走。4.2.4进展复发型MS（PRMS）：少见，占我国MS患者的3%~5%，起病后即持续进展，同时伴随急性复发发作，预后差于其他类型。4.2.5临床孤立综合征（CIS）：指首次发作的CNS脱髓鞘事件，持续时间超过24小时，不符合MS的时间多发诊断标准，是MS的前期阶段，约30%~50%的CIS患者5年内会转化为确诊MS。5辅助检查5.1脑脊液检查脑脊液检查是MS诊断的核心检查项目，所有疑似MS的患者均需完善腰椎穿刺：①常规生化：多数患者脑脊液常规生化正常，约30%的患者可见蛋白轻度升高，一般不超过1g/L，白细胞计数正常或轻度升高，通常不超过50×10^6/L；②寡克隆区带（OCB）：脑脊液OCB阳性提示CNS鞘内IgG合成，我国MS患者OCB阳性率为72%~75%，显著低于欧美人群的90%以上阳性率；③免疫球蛋白G（IgG）指数：约60%~70%的MS患者IgG指数升高，辅助提示鞘内合成；④游离轻链检测：脑脊液κ游离轻链检测诊断MS的灵敏度可达85%以上，高于OCB，对于OCB阴性的疑似患者，可补充检测游离轻链提升诊断率。5.2影像学检查头颅+脊髓+视神经MRI平扫+增强是MS诊断的核心依据，推荐常规使用3.0TMRI提升病灶检出率：①典型影像学表现：脑室旁可见垂直于侧脑室壁的卵圆形脱髓鞘病灶（Dawson手指征），可累及近皮层、皮层、脑干、小脑、视神经；脊髓病灶长度通常小于2个椎体节段，横断面积小于脊髓横截面积的1/2，多位于脊髓侧索和后索；活动期病灶可见斑片状强化；②特殊MRI序列：髓鞘水成像、扩散张量成像可定量评估髓鞘损伤程度、轴索损伤情况，用于评估疾病活动度和治疗反应。5.3血清学检查①病因鉴别检查：所有疑似MS患者必须常规检测血清AQP4-IgG、MOG-IgG，排除NMOSD、MOG-EM，我国NMOSD患病率显著高于欧美，约20%的既往误诊MS为NMOSD，该项检测可显著降低误诊率；②风险评估检查：常规检测EB病毒衣壳抗体、维生素D水平、甲状腺自身抗体，MS患者甲状腺自身抗体阳性率可达20%~30%，易合并自身免疫性甲状腺疾病；需要注意，血清OCB对MS诊断无价值，诊断必须依赖脑脊液OCB。5.4电生理检查视觉诱发电位（VEP）可发现亚临床视神经病灶，典型表现为P100潜伏期延长，波幅正常或轻度降低，约30%的无症状视神经病灶可通过VEP检出；脑干听觉诱发电位可辅助检出亚临床脑干病灶。6诊断标准本指南在2017年McDonald诊断标准基础上，结合我国人群特征更新诊断标准，核心诊断逻辑为：满足时间多发（DIT）、空间多发（DIS），排除其他类似疾病，即可确诊MS。6.1诊断流程①确认存在1次及以上临床发作，持续时间超过24小时，排除炎性、血管性等其他病因导致的急性神经功能缺损；②完善头颅、脊髓、视神经3.0TMRI平扫+增强，明确病灶分布；③完善脑脊液OCB、游离轻链检测，血清AQP4-IgG、MOG-IgG检测；④符合DIS、DIT标准，排除其他疾病，即可确诊MS；对于仅满足DIS、不满足DIT的患者，诊断为临床孤立综合征，定期随访，出现新的临床发作或MRI新发病灶即可确诊MS。6.2空间多发（DIS）诊断标准满足以下任意1项即可诊断DIS：①在脑室旁/近皮层、皮层、幕下、脊髓、视神经5个典型受累部位中，至少2个部位存在典型脱髓鞘病灶；②对于PPMS，疾病进展≥1年，同时满足：颅内≥2个典型MS病灶或脊髓≥1个典型MS病灶，合并脑脊液OCB阳性，即可诊断DIS。6.3时间多发（DIT）诊断标准满足任意1项即可诊断DIT：①存在2次及以上不同时间的临床发作，间隔至少30天；②随访MRI发现原有病灶外新发T2病灶或强化病灶，间隔至少30天；③首次MRI检查中同时存在无症状的强化病灶和非强化病灶。6.4简化诊断规则对于脑脊液OCB阳性的疑似患者，只要满足DIS标准，即可直接诊断MS，无需满足DIT标准，该规则可提前1~2年确诊MS，尽早启动治疗。6.5排除标准血清AQP4-IgG阳性或MOG-IgG阳性的患者，无论是否符合MS诊断标准，均不诊断MS，分别归为NMOSD或MOG-EM。7鉴别诊断7.1视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）：多合并AQP4-IgG阳性，视神经炎多为双侧、症状更重，脊髓病灶长度≥3个椎体节段，横断面积超过脊髓1/2，脑内病灶多位于极后区、丘脑、四脑室周围，OCB阳性率低于20%，治疗方案与MS差异较大，需重点鉴别。7.2MOG相关性脑脊髓炎（MOG-EM）：儿童青少年多见，病前多有感染史，视神经炎多为双侧急性发作，易合并脑膜受累、脑炎，MOG-IgG血清阳性，对激素敏感但易复发，预后与MS不同，需鉴别。7.3急性播散性脑脊髓炎（ADEM）：儿童青年多见，病前1~2周多有疫苗接种或感染史，急性起病，多伴意识障碍、发热，脑内病灶多发弥漫，多为单向病程，无复发，可鉴别。7.4皮质下动脉硬化性脑病：多有长期高血压、糖尿病病史，发病年龄大于50岁，病灶多位于基底节、脑桥，不符合MS典型病灶分布，无时间多发，可鉴别。7.5中枢神经系统原发性血管炎：多伴头痛、发热、全身不适，脑脊液蛋白明显升高，数字减影血管造影可见多发血管狭窄，MRI病灶沿血管分布，可鉴别。8治疗MS为终身性疾病，治疗分为急性期治疗、疾病修正治疗（DMT）、对症治疗三个核心部分，尽早启动规范治疗可显著降低残疾进展风险。8.1急性期治疗急性期治疗目标为快速改善发作症状，促进神经功能恢复，适用于急性发作导致明显神经功能缺损的患者，无症状的MRI新发病灶不需要急性期治疗。8.1.1大剂量甲泼尼龙冲击治疗：为首选治疗方案，方案为：甲泼尼龙1g/d静脉滴注，连用3~5天，后续改为口服泼尼松逐渐减量，总疗程不超过2周，不推荐长期小剂量激素维持治疗，长期激素使用不会改善预后，反而会增加骨质疏松、感染等不良反应风险。大剂量激素冲击可快速改善80%以上的RRMS急性发作症状。8.1.2静脉免疫球蛋白（IVIG）：适用于妊娠、合并严重感染不能耐受激素治疗的患者，方案为：0.4g/kg/d静脉滴注，连用5天，有效率约为60%~70%。8.1.3血浆置换（PE）：适用于激素冲击治疗无效的重度急性发作，如完全性视神经炎、完全性横贯性脊髓炎，方案为：每周3~5次置换，有效率约为50%~65%，可显著改善重度发作患者的预后。8.2疾病修正治疗（DMT）DMT是MS全病程管理的核心，所有确诊MS的患者，无禁忌症均需尽早启动长期DMT治疗，高转化风险的CIS（MRI存在典型病灶、OCB阳性）也推荐尽早启动DMT治疗，规范DMT可降低年复发率50%以上，延缓残疾进展20%~30%。8.2.1DMT分层与药物选择（基于我国当前药物可及性）DMT根据疗效分为中效DMT和高效DMT，临床需根据患者疾病活动度、复发风险、合并症、生育需求、经济情况个体化选择：（1）中效DMT：适用于低疾病活动度MS（满足：年复发率<1次，无明显残疾进展，每年MRI新发病灶<2个），常用药物包括：①特立氟胺：14mg口服每日1次，依从性好，年复发率降低约30%~35%，常见不良反应为轻度肝酶升高、脱发、恶心，明确致畸，用药期间男女均需严格避孕，停药后需按规范洗脱，备孕需提前6个月停药；②干扰素β制剂：包括干扰素β-1a（每周1次皮下注射）、干扰素β-1b（隔日1次皮下注射），年复发率降低约30%，常见不良反应为流感样症状、注射部位反应，致畸风险低，适用于备孕人群；③富马酸二甲酯：240mg口服每日2次，年复发率降低约35%~40%，常见不良反应为胃肠道反应、潮红，轻度淋巴细胞减少，安全性较好。（2）高效DMT：适用于高疾病活动度MS（满足任意1项：年复发率≥1次，每年MRI新发病灶≥2个，发病1年内出现残疾进展，活动性SPMS），常用药物包括：①奥瑞珠单抗：抗CD20单克隆抗体，对RRMS、PPMS均有效，方案为：首次给药300mg分两次静脉滴注，间隔2周，后续每6个月静脉滴注600mg1次，可降低年复发率45%~50%，延缓PPMS残疾进展约29%，常见不良反应为输液反应，轻度增加上呼吸道感染风险；②奥法妥木单抗：新一代抗CD20单克隆抗体，20mg皮下注射每月1次，患者可自行给药，依从性优于静脉制剂，对RRMS的疗效与奥瑞珠单抗相当，输液反应发生率更低，可降低年复发率约55%；③西尼莫德：S1P受体调节剂，2mg口服每日1次，适活动性RRMS、活动性SPMS，可降低年复发率约40%，延缓残疾进展约25%，常见不良反应为轻度淋巴细胞减少、肝酶升高；④芬戈莫德：0.5mg口服每日1次，适用于RRMS，可降低年复发率约50%，不良反应为首次给药后心动过缓，轻度增加疱疹病毒感染风险，需监测黄斑水肿；⑤纳他珠单抗：整合素拮抗剂，每4周静脉滴注1次，对高活动度RRMS有效，可降低年复发率约60%，不良反应为进行性多灶性白质脑病（PML），用药前需检测JC病毒抗体，阳性患者需谨慎使用，用药期间每6个月复查JC病毒抗体。8.2.2DMT治疗监测与调整启动DMT后每6个月评估一次疾病活动度，评估内容包括：复发情况、残疾评分、MRI病灶变化，若治疗1年后仍存在疾病活动（复发≥1次或新发MRI病灶≥1个），需更换为更高阶的DMT治疗；DMT需长期维持，病情持续稳定5年以上的低疾病活动度患者，可充分评估复发风险后考虑逐渐减量或停药，高复发风险患者不推荐停药。8.2.3特殊人群DMT①妊娠与备孕：MS患者妊娠前需提前3~6个月规划，停用明确致畸的DMT（特立氟胺、芬戈莫德、西尼莫德），特立氟胺需规范药物洗脱，病情稳定者可备孕，妊娠期间若疾病活动度低，可暂停DMT，若疾病活动度高，充分评估获益风险后可使用干扰素β制剂，妊娠晚期复发可使用激素冲击治疗；②哺乳期：推荐母乳喂养，病情稳定者可暂停DMT，断奶后重启DMT；③PPMS：仅奥瑞珠单抗、西尼莫德获批PPMS适应症，尽早启动治疗可延缓残疾进展；④活动性SPMS：推荐使用西尼莫德、奥瑞珠单抗治疗，非活动性SPMS以对症治疗为主。8.3对症治疗对症治疗可显著改善MS患者的生活质量，针对常见症状的方案：8.3.1运动功能障碍：痉挛状态：首选巴氯芬10~80mg/d分次口服，也可使用替扎尼定，重度痉挛可局部注射肉毒素A；行走困难：推荐使用达方吡啶10mg每日2次口服，可显著改善行走速度；震颤：首选普萘洛尔10~30mg每日3次口服。8.3.2感觉障碍：神经病理性疼痛：首选普瑞巴林75~300mg/d或加巴喷丁300~1200mg/d口服，痛性痉挛首选卡马西平100~300mg/d口服。8.3.3自主神经功能障碍：膀胱过度活动症（尿频尿急）：首选托特罗定、索利那新等M受体拮抗剂；尿潴留：首选α受体阻滞剂，严重者需间歇清洁导尿；便秘：推荐调整饮食，增加膳食纤维，必要时使用乳果糖等缓