中国骨髓纤维化诊疗指南（2025版）

中国骨髓纤维化诊疗指南（2025版）骨髓纤维化（Myelofibrosis,MF）是一种以骨髓胶原纤维增生、髓外造血及脾肿大为特征的慢性骨髓增殖性肿瘤（MPN），属于世界卫生组织（WHO）分类中骨髓增殖性肿瘤（MPN）的重要亚型。根据病因可分为原发性骨髓纤维化（PrimaryMyelofibrosis,PMF）和继发性骨髓纤维化（SecondaryMyelofibrosis,SMF），后者包括真性红细胞增多症后骨髓纤维化（Post-PolycythemiaVeraMF,Post-PVMF）和原发性血小板增多症后骨髓纤维化（Post-EssentialThrombocythemiaMF,Post-ETMF）。我国MF发病率呈逐年上升趋势，流行病学数据显示，PMF年发病率约0.2-1.5/10万，好发于50-70岁人群，男性略多于女性。随着分子生物学技术的进步和靶向药物的临床应用，MF的诊疗已从经验性治疗转向基于分子特征和预后分层的精准管理。一、临床表现与实验室特征MF的临床表现多样，可分为髓外造血相关症状、细胞因子介导的全身症状及并发症相关表现。约30%患者确诊时无明显症状，仅通过血常规检查偶然发现；典型症状包括进行性脾肿大（90%患者就诊时可触及脾大，部分伴左上腹疼痛）、乏力（约80%患者存在，与贫血及炎症因子升高相关）、盗汗、体重下降（6个月内非刻意减重＞5%）、骨痛（髓外造血浸润骨膜所致）及门脉高压（脾肿大继发脾静脉血栓或肝内髓外造血引起）。贫血是最常见的血液学异常（约80%患者存在），多为正细胞正色素性，严重者需反复输血；血小板计数可升高（早期）或降低（晚期），白细胞计数常轻至中度升高，伴核左移。外周血涂片可见泪滴形红细胞（特征性表现）、幼红细胞及幼稚粒细胞（幼红-幼粒细胞血症），提示髓外造血活跃。骨髓检查是诊断的核心依据。骨髓活检显示网状纤维或胶原纤维增生（WHO纤维化分级：0级为无纤维化，1级为局灶性轻度纤维化，2级为弥漫性中度纤维化伴局灶性胶原纤维化，3级为弥漫性重度胶原纤维化伴骨髓硬化），同时可见巨核细胞异常增生（体积增大、核分叶减少、簇状分布）及造血细胞减少。骨髓穿刺常因“干抽”失败，需结合活检结果。细胞遗传学检测推荐采用骨髓细胞染色体核型分析，约50%患者存在克隆性异常，常见异常包括-7/7q-、+8、20q-、13q-等，其中-7/7q-提示预后不良。分子生物学检测需常规筛查JAK2V617F、CALR、MPL突变（三者总检出率＞90%），约10%患者为“三阴性”（无上述突变），需进一步检测其他髓系肿瘤相关突变（如ASXL1、SRSF2、SF3B1、U2AF1、EZH2等），其中ASXL1、SRSF2突变与更差的生存相关。二、诊断标准与鉴别诊断PMF的诊断需满足WHO2022标准：主要标准：①骨髓活检显示纤维化≥2级（按WHO分级）；②存在JAK2V617F、CALR或MPL突变，或无上述突变但存在其他克隆性标记（如染色体核型异常）且排除反应性纤维化；③排除其他髓系肿瘤（如慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征、原发性血小板增多症等）。次要标准：①贫血（血红蛋白＜正常下限）；②白细胞计数＞11×10⁹/L；③血小板计数＜100×10⁹/L；④外周血幼红-幼粒细胞血症；⑤血清乳酸脱氢酶（LDH）＞正常上限；⑥脾脏肿大（可触及或影像学证实）。确诊需满足全部3条主要标准加至少1条次要标准。Post-PVMF和Post-ETMF的诊断需符合原发病（PV或ET）病史，且骨髓纤维化≥2级，同时排除其他原因导致的纤维化。反应性纤维化（如慢性感染、自身免疫病、肿瘤骨髓转移）需通过病史、血清学、影像学及骨髓活检（无巨核细胞异常增生）鉴别。三、预后评估体系准确的预后分层是制定个体化治疗方案的基础。目前推荐采用动态国际预后评分系统（DIPSS-Plus），该系统基于年龄＞65岁、血红蛋白＜100g/L、白细胞计数＞25×10⁹/L、外周血原始细胞≥1%、存在全身症状（盗汗、体重下降、发热）5项传统危险因素，以及3项分子危险因素（ASXL1、SRSF2、U2AF1突变或复合核型异常），将患者分为低危（0分）、中危-1（1分）、中危-2（2分）、高危（≥3分）4个风险组。低危组中位生存期＞15年，高危组＜3年。此外，针对年轻患者（＜70岁）的MIPSS70评分系统结合年龄、分子突变及传统指标，可更精准评估移植获益。四、治疗策略（一）低危患者（DIPSS-Plus0分）以观察和支持治疗为主，目标是改善症状、维持生活质量。无症状者每3-6个月随访血常规、脾脏大小及症状评分（如MF症状评估表，MFSAF）；出现贫血时，若血清促红素（EPO）水平＜200U/L，可尝试重组人促红素（rHuEPO，30000-60000U/周）或罗特西普（Luspatercept，1.0-1.25mg/kg，每3周1次），后者通过调节红系分化改善无效造血，对EPO水平＞200U/L的患者亦有效（有效率约30%）。脾肿大但无压迫症状者无需干预；若出现左上腹疼痛或早饱，可短期使用非甾体抗炎药或小剂量糖皮质激素（如泼尼松10-20mg/d）。（二）中危-1/中危-2患者需结合症状严重程度及分子特征制定方案。症状明显（MFSAF总分＞10分）或脾脏进行性肿大（肋下＞10cm或体积＞1.5倍基线）者，推荐JAK抑制剂治疗。1.芦可替尼（Ruxolitinib）：作为首个获批的JAK1/JAK2抑制剂，可显著缩小脾脏（3个月脾脏体积缩小≥35%的患者约40%）、改善全身症状（MFSAF总分降低≥50%的患者约50%），并延长中高危患者生存期（中位总生存期从2.3年延长至5.3年）。推荐起始剂量：血小板计数（PLT）＞200×10⁹/L者15mgbid，PLT100-200×10⁹/L者10mgbid，PLT50-100×10⁹/L者5mgbid（需密切监测血细胞减少）。治疗3个月评估疗效，若脾脏体积缩小＜35%或症状无改善，需考虑剂量调整（最大可至25mgbid）或换用其他药物。2.非昔替尼（Fedratinib）：选择性JAK2抑制剂，对JAK2V617F突变患者疗效更优，且较少引起贫血（因不抑制JAK1）。III期试验显示，其脾脏缩小率与芦可替尼相当（34%vs22%），但对输血依赖患者更友好。推荐起始剂量400mgqd（PLT＞50×10⁹/L），需注意治疗前及治疗期间监测血磷（约10%患者出现低磷血症）。3.帕瑞替尼（Pacritinib）：针对PLT＜50×10⁹/L的MF患者设计，III期PERSIST-2试验显示，其脾脏缩小率（28%）及症状改善率（37%）显著优于最佳支持治疗，且出血风险可控。推荐剂量200mgbid（PLT10-50×10⁹/L），需监测QT间期延长（与剂量相关）。（三）高危患者首选异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT），这是目前唯一可能治愈MF的手段。移植适应症包括：DIPSS-Plus高危或中危-2伴不良分子特征（如ASXL1突变、复合核型异常）、年龄＜70岁且体能状态良好（ECOG评分≤2）。预处理方案推荐清髓性（如白消安+环磷酰胺）或降低强度（如氟达拉滨+白消安），具体需根据患者年龄及合并症调整。移植后5年总生存率约50%-60%，主要并发症包括移植物抗宿主病（GVHD）、感染及复发（约20%患者在2年内复发）。对于无法耐受移植的高危患者（如年龄＞70岁、合并心/肺/肝/肾疾病），可采用JAK抑制剂联合新药治疗，如芦可替尼联合pelabresib（BET抑制剂，通过抑制BRD4减少炎症因子分泌，增强脾缩小及症状改善）或momelotinib（靶向JAK1/JAK2及ACVR1，可同时改善贫血和脾大，III期试验显示其输血依赖缓解率达35%）。（四）特殊人群管理1.老年患者（＞75岁）：多合并共病（如心血管疾病、糖尿病），治疗需权衡获益与风险。JAK抑制剂起始剂量需减半（如芦可替尼5mgbid），监测血压（约30%患者出现高血压）及感染风险（中性粒细胞减少时需预防卡氏肺孢子虫肺炎）。2.输血依赖患者：需评估铁过载（血清铁蛋白＞1000μg/L），推荐铁螯合治疗（去铁胺20-40mg/kgqn皮下注射，或去铁酮25mg/kgtid口服），目标将铁蛋白维持在500-1000μg/L。3.儿童MF（罕见，多为PMF或先天性MF）：治疗以支持为主，JAK抑制剂需根据体表面积调整剂量（如芦可替尼0.25mg/kgbid），Allo-HSCT仅用于进展期患者。五、监测与随访治疗期间需每4-8周监测血常规、肝肾功能及脾脏大小（通过超声或CT测量长径）；每3-6个月评估症状评分（MFSAF）及分子学反应（JAK2V617F等位基因负荷）；每年复查骨髓活检（评估纤维化程度及原始细胞比例，警惕向急性髓系白血病转化，转化率约5%-20%）。JAK抑制剂治疗中需重点监测：①血细胞减少（中性粒细胞＜0.5×10⁹/L或PLT＜25×10⁹/L时需暂停用药）；②感染（发热时需完善病原学检查，必要时调整免疫抑制方案）；③继发性恶性肿瘤（长期用药可能增加皮肤癌风险，建议定期皮肤检查）。结语随着分