中国淀粉样变性诊疗指南（2025版）

中国淀粉样变性诊疗指南（2025版）淀粉样变性是一组由不同前体蛋白错误折叠形成淀粉样纤维，并在组织器官中异常沉积导致的异质性疾病。其临床表现复杂，涉及多系统受累，且不同分型的治疗策略差异显著。随着分子生物学、影像学及靶向治疗技术的快速发展，2025版诊疗指南在分型精准化、诊断规范化及治疗个体化方面进行了重要更新，以下从核心要点展开阐述。一、疾病分型与流行病学特征淀粉样变性的分型基于前体蛋白的生化特性，是指导治疗的关键依据。目前临床常见分型及流行病学特征如下：（一）轻链型淀粉样变性（AL型）占所有淀粉样变性的60%-70%，为浆细胞克隆性增殖导致免疫球蛋白轻链（κ或λ）异常沉积。好发于50岁以上人群，男性略多。约15%患者合并多发性骨髓瘤，其余表现为意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）进展。前体蛋白以λ轻链为主（约70%），κ型多累及肾脏。（二）转甲状腺素蛋白型淀粉样变性（ATTR型）占20%-30%，分为野生型（ATTRwt）和遗传性（ATTRv）。ATTRwt由野生型转甲状腺素蛋白（TTR）四聚体解离后沉积引起，多见于65岁以上男性，心脏受累为主；ATTRv由TTR基因突变（如Val122Ile、Val30Met）导致，可表现为早发（30-50岁）的周围神经病变（ATTRv-PN）或心脏病变（ATTRv-CM），存在种族差异（如非裔人群中Val122Ile突变率约3.4%）。（三）血清淀粉样蛋白A型（AA型）占5%-10%，由慢性炎症刺激产生的血清淀粉样蛋白A（SAA）持续升高，经蛋白酶切割后沉积。常见于类风湿关节炎、炎症性肠病、慢性感染（如结核）或肿瘤（如霍奇金淋巴瘤）患者，近年来因慢性炎症管理改善，发病率呈下降趋势。（四）其他少见类型包括β2微球蛋白型（长期血液透析相关）、载脂蛋白A型（遗传性）、溶菌酶型等，合计占比＜5%，多为个案报道。二、临床表现与器官受累评估淀粉样变性的临床表现高度依赖受累器官及沉积程度，需系统性评估以下核心器官：（一）心脏受累为AL型和ATTR型的主要致死器官。典型表现为射血分数保留的心力衰竭（HFpEF），患者常出现活动后气促、乏力、下肢水肿；可伴传导系统受累（如窦房结功能障碍、房室传导阻滞）或心律失常（房颤常见）。查体可闻及舒张期奔马律，颈静脉怒张伴Kussmaul征（吸气时颈静脉压升高）。心脏超声提示室壁对称性增厚（室间隔＞12mm）、左室腔缩小、心肌颗粒样强回声；心脏MRI（CMR）显示延迟钆增强（LGE）呈“心肌内斑片样”或“全心内膜下”分布；核素显像（如99mTc-PYP）对ATTR型心脏沉积具有高度特异性（阳性率＞90%）。（二）肾脏受累AL型最常见（约80%患者），AA型次之。主要表现为大量蛋白尿（肾病综合征范围，尿蛋白＞3.5g/d），可伴镜下血尿，罕见肉眼血尿。肾功能不全进展缓慢，但一旦出现血肌酐升高，提示预后不良。肾活检可见肾小球、肾小管基底膜及间质淀粉样沉积，刚果红染色阳性。（三）周围神经受累多见于ATTRv（尤其是Val30Met突变）及AL型（约15%）。表现为长度依赖性感觉运动神经病变，早期以双下肢远端麻木、刺痛为主（痛温觉减退显著），后期出现肌力下降、腱反射减弱；自主神经受累时可出现体位性低血压、胃肠功能紊乱（腹泻/便秘交替）、勃起功能障碍。（四）其他器官肝脏受累时表现为肝大、碱性磷酸酶升高（＞正常值2倍），严重者出现门脉高压；胃肠道受累可致吸收不良、蛋白丢失性肠病；舌体肥大（AL型特征性表现）、腮腺肿大、皮肤紫癜（眼眶周围“熊猫眼”征）亦可见于部分患者。三、诊断流程与技术规范早期识别是改善预后的关键，需遵循“临床怀疑-组织学确认-分型诊断”的三级流程。（一）临床怀疑标准存在以下情况时应高度警惕淀粉样变性：1.无法解释的多系统受累（如心脏+肾脏、心脏+神经）；2.年龄＞50岁，出现HFpEF伴室壁增厚、肾病综合征伴尿蛋白以轻链为主（尿免疫固定电泳阳性）；3.家族中存在早发周围神经病变或心肌病病史；4.慢性炎症患者出现不明原因肾功能不全或心脏扩大。（二）组织学确认1.活检部位选择：首选微创且阳性率高的部位，如腹壁脂肪（敏感性60%-80%）或骨髓（联合脂肪活检可提高至90%）；若存在明确器官受累（如肾脏、心脏），优先行目标器官活检（肾活检阳性率＞95%）。2.刚果红染色：是诊断金标准，偏振光下呈苹果绿双折光可确认淀粉样物质。需注意：①标本需经10%中性福尔马林固定，避免乙醇固定导致假阴性；②胃黏膜活检因正常组织可能含刚果红阳性物质（如弹力纤维），需结合其他染色（如硫黄素T）。（三）分型诊断1.质谱分析（LC-MS/MS）：为2025版指南新增核心技术，通过检测淀粉样纤维中的前体蛋白，可准确区分AL、ATTR、AA等类型（准确率＞95%），替代传统免疫组化（因抗体交叉反应易漏诊）。2.基因检测：所有ATTR型疑似患者需行TTR基因全外显子测序；AL型患者建议检测浆细胞克隆标志（血清游离轻链、骨髓浆细胞比例）；AA型需筛查炎症指标（SAA、CRP、ESR）及原发病（如自身抗体、感染指标）。（四）分期与预后评估采用器官特异性分期系统：-心脏：AL型使用Mayo分期（基于NT-proBNP、肌钙蛋白、血红蛋白），ATTR型使用CARE-ATTR分期（结合NYHA分级、eGFR、左室壁厚度）；-肾脏：基于尿蛋白定量及eGFR；-神经：采用神经病变功能评分（NeurologicalImpairmentScore,NIS）。四、治疗策略与个体化管理治疗目标为抑制前体蛋白产生（针对病因）、延缓器官损伤（支持治疗）及改善生活质量，需根据分型制定方案。（一）AL型淀粉样变性核心为清除克隆性浆细胞，推荐多学科协作（血液科主导，联合心内科、肾内科）。1.诱导治疗：-一线方案：硼替佐米+地塞米松+环磷酰胺（VCD）或硼替佐米+地塞米松+来那度胺（VRD），有效率（CR+VGPR）＞70%；-高危患者（如心脏MayoIII期）：推荐含达雷妥尤单抗的方案（如D-VCD），可快速降低游离轻链（FLC）水平；-老年或不耐受强化疗者：可选择来那度胺+地塞米松（RD），需注意血栓风险。2.巩固治疗：诱导治疗达非常好的部分缓解（VGPR）以上者，推荐自体造血干细胞移植（ASCT），可延长无进展生存期（PFS）；心功能不全（LVEF＜40%）或eGFR＜30ml/min为ASCT禁忌。3.支持治疗：-心脏：避免使用地高辛（易致中毒），利尿剂控制容量（优先螺内酯），β受体阻滞剂需谨慎（可能加重传导阻滞）；-肾脏：ACEI/ARB控制蛋白尿（需监测血钾），终末期肾病（ESRD）患者建议腹膜透析（避免血液透析相关β2微球蛋白沉积）；-凝血异常：AL型常伴因子X缺乏，出血时补充新鲜冰冻血浆或重组凝血因子X。（二）ATTR型淀粉样变性治疗核心为稳定TTR四聚体或抑制其表达，需区分ATTRwt与ATTRv。1.ATTRwt（野生型）：-TTR稳定剂：塔夫米定（Tafamidis）为一线选择，可延缓心脏功能恶化（3期试验显示全因死亡率降低30%）；阿塔鲁伦（Ataluren）用于不能耐受塔夫米定者；-心脏管理：合并房颤时首选胺碘酮（避免β受体阻滞剂加重心衰），严重传导阻滞需植入永久性心脏起搏器。2.ATTRv（遗传性）：-基因沉默药物：Patisiran（siRNA，靶向TTRmRNA）或Inotersen（反义寡核苷酸），可降低血清TTR水平＞80%，改善神经病变（需监测肝酶及血小板）；-肝移植：适用于早发ATTRv-PN（如Val30Met突变）且无心脏受累者，可阻断突变TTR分泌（术后需长期免疫抑制）；-心脏受累者：参照ATTRwt治疗，若合并终末期心衰，可考虑心脏移植（需评估神经病变程度）。（三）AA型淀粉样变性关键是控制原发病以降低SAA水平：-慢性炎症：使用生物制剂（如托珠单抗抑制IL-6，阿达木单抗抑制TNF-α），目标SAA＜10mg/L；-感染性疾病：彻底清除感染源（如结核需规范抗痨治疗12个月以上）；-监测：每3个月检测SAA，若持续＞20mg/L提示疾病活动，需调整抗炎方案。五、随访与长期管理所有患者需建立终身随访档案，随访频率根据疾病活动度调整（稳定期每3-6个月，活动期每1-2个月）。1.生物标志物监测：-AL型：血清游离轻链（dFLC=κ-λ或λ-κ），目标dFLC＜40mg/L；-ATTR型：血清TTR水平（治疗后需下降＞50%），NT-proBNP评估心脏负荷；-AA型：SAA水平（目标＜10mg/L）。2.器官功能评估：-心脏：每年1次CMR或99mTc-PYP显像，每6个月心脏超声；-肾脏：每3个月检测尿蛋白定量、eGFR；-神经：每年1次神经传导速度（NCV）及自主神经功能测试。3.生活质量干预：-营养支持：低蛋白饮食（0.8g/kg/d）合并肾病者，补充必需氨基酸；-康复治疗：周围神经病变患者需物理治疗预防肌肉萎缩；-心理支持：焦虑/抑郁发生率＞40%，需心理科介入。六、特殊人群管理1.老年患者（＞75岁）：AL型化疗需降低药物剂量（如硼替佐米减量至1.3mg/m²），优先选择口服方案（如RD）；ATTRwt推荐塔夫米定（无需调整剂量）。