中国家族性高胆固醇血症诊疗指南（2025版）

中国家族性高胆固醇血症诊疗指南（2025版）家族性高胆固醇血症（familialhypercholesterolemia，FH）是一种常染色体显性或隐性遗传的脂质代谢紊乱性疾病，核心病理机制为低密度脂蛋白受体（LDLR）功能缺陷、载脂蛋白B（APOB）结构异常或前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）功能增强，导致低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）清除障碍，血浆LDL-C水平显著升高，最终引发早发性动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。根据遗传模式及表型严重程度，FH可分为杂合子型（HeFH）、纯合子型（HoFH）及复合杂合子/双杂合子型（双重或多重致病基因突变），其中HeFH占90%以上，HoFH虽罕见但病情进展更快，需早期识别与干预。一、流行病学特征与疾病负担中国FH流行病学数据显示，HeFH人群患病率约为1/350-1/500，HoFH约为1/1,000,000，但受限于基层识别能力不足，实际诊断率不足10%。FH患者LDL-C水平显著高于普通高胆固醇血症人群，未经治疗的HeFH患者50岁前男性、女性发生ASCVD的风险分别高达50%和30%；HoFH患者若未及时干预，10岁前即可出现动脉粥样硬化，30岁前冠心病死亡率超50%。近年来随着基因检测技术普及，我国FH检出率逐步提升，但儿童及青少年FH仍存在较高漏诊率，需加强筛查与防控。二、临床表现与辅助检查（一）核心临床表现HeFH患者多在成年早期（20-40岁）出现症状，典型体征包括：①黄色瘤：以跟腱、手/肘伸侧肌腱黄色瘤最具特异性，出现率约30%-50%；②角膜弓：≥45岁人群中特异性较低，但≤45岁出现时需高度警惕FH；③早发性ASCVD：一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹）中男性<55岁、女性<65岁发生心肌梗死、缺血性卒中或冠脉血运重建，自身<60岁确诊ASCVD者需重点排查。HoFH患者临床表现更重，多在儿童期（5-10岁）出现皮肤/肌腱黄色瘤，部分婴儿期即可见；角膜弓发生率近100%；多数患者10岁前LDL-C>13.0mmol/L（未治疗时），伴早发性冠心病（如心绞痛、心肌梗死）或主动脉瓣狭窄。（二）实验室与影像学检查1.血脂检测：空腹LDL-C为核心指标，需采用直接检测法（避免Friedewald公式误差）。HeFH患者未治疗时LDL-C通常≥4.7mmol/L（成人）或≥3.5mmol/L（儿童）；HoFH患者未治疗时LDL-C多≥13.0mmol/L（婴儿期即可≥7.0mmol/L）。需注意急性疾病、妊娠、药物（如激素）等因素可能影响血脂水平，建议稳定状态下重复检测（间隔≥2周）。2.基因检测：是FH确诊的金标准。推荐检测LDLR（约占70%-80%）、APOB（约占5%-10%）、PCSK9（约占2%-5%）及LDLRAP1（与隐性遗传HoFH相关）基因。临床疑诊FH（如LDL-C显著升高伴家族史或黄色瘤）时应尽早进行基因检测，阳性结果可明确诊断；阴性者需结合临床表型综合判断（可能为寡基因或多基因高胆固醇血症）。3.心血管评估：所有FH患者均应进行心血管风险分层。推荐：①颈动脉超声检测内膜中层厚度（IMT）或斑块；②18-40岁患者行动态心电图或运动负荷试验；③≥40岁或合并其他危险因素者行冠脉CT血管造影（CCTA）评估冠脉钙化积分（CACS）；④有胸痛症状者优先选择冠脉造影。三、诊断标准与流程结合中国人群特征，FH诊断采用“临床表型+基因检测”的分层策略：（一）临床疑诊标准（满足以下任意2项）-成人LDL-C≥4.7mmol/L（未治疗）或治疗后仍≥3.4mmol/L；-儿童（<18岁）LDL-C≥3.5mmol/L（未治疗）或治疗后仍≥2.6mmol/L；-一级亲属中存在FH确诊者或早发性ASCVD（男性<55岁、女性<65岁）；-存在肌腱/皮肤黄色瘤（≥1个）或≤45岁角膜弓。（二）确诊标准（满足以下任意1项）-基因检测发现LDLR、APOB、PCSK9或LDLRAP1致病性突变；-无明确致病基因突变，但临床表型符合（成人LDL-C≥6.5mmol/L且伴黄色瘤或一级亲属早发性ASCVD；儿童LDL-C≥5.0mmol/L且伴黄色瘤或一级亲属FH确诊史）。（三）鉴别诊断需与多基因高胆固醇血症（LDL-C轻中度升高，无家族聚集性或黄色瘤）、继发性高胆固醇血症（如甲减、肾病综合征、药物性）及其他遗传性高脂血症（如家族性混合型高脂血症）区分。重点排查甲状腺功能、肝肾功能及用药史，排除继发性因素。四、治疗目标与策略FH治疗核心目标是通过降低LDL-C水平，延缓或逆转动脉粥样硬化进展，降低ASCVD事件风险。治疗策略强调“早期启动、强化达标、个体化管理”。（一）LDL-C目标值根据ASCVD风险分层设定目标：-已确诊ASCVD或合并糖尿病的HeFH患者：LDL-C<1.8mmol/L（或降幅≥50%）；-未确诊ASCVD但10年ASCVD风险≥10%的HeFH患者：LDL-C<2.6mmol/L（或降幅≥50%）；-HoFH患者（无论是否合并ASCVD）：LDL-C<3.5mmol/L（或降幅≥50%），条件允许时目标值可降至<2.6mmol/L；-儿童FH患者（<18岁）：LDL-C<3.5mmol/L（青春期前）或<2.6mmol/L（青春期后），以避免成年前出现动脉粥样硬化。（二）生活方式干预所有FH患者需终身坚持：-饮食管理：限制饱和脂肪酸（<总热量7%）及反式脂肪酸摄入，每日胆固醇摄入<200mg；增加可溶性膳食纤维（25-30g/d）、植物甾醇（2-3g/d）及全谷物、鱼类（富含ω-3脂肪酸）摄入。-运动干预：每周≥150分钟中等强度有氧运动（如快走、游泳），结合抗阻训练（每周2-3次），目标体重指数（BMI）维持18.5-23.9kg/m²。-行为干预：严格戒烟（包括二手烟），限制酒精摄入（男性≤25g/d，女性≤15g/d）。（三）药物治疗1.他汀类药物：为治疗基石，需尽早启动高强度他汀（如瑞舒伐他汀20mg/d或阿托伐他汀40-80mg/d），目标LDL-C降幅≥50%。若治疗4-8周未达标，需评估依从性并调整剂量；若最大耐受剂量下仍未达标，需联合其他药物。2.依折麦布：通过抑制肠道胆固醇吸收，与他汀联用可额外降低LDL-C15%-20%。推荐用于他汀不耐受（如肌痛、肝酶升高）或需进一步强化降脂的患者。3.PCSK9抑制剂：包括单克隆抗体（如阿利西尤单抗、依洛尤单抗）和小干扰RNA（如英克司兰）。PCSK9抑制剂可阻断PCSK9与LDLR结合，减少LDLR降解，额外降低LDL-C50%-60%。适用于：①他汀+依折麦布治疗后LDL-C未达标的HeFH；②HoFH（无论是否使用他汀）；③他汀不耐受或禁忌（如严重肝病）的FH患者。4.其他药物：胆汁酸螯合剂（如考来烯胺）可降低LDL-C15%-30%，但耐受性较差，建议作为联合治疗备选；新型药物如微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂（洛美他派）、载脂蛋白B合成抑制剂（米泊美生）主要用于HoFH，需严格评估获益风险比。（四）特殊类型FH的处理-HoFH：需多药联合（他汀+依折麦布+PCSK9抑制剂），若LDL-C仍≥5.6mmol/L或合并严重ASCVD，应联合脂蛋白血浆置换（LPE），每2周1次，目标LDL-C<3.5mmol/L。LPE需在有条件的中心开展，注意监测凝血功能及感染风险。-儿童FH：≥8岁可启动中等强度他汀（如阿托伐他汀10mg/d或瑞舒伐他汀5mg/d），青春期前避免高强度他汀；≥10岁若LDL-C≥5.0mmol/L或伴黄色瘤/早发ASCVD家族史，需联合依折麦布；基因确诊的HoFH儿童需尽早（<2岁）开始治疗，必要时联合LPE。五、特殊人群管理1.妊娠期FH：他汀类药物妊娠期禁用（C类），建议计划妊娠前3个月停用。妊娠期间优先生活方式干预，若LDL-C≥8.0mmol/L（HeFH）或≥13.0mmol/L（HoFH），可考虑依折麦布（B类）或LPE（安全性较高）。产后6周重启他汀治疗。2.合并慢性肾病（CKD）：FH合并CKD患者ASCVD风险显著升高，LDL-C目标值同普通FH（<1.8mmol/L或降幅≥50%）。他汀需根据肾功能调整剂量（如瑞舒伐他汀在eGFR<30ml/min时剂量≤5mg/d），避免联用肾毒性药物；PCSK9抑制剂无需调整剂量，是CKD患者优选。3.老年FH：≥75岁患者需综合评估预期寿命与治疗获益，若LDL-C≥4.7mmol/L且无严重共病，建议启动中等强度他汀；若已确诊ASCVD，可耐受时目标LDL-C<1.8mmol/L，避免过度治疗导致肌病或肝损伤。六、随访与长期管理FH患者需建立终身随访档案，随访内容包括：-血脂监测：初始治疗每4-8周检测LDL-C、肝酶（ALT/AST）、肌酸激酶（CK），达标后每3-6个月复查；-心血管评估：每年1次颈动脉超声或CCTA（≥40岁），每2-3年1次冠脉造影（合并ASCVD者）；-治疗调整：若LDL-C未达标，需排查依从性（如漏服药物、饮食控制不佳），调整治疗方案（如增加PCSK9抑制剂）；若出现药物不良反应（如肌痛、肝酶升高>3倍ULN），需减量或换用其他药物；-患者教育：通过科普手册、医患沟通平台强化FH遗传性认知（家族成员筛查必要性）、治疗依从性及生活方式重要性，降低家庭内漏诊率。七、中国实践优化建议针对我国FH诊疗现状，需重点推进：①基层医生培训，提升FH识别能力（如黄色瘤、早发ASCVD家族史的警示意义）；②建立“医院-社区”联动筛查网络，对早发ASCVD患者、L