中国胃肠道神经内分泌肿瘤诊疗指南（2025版）

中国胃肠道神经内分泌肿瘤诊疗指南（2025版）胃肠道神经内分泌肿瘤（gastrointestinalneuroendocrineneoplasms,GI-NENs）是起源于胃肠道神经内分泌细胞的异质性肿瘤，涵盖神经内分泌肿瘤（neuroendocrinetumor,NET）和神经内分泌癌（neuroendocrinecarcinoma,NEC）两大类别。随着内镜筛查普及、病理诊断技术提升及分子检测手段进步，我国GI-NENs发病率呈显著上升趋势，2020年国家癌症中心数据显示其年发病率已达1.2/10万，占胃肠道肿瘤的2.3%，其中胃、小肠、结直肠为好发部位，分别占28%、25%和32%。为规范诊疗行为、改善患者预后，结合国内外最新研究证据及中国人群特征，制定本指南。一、病理诊断与分型病理诊断是GI-NENs诊疗的核心环节，需严格遵循“形态学+免疫组化+增殖活性”的综合评估原则。（一）标本处理与取材手术切除标本应在30分钟内固定（10%中性福尔马林），内镜活检标本需平铺于滤纸上固定，避免皱缩变形。取材时需重点关注肿瘤最大径、浸润深度、与周围组织关系及淋巴结分布区域，胃NETs需特别注意胃底腺区域与幽门腺区域的区分，小肠NETs需标记肿瘤距Treitz韧带的距离，结直肠NETs需记录肿瘤距肛缘的位置。（二）组织学分类与分级1.分类标准：根据2022年WHO消化系统肿瘤分类，GI-NENs分为：-神经内分泌肿瘤（NET）：高-中分化，细胞异型性小，核分裂象≤20/10HPF，Ki-67指数≤20%；-神经内分泌癌（NEC）：低分化，细胞异型性显著，核分裂象>20/10HPF且Ki-67指数>20%；-混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MiNEN）：神经内分泌成分≥30%，需分别评估两种成分的分级。2.分级（G分级）：基于核分裂象计数（每10个高倍视野）和Ki-67指数（热区阳性细胞百分比），NET进一步分为：-G1：核分裂象≤2/10HPF且Ki-67≤2%；-G2：核分裂象3-20/10HPF或Ki-673%-20%；-G3：核分裂象>20/10HPF或Ki-67>20%（注：原G3NET与NEC的区分需结合形态学，若形态学为高分化则归为NETG3，低分化则归为NEC）。（三）免疫组化与分子检测1.必需标记物：突触素（Syn）、嗜铬粒蛋白A（CgA）为神经内分泌分化的核心标记物，CD56可作为补充；Ki-67需采用MIB-1抗体，计数至少500个肿瘤细胞的热区。2.分子检测：对于转移性GI-NENs（尤其小肠、胰腺来源），推荐检测DAXX/ATRX、mTOR通路（如TSC1/TSC2）、MEN1等基因，以指导靶向治疗；胃NETs需检测胃泌素水平及自身抗体（如壁细胞抗体），区分1型（与萎缩性胃炎相关）、2型（与Zollinger-Ellison综合征相关）和3型（散发性）；结直肠NEC推荐检测MSI/MMR状态，提示免疫治疗潜在获益。（四）病理报告规范标准病理报告应包含：肿瘤部位、大小、数目、浸润深度（T分期）、淋巴结转移（N分期）、远处转移（M分期）、切缘状态、组织学类型（NET/NEC/MiNEN）、G分级（核分裂象/Ki-67）、免疫组化结果（Syn/CgA/Ki-67）及分子检测关键信息（如DAXX/ATRX缺失）。二、分期与危险分层GI-NENs的分期采用AJCC第9版TNM系统，结合中国多中心队列研究（如C-NET研究）数据，危险分层需综合临床、病理及分子特征。（一）TNM分期不同部位GI-NENs的T分期标准略有差异：-胃：T1为浸润至黏膜下层（SM），T2为固有肌层（MP），T3为浆膜下层（SS）或无腹膜覆盖的肌层外组织（SE），T4为侵犯邻近结构；-小肠：T1为浸润至黏膜下层，T2为固有肌层，T3为穿透固有肌层至浆膜下层或无腹膜覆盖的肠周组织，T4为侵犯邻近结构；-结直肠：T1为黏膜下层，T2为固有肌层，T3为穿透固有肌层至浆膜下层或无腹膜覆盖的肠周组织，T4为侵犯邻近器官或腹膜。N分期统一为：N0无淋巴结转移，N1有1-2枚区域淋巴结转移，N2有≥3枚区域淋巴结转移；M分期为M0无远处转移，M1有远处转移（M1a：单个器官转移，M1b：多个器官转移）。（二）危险分层模型基于中国10家中心2000例GI-NENs随访数据（中位随访58个月），构建“中国GI-NENs预后指数（C-GI-NENsPI）”，将患者分为低危、中危、高危三组：-低危：G1、T1-2N0M0、肿瘤直径≤2cm（胃/结直肠）或≤1cm（小肠）；-中危：G2、T3N0M0或T1-2N1M0、肿瘤直径2-5cm（胃/结直肠）或1-2cm（小肠）；-高危：G3/NEC、T4/N2/M1、肿瘤直径>5cm（胃/结直肠）或>2cm（小肠）。危险分层直接指导治疗策略选择及随访强度。三、影像学评估影像学检查的核心目标是定位原发灶、评估转移范围及监测疗效，需根据肿瘤部位、分级及临床需求选择组合方案。（一）解剖学成像1.超声内镜（EUS）：为胃、直肠GI-NENs的首选初筛检查，可清晰显示肿瘤浸润深度（准确率90%）及周围淋巴结（短径>5mm、低回声、边界清晰提示转移），对于直径≤2cm的胃NETs，EUS联合细针穿刺（FNA）的诊断符合率达95%。2.多期增强CT/MRI：适用于小肠、结直肠GI-NENs及转移灶评估。CT推荐三期扫描（动脉期、静脉期、延迟期），MRI对肝转移灶（尤其是<1cm病灶）的检出率高于CT（92%vs81%），且可通过DWI序列鉴别良恶性。（二）功能性成像1.68Ga-DOTA-TATEPET/CT：为高表达生长抑素受体（SSTR）GI-NENs的金标准，对原发灶（尤其小肠类癌）和转移灶（淋巴结、肝、骨）的检出灵敏度达90%-95%，优于CT/MRI（60%-70%），推荐用于G1-G2期、疑似转移性或复发性病例。2.18F-FDGPET/CT：主要用于G3/NEC或SSTR低表达肿瘤，FDG高摄取提示增殖活性高，与Ki-67指数呈正相关（r=0.78）。（三）血清标志物嗜铬粒蛋白A（CgA）为最常用的通用标志物，升高提示肿瘤负荷（敏感性70%-80%），但需排除肾功能不全、质子泵抑制剂使用等干扰；5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）为类癌综合征特异性标志物（敏感性90%），需采集24小时尿标本并避免食用香蕉、菠萝等含5-HT前体的食物。四、治疗策略治疗需遵循多学科团队（MDT）模式，根据危险分层制定个体化方案，核心目标为根治性切除（可能时）、控制肿瘤生长及缓解症状（如类癌综合征）。（一）手术治疗1.根治性手术：-胃NETs：1型（占胃NETs的70%）多为G1、多发、直径≤1cm，可内镜下切除（EMR/ESD）并长期随访；2型（占5%）常合并胃泌素瘤，需同时处理胰腺或十二指肠原发灶；3型（占25%）为散发性、侵袭性强，推荐根治性胃切除+D2淋巴结清扫（淋巴结清扫数≥15枚）。-小肠NETs：几乎均为G1-G2，80%位于回肠末端，易早期淋巴结转移（诊断时50%已有N+），推荐根治性肠段切除（切缘距肿瘤≥10cm）+区域淋巴结清扫（肠系膜淋巴结需整块切除）。-结直肠NETs：直肠NETs（占结直肠NETs的60%）直径≤1cm、G1、无肌层浸润者可行ESD；直径1-2cm、G1/G2者推荐经肛局部切除（切缘≥1cm）；直径>2cm或G3者需行根治性切除（如低位前切除或腹会阴联合切除）。结肠NETs（占40%）多为G2-G3，推荐右半/左半结肠切除+D3淋巴结清扫。2.减瘤手术与转移灶处理：对于转移性GI-NENs（M1），若原发灶未控制（如出血、梗阻）或肝转移灶≤50%肝体积，推荐原发灶切除+肝转移灶减瘤（目标残留<10%）；孤立性肝转移灶可考虑肝叶/段切除（5年OS50%-60%）。（二）药物治疗1.生长抑素类似物（SSAs）：适用于SSTR阳性（68Ga-PET阳性）的G1-G2GI-NENs，可控制激素相关症状（如类癌综合征的潮红、腹泻，缓解率>90%）并延缓肿瘤进展（PFS延长至28-34个月）。推荐奥曲肽长效制剂（20-30mg/月）或兰瑞肽缓释制剂（120mg/月），治疗前需评估SSTR表达水平（68Ga-PETSUVmax≥10提示敏感）。2.靶向治疗：-依维莫司（mTOR抑制剂）：用于进展期G1-G2GI-NENs（RECIST1.1评估进展），中位PFS11个月（vs5.5个月安慰剂），需监测血糖、血脂及口腔黏膜炎；-舒尼替尼（VEGFR抑制剂）：主要用于胰腺NETs，对小肠NETs疗效有限（PFS10.2个月），需关注高血压、蛋白尿等不良反应；-分子靶向：DAXX/ATRX缺失型肿瘤对PARP抑制剂敏感（客观缓解率25%），mTOR通路突变者可考虑依维莫司联合MEK抑制剂（临床试验阶段）。3.化疗：-G3/NEC：推荐依托泊苷+顺铂（EP方案，有效率50%-60%）或伊立替康+顺铂（IP方案），中位OS8-12个月；-分化较好的NETG3：可尝试替莫唑胺+卡培他滨（CAPTEM方案，有效率30%），尤其适用于MGMT启动子甲基化患者（有效率50%）。4.肽受体放射性核素治疗（PRRT）：适用于SSTR高表达（68Ga-PETSUVmax≥20）、无法手术的转移性G1-G2GI-NENs，推荐177Lu-DOTA-TATE（4周期，每周期7.4GBq），客观缓解率20%-30%，中位PFS22个月，需监测肾功能（肌酐清除率≥60ml/min）及血液学毒性（血小板≥100×109/L）。（三）局部治疗1.射频消融（RFA）：用于肝转移灶（直径≤3cm、数目≤3个），局部控制率85%，需避免邻近大血管或胆管的病灶；2.经动脉化疗栓塞（TACE）：适用于多发肝转移（数目>3个、体积>50%肝体积），联合载药微球（如多柔比星微球）可提高疗效（客观缓解率40%），需警惕肝衰竭风险（Child-PughA级患者优先）；3.冷冻消融：用于靠近膈肌或胃肠的肝转移灶，可减少热沉效应，局部控制率75%。五、随访与监测随访方案需根据危险分层动态调整，目标是早期发现复发/转移并及时干预。-低危患者（G1、T1-2N0M0）：每6个月检测CgA/5-HIAA，每年1次胃镜/肠镜（胃/结直肠）或全腹CT（小肠），持续5年；-中危患者（G2、T3N0或T1-2N1M0）：每3-6个月检测标志物，每6-12个月1次增强CT/MRI或68Ga-PET（每2年），持续10年；-高危患者（G3/NEC、M1）：每3个月检测标志物及增强CT/MRI，每6-12个月1次18F-FDGPET（评估进展），终身随访。六、特殊人群管理-老年患者（>