甘油三酯-葡萄糖指数与骨健康相关性研究进展

甘油三酯-葡萄糖指数与骨健康相关性研究进展【摘要】骨质疏松症(OP)是一种慢性代谢性骨病,随着全球人口老龄化的加剧,其发病率不断上升,为全球公共卫生带来了巨大的负担。胰岛素抵抗(IR)作为全身代谢异常的关键环节,介导的骨重塑稳态失衡及骨质量受损,是驱动OP发生发展的核心病理生理基础。甘油三酯-葡萄糖(TyG)指数作为IR的便捷替代指标,在评估骨健康的应用中日益广泛,但其与骨密度、骨转换标志物及骨折风险的关联尚存在争议。因此,笔者探讨TyG指数与骨健康之间的关系,旨在为临床实践中OP的风险评估与早期干预提供新的视角。【关键词】甘油三酯-葡萄糖指数;胰岛素抵抗;骨质疏松;骨密度;脆性骨折骨健康是指骨骼在密度、强度和功能方面达到能够预防骨折、畸形和骨病的最佳状态[1-2],其包括反映矿物质水平的骨密度(bonemineraldensity,BMD),反映骨重塑稳态的骨转换标志物(boneturnovermarkers,BTMs)、骨微结构以及决定骨骼力学特性的骨质量[3-4]。健康的骨骼一直处于不断地重塑状态,在骨骼重塑周期中,破骨细胞与成骨细胞相互拮抗,以维持骨骼健康和骨骼结构的完整性,这一过程被称为骨重塑或骨转换[5]。当破骨细胞与成骨细胞之间的平衡被打破时,就会导致骨吸收大于骨形成,在骨重塑中的这种不平衡会引起骨微结构的破坏,从而导致骨强度下降和脆性骨折。骨质疏松症(osteoporosis,OP)是一种慢性代谢性骨病,被视为骨健康不佳的典型代表,以骨量减少、骨组织微结构受损为核心特征,易导致骨强度下降和脆性骨折风险升高,已成为全球老龄化背景下日益严峻的公共卫生问题[6-7]。据统计,全球约有2亿人受OP影响,且近几十年来发病率显著上升[8]。国际骨质疏松基金会估计,在50岁及以上人群中,约有1/3的女性和1/5的男性罹患此类骨折[9-10]。研究表明,代谢紊乱是破坏骨健康稳态的重要因素[11-12]。胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)是因多条分子调控通路紊乱,导致机体胰岛素敏感性降低的病理生理状态[13],其作为代谢异常的核心病理环节,与骨量、骨质量及骨折风险的关联受到广泛关注[14-15]。目前,IR评估的金标准为高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验,但因操作复杂、成本较高,不适用于临床常规筛查与评估[16]。临床最常用的IR替代评估指标为IR的稳态模型评估(HOMA-IR),但依赖空腹胰岛素检测,其应用受到了一定的限制[17-18]。甘油三酯-葡萄糖(triglyceride-glucose,TyG)指数是新兴IR评估指标,相较于传统的IR评估方法,其具备成本低廉、检测便捷性高、临床可及性强等优势,是普遍认可的识别IR的新型生物标志物[19-20]。同时,整合了体重指数(bodymassindex,BMI)、腰围(waistcircumference,WC)、腰高比(waist-to-heightratio,WHtR)的TyG复合指标(TyG-BMI、TyG-WC、TyG-WHtR),在反映代谢异常对靶器官损伤方面展现出了更高的识别效能[21-23]。然而,关于TyG指数及其衍生复合指标究竟是骨骼的“保护因子”还是“危险因素”目前尚存争议[24-26],这种分歧可能源于机械负荷与代谢异常对骨稳态的双向调节[11]。因此,本综述拟从IR状态下骨代谢特征出发,分层探讨TyG及其复合指标与BMD、BTMs的关联,分析TyG与脆性骨折风险的关联,旨在梳理其介导的低转换型骨重塑机制,为临床早期评价代谢异常人群的骨健康提供参考。一、IR状态下骨代谢特征胰岛素不仅是糖脂代谢调节的关键激素,在骨代谢中也发挥着重要的调控作用[15,27],通过作用于成骨细胞表面的胰岛素受体,激活下游信号通路,促进成骨细胞分化及Ⅰ型胶原合成,从而维持骨形成过程[28]。然而,在IR状态下,全身代谢紊乱会通过多重路径打破骨吸收与骨形成的耦合,从而对骨代谢造成破坏。1.胰岛素信号传导受损与成骨障碍正常情况下,胰岛素作为一种关键的代谢调节激素,通过PI3K-Akt信号通路控制血糖水平并促进细胞增殖和成骨分化[29]。但是,在IR状态下,胰岛素信号转导通路受到抑制,导致PI3K-Akt信号通路活性降低,从而影响骨髓间充质干细胞的成骨分化能力[30]。同时,IR不仅直接影响骨髓间充质干细胞的功能,还通过改变微环境中信号分子表达和生长因子水平间接抑制成骨分化[31-32]。2.炎症及氧化应激与破骨激活IR往往与内脏脂肪的过度蓄积及慢性低度炎症相伴而生[33-34]。代谢异常的脂肪组织会分泌肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)等促炎细胞因子[35],这些炎症介质可以通过多重机制诱导骨丢失:(1)升高核因子κB(nuclearfactorκB,NF-κB)受体激活剂(receptoractivatorofNF-κB,RANK)及其配体(RANKL)水平,激活NF-κB通路,促进破骨细胞生成,RANKL是主要的破骨细胞因子,能提高破骨细胞活性,促进骨吸收[36];(2)减少RANKL的抑制剂骨保护素产生,进一步升高RANKL的相对浓度,增强骨吸收活性[37];(3)直接调控RANKL诱导的信号通路,放大破骨细胞的骨吸收效应[38]。同时,IR最终导致慢性高血糖,高血糖会诱导活性氧过量产生,从而破坏氧化还原稳态,对骨骼造成破坏[39-40]。升高的活性氧水平通过激活促分裂原活化的蛋白激酶和NF-κB信号通路促进破骨细胞分化,诱导骨髓间充质干细胞和成骨细胞凋亡[41-42]。3.骨基质糖基化与微结构损伤IR状态下的长期糖脂代谢紊乱,会加速晚期糖基化终末产物(advancedglycationendproducts,AGEs)在骨组织中的异常蓄积[43]。在细胞水平上,AGE与其受体(RAGE)的相互作用,通过上调RANKL的表达促进破骨细胞生成,还通过抑制PI3K、胞外信号调节激酶和Wnt信号通路,损害成骨细胞的增殖、分化与存活[44-45]。同时,AGE-RAGE信号传导还会上调转化生长因子-β的表达并抑制基质细胞矿化[41]。在结构上,AGEs可通过改变胶原交联方式、降低骨材料延展性,从而削弱骨的抗弯与抗冲击能力[46]。上述这些病理改变,使得在IR状态下,即便BMD无明显异常变化,高分辨率外周定量计算机断层扫描亦可检测到骨微结构的损伤:包括骨小梁厚度下降、结构模型指数升高以及骨皮质变薄等改变[47-48]。这些微结构损伤与骨折风险升高密切相关,但往往难以通过传统BMD检测被及时识别[47]。二、TyG及其复合指标与BMD的关联1.TyG与BMD关联的流行病学争议骨骼作为高动态的受力器官,其稳态由机械负荷与生化代谢共同决定[49]。根据最新的骨力学模型,骨细胞通过其表面的Piezo1等力敏离子通道将机械刺激转化为细胞内生化信号[50],并通过下调硬骨蛋白的表达以激活Wnt信号通路促进成骨[51]。在高体重人群中,这种由机械负荷带来的保护效应在很大程度上代偿了代谢紊乱导致的骨丢失[52-53]。徐露璐等[54]针对中老年人群的研究发现,TyG指数与BMD的相关性存在显著的性别差异,在校正BMI等混杂因素后,TyG指数仅在≥50岁男性中与BMD保持独立的正相关,而在绝经后女性中则未观察到此关联。这种性别差异可能由于绝经后的女性因缺乏雌激素,导致骨转换增加、微结构恶化和骨质流失加速[55]。在男性体内,睾酮可通过转化为雌激素,发挥促进成骨细胞增殖分化及抑制破骨细胞形成的作用[56-57]。同时,高TyG水平常与肥胖或BMI升高相关,在一定程度上这种高体重状态不仅通过机械负荷刺激骨细胞释放胰岛素样生长因子-1,激活成骨细胞[58],还可以利用脂肪组织分泌的瘦素,或经芳香化酶转化生成雌激素来促进成骨细胞生成,抑制骨吸收[52]。这些代偿机制掩盖了代谢紊乱对骨骼的负面影响。Yoon等[59]对4810例中老年人群的研究表明,TyG指数与股骨颈BMD呈显著负相关。亚组分析进一步指出,这种负相关性在低BMI(<23kg/m2)的绝经后女性中尤为显著。雍家成等[24]对8713例18岁以上扬州地区健康体检人群研究结果显示,在去除BMI的干扰后,女性群体的骨损害风险OR值放大至2.344。类似的关联翻转在84例50岁以上的人类免疫缺陷病毒感染者中亦得到验证:校正BMI后,TyG指数与BMD的正相关关联彻底消失[60]。上述研究结果表明,体重带来的机械负荷保护效应在很大程度上掩盖了代谢紊乱对骨骼的实质性侵蚀,同时也说明屏蔽效应在TyG指数与BMD的关联中并不是恒定不变的,其强度和表现形式受到性别、年龄及特定代谢背景的调节。尽管体重带来的机械负荷在一定程度上发挥了代偿作用,但目前大部分临床研究结果显示,TyG指数与BMD总体仍呈负相关,是低骨量与OP的危险因素[61-63]。一项关于健康体检人群的研究结果显示,在对788247例≥18岁参与者的横断面研究中表明,TyG指数与低骨量、OP或两者兼有均呈正相关[64]。同时,在纵向队列研究中,通过对8770例参与者进行为期至少2年的随访结果表明,基线TyG指数与随访期间低骨量、OP或两者兼有的发生率显著相关,经调整混杂因素后,其风险比分别为1.56,1.66和1.55。同样,在对273例绝经后2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)女性的研究中显示,TyG与BMD呈负相关,并指出TyG与发生OP的风险之间存在非线性关系(阈值效应),当TyG水平>10.441时,患者发生OP的风险显著增加[65]。此外,受试者操作特征曲线分析显示,TyG对该人群合并OP具有较高的预测价值,可作为临床筛查的高效指标。然而,一项对NHANES数据库中4473例50岁或以上绝经后妇女的研究显示,TyG指数与OP、骨量减少无关联;相反,反映中心性肥胖的WHtR与身体圆度指数(bodyroundnessindex,BRI)是OP、骨质减少的保护因素。需要注意的是,脂肪组织对骨稳态的调节呈现出复杂的双向效应,在IR早期或轻度代谢偏离阶段,高WHtR和BRI所代表的脂肪积累与机械负荷提供的代偿作用,在很大程度上掩盖甚至抵消了代谢紊乱对骨骼的微结构损伤[66]。但是,随着IR的进展(如TyG指数跨越相应的危险阈值),这种屏蔽效应会被打破,严重的糖脂毒性不仅驱动骨髓间充质干细胞向脂肪细胞分化[67],还通过大量释放炎性细胞因子(如TNF-α、IL-6)[35],直接侵蚀骨小梁微结构。因此,依赖单一TyG指数评价代谢异常人群的骨健康具有局限性,须结合相关体型指标以及不同的人群特征,以排除高体重与脂肪积累带来的屏蔽效应,进而真实反映个体的骨骼健康状态。2.TyG复合指标评估骨量异常的临床优势相较于单一TyG指数在评估骨健康时易受到体重及体型因素的干扰,TyG-BMI、TyG-WC和TyG-WHtR等复合指标则表现出更好的诊断效能与结论的一致性。TyG-BMI、TyG-WC、TyG-WHtR与BMD呈正相关,是骨量减少与OP发生风险的保护因素[25,68]。Tian等[68]基于美国NHANES数据库对5456例成人的研究显示,在校正相关混杂因素后,TyG-BMI、TyG-WC、TyG-WtHR均与BMD呈显著正相关。陶倩[69]基于美国NHANES数据库中1072例绝经后女性的数据分析发现,与单纯的TyG指数相比,TyG结合肥胖相关指标(TyGBMI、TyG-WC、TyG-WtHR)与腰椎骨量异常及OP的发生风险呈显著负相关。受试者操作特征曲线分析进一步证实,TyG-BMI在单一指标中具有最佳的诊断效能(识别骨量异常和OP的AUC分别为0.672和0.682),提示TyG联合肥胖参数可能更适合作为绝经后女性骨骼状态的筛查标志物。同时,TyG-BMI与OP风险之间存在非线性关系,即TyG-BMI超过163.11时,其对骨保护的作用显著减弱,这说明随着IR的不断进展,代谢异常对骨骼的损害超过了机械负荷的保护效应。一项对220例50岁及以上的新诊断T2DM患者的研究亦表明,TyG-BMI指数与各部位BMD呈正相关,TyG-BMI指数是OP发生的保护因素[70]。一项纳入437例≥60岁中国老年人的横断面研究发现,TyG-BMI指数是预防OP的保护因素;然而,反映中心性肥胖的TyG-WC则是危险因素[71]。该结果提示,在老年人群中,不同指标所反映的机械负荷保护效应与代谢损伤效应存在权重差异,从而导致TyG指数与骨健康的关联在指标层面呈现结果相反的表现。三、TyG及其复合指标与BTMs的关联BTMs是骨代谢的指标,分为骨形成和骨吸收两大类,分别反映成骨细胞和破骨细胞的活性[72]。骨形成标志物包括:骨钙素(osteocalcin,OC)、Ⅰ型前胶原氨基端前肽(typeIprocollagenamino-terminalpeptide,PINP);骨吸收标志物包括β-Ⅰ型胶原交联C端肽(βcollagentypeⅠcross-linkedC-telopeptide,β-CTX)等[72]。多项临床研究一致表明,TyG及其衍生指标与BTMs呈显著负相关。在不同规模的T2DM人群中,TyG、TyG-BMI及TyG-WHtR均与PINP、OC及β-CTX水平呈负相关[73-75]。此外,在一项针对578例≥50岁骨质疏松性骨折患者的研究中,基线TyG指数同样与PINP和β-CTX呈显著负相关[76],提示其与低转换型骨重塑相关。低转换型骨重塑意味着骨更新速率整体下降,骨微结构损伤后的修复能力减弱,骨组织更新延迟[77]。Nasser等[78]对326例未接受降糖治疗的初诊成年T2DM患者研究显示,BTMs水平的全面降低与胰岛素敏感性下降(而非血清胰岛素水平)密切相关。这说明独立于药物的干扰,IR本身就是导致糖尿病人群呈现低转换型骨重塑及骨组织更新延迟的关键因素。在IR状态下,早期高胰岛素血症阶段,由于胰岛素的代偿与机械负荷的保护作用,骨形成短暂增强,但随着IR对骨骼的破坏,骨微结构的完整性及骨材料的力学性能逐步下降[79-80],即便BMD未显著降低,但骨折风险仍升高[81]。进一步凸显了单纯依赖BMD评估骨健康的局限性。四、TyG与脆性骨折风险的关联现有证据显示,在不同人群中,TyG指数升高与脆性骨折发生风险增加相关。一项纳入25082例美国成人的大样本研究表明,TyG指数是脆性骨折的独立危险因素;校正BMI等混杂因素后,TyG指数每升高1个单位,脆性骨折的发生风险即可增加1.94倍[82]。这一结果,再次在临床结局层面印证了高体重带来的机械负荷,在一定程度上掩盖了代谢紊乱对骨骼的实质性破坏。Pan等[83]对220例合并OP的T2DM绝经后妇女6年随访研究结果同样显示,高水平TyG指数与脆性骨折高风险仍呈正相关;此外,人群归因风险百分比分析表明,10.71%的脆性骨折终点事件可归因于高水平的TyG指数。上述结果表明,高TyG指数所反映的严重代谢异常,可能是通过诱导低转换型骨重塑和破坏骨组织微结构等途径削弱骨强度,从而独立于单纯的BMD变化,导致骨折风险的升高。五、小结与展望综上所述,现有研究提示TyG指数与骨健康之间存在密切关联。在BMD层面,该关联易受到体重及体型因素的影响,机械负荷效应可能在一定程度上掩盖代谢异常对骨量的不利作用。在骨代谢与骨质量层面,IR相关的代谢异常可诱导低转换型骨重塑状态,同时损害骨微结构完整性与骨材料力学性能,为阐明代谢异常人群骨脆性增加的潜在机制提供了合理的解释。尽管目前关于TyG指数与脆性骨折风险的直接证据仍较有限,已有研究在不同人群中一致提示TyG指数升高与骨折发生风险增加相关。鉴于TyG指数获取简便,其可作为代谢异常相关性骨折风险的辅助评估指标。然而,TyG指数在骨健康评估中的临床意义,仍有待大样本、长期随访研究的进一步验证。参考文献[1]SalcidoReynaMV，BazánPL，YuracBarrientosR，etal.Bonehealthinthe21stcentury：biology，function，andresiliencefora"UniversalClinicalDefinition"'.SILACOResearchGroup[J].CirugíadeColumna，2026，4(1)：33-40.DOI：10.35366/121956.[2]NIHconsensusdevelopmentpanelonosteoporosisprevention，diagnosis，therapy.Osteoporosisprevention，diagnosis，andtherapy[J].JAMA，2001，285(6)：785-795.DOI：10.1001/jama.285.6.785.[3]PengY，ZhongZ，HuangC，etal.Theeffectsofpopulardietsonbonehealthinthepastdecade：anarrativereview[J].FrontEndocrinol(Lausanne)，2024(14)：1287140.DOI：10.3389/fendo.2023.1287140.[4]CosmanF,deBeurSJ,LeBoffMS,etal.Clinician′sguidetopreventionandtreatmentofosteoporosis[J].OsteoporosInt，2014，25(10)：2359-2381.DOI：10.1007/s00198-014-2794-2.[5]KenkreJS，BassettJ．Theboneremodellingcycle[J].AnnClinBiochem，2018，55(3)：308-327.DOI：10.1177/0004563218759371.[6]AnamAK,InsognaK.Updateonosteoporosisscreeningandmanagement[J].MedClinNorthAm，2021，105(6)：1117-1134.DOI：10.1016/j.mcna.2021.05.016.[7]KushchayevaY，PestunI，KushchayevS，etal.Advancementinthetreatmentofosteoporosisandtheeffectsonbonehealing[J].JClinMed，2022，11(24)：7477.DOI：10.3390/jcm11247477.[8]NasoCM，LinSY，SongG，etal.Timetrendanalysisofosteoporosisprevalenceamongadults50yearsofageandolderintheUSA，2005-2018[J].OsteoporosInt，2025，36(3)：547-554.DOI：10.1007/s00198-025-07395-3.[9]KanisJA，JohnellO，OdenA，etal.Long-termriskofosteoporoticfractureinMalmö[J].OsteoporosInt，2000，11(8)：669-674.DOI：10.1007/s001980070064.[10]CurtisEM，vanderVeldeR，MoonRJ，etal.EpidemiologyoffracturesintheUnitedKingdom1988-2012：variationwithage，sex，geography，ethnicityandsocioeconomicstatus[J].Bone，2016(87)：19-26.DOI：10.1016/j.bone.2016.03.006.[11]BiamonteE，BendottiG，NigroG，etal.Bonehealthinmetabolicsyndrome-isitaneglectedaspectofdysmetabolic-relateddiseases？[J].JClinMed，2025，14(16).DOI：10.3390/jcm14165785.[12]ShiW，ZhangQ．Associationbetweenmetabolicsyndromeandthemusculoskeletalsystem[J].Nutrients，2023，15(20)：4475.DOI：10.3390/nu15204475.[13]YaribeygiH,FarrokhiFR,ButlerAE,etal.Insulinresistance：reviewoftheunderlyingmolecularmechanisms[J].JCellPhysiol，2019，234(6)：8152-8161.DOI：10.1002/jcp.27603.[14]NapoliN，ConteC，PedoneC，etal.EffectofinsulinresistanceonBMDandfractureriskinolderadults[J].JClinEndocrinolMetab，2019，104(8)：3303-3310.DOI：10.1210/jc.2018-02539.[15]ArmutcuF,McCloskeyE.Insulinresistance,bonehealth,andfracturerisk[J].OsteoporosInt，2024，35(11)：1909-1917.DOI：10.1007/s00198-024-07227-w.[16]MoriyamaK．Mini-reviewoninsulinresistanceassessment：advancesinsurrogateindicesandclinicalapplications[J].WorldJClinCases，2025，13(29)：108380.DOI：10.12998/wjcc.v13.i29.108380.[17]TahaparyDL,PratisthitaLB,FitriNA,etal.Challengesinthediagnosisofinsulinresistance：focusingontheroleofHOMA-IRandtryglyceride/glucoseindex[J].DiabetesMetabSyndr，2022，16(8)：102581.DOI：10.1016/j.dsx.2022.102581.[18]PlaczkowskaS，Pawlik-SobeckaL，KokotI，etal.Indirectinsulinresistancedetection：currentclinicaltrendsandlaboratorylimitations[J].BiomedPapMedFacUnivPalackyOlomoucCzechRepub，2019，163(3)：187-199.DOI：10.5507/bp.2019.021.[19]Simental-MendíaLE，Rodríguez-MoránM，Guerrero-RomeroF．Theproductoffastingglucoseandtriglyceridesassurrogateforidentifyinginsulinresistanceinapparentlyhealthysubjects[J].MetabSyndrRelatDisord，2008，6(4)：299-304.DOI：10.1089/met.2008.0034.[20]Guerrero-RomeroF，Simental-MendíaLE，González-OrtizM，etal.Theproductoftriglyceridesandglucose，asimplemeasureof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