脑皮质发育畸形的产前遗传学诊断总结2026

脑皮质发育畸形的产前遗传学诊断总结2026

脑皮质发育畸形（malformationsofcorticaldevelopment，MCD）是一类由先天性脑皮质发育异常引发的神经发育性疾病，多与调控脑皮质发育过程的基因变异密切相关

［1］

。2012年，Barkovich等

［2］

提出基于发育与遗传学病因的MCD分类体系。该体系将MCD分为神经元/胶质细胞增殖或凋亡异常、神经元迁移异常，以及神经元迁移后发育异常所致的畸形3类。

近年来，随着分子遗传学技术的发展，已发现100余个MCD相关基因，这些基因多与皮质发育调控通路密切相关

［1］

。产前遗传学检测有望为MCD患者的早期识别、干预与管理提供宝贵信息。目前的研究多聚焦于儿童和成人MCD遗传学表型，在产前诊断领域尚缺乏充分的临床实践和系统性研究证据。本研究综述MCD产前遗传学诊断的进展，评估产前遗传学检测技术在MCD早期诊断中的应用价值，并总结MCD产前诊断路径，以期提高MCD早期诊断准确性。

一、MCD概述

脑皮质发育是一个复杂、组织严密的生理过程。该过程中任何重要环节被破坏，均可能导致MCD。基于皮质发育的3个主要发育环节（细胞增殖、神经元迁移和迁移后皮质发育），Barkovich等

［3］

于1996年提出了首个MCD分类体系。随着MRI技术的普及和分辨率提升，以及胚胎发育研究及MCD遗传和病理机制研究的不断进展，该分类体系在2001年

［4］

、2005年

［5］

和2012年

［6］

进行修订。此后，欧洲脑发育畸形专家协作组于2020年发布了MCD相关共识，提供了关于MCD诊断工作的建议，并基于新的证据对MCD定义和分类进行了修订

［1，6］

。

二、MCD的产前筛查指征、影像学征象与危险因素

1.MCD的产前筛查指征和影像学征象：在临床实践中，通常通过产前常规超声筛查初步发现疑似MCD异常征象，之后借助多平面胎儿神经系统超声和MRI进一步提示MCD

［7,8,9］

。MCD的典型形态特征多在孕晚期才显现，通常晚于推荐的常规胎儿结构超声筛查时机（如我国推荐孕20～24周

+6［10］

）。常规超声筛查通常仅可发现疑似MCD的非特异性征象，包括头部形态或大小异常、脑室形态或大小异常、神经节隆起异常等12项征象

［7，9］

。

经常规超声筛查初步发现疑似MCD的征象后，需通过详尽的胎儿神经系统超声检查和胎儿MRI检查进一步确认。一般认为，孕22周后行胎儿MRI检查获益更大

［7，9］

。在孕晚期，尤其当胎儿呈臀位时，经阴道超声对胎儿脑的可视化存在技术难度，此时MRI为识别MCD的首选影像学工具

［7］

。由于MCD的特征性征象通常要到孕晚期甚至出生后才能明确，可于孕30～32周再行晚期神经系统超声和MRI，但此时可能已错失早期干预的最佳时机，或给家庭带来更大的心理和经济负担。若能在孕22～24周准确识别MCD，可为后续决策与干预争取时间

［8］

。Lerman-Sagie等

［7］

总结了结合胎儿神经系统超声与MRI的MCD产前影像学识别策略，建议当出现大脑外侧裂发育异常、皮质发育里程碑达成延迟、脑沟形成过早或形态异常等10项颅内影像学征象时应高度怀疑胎儿MCD。

2.MCD的危险因素：已知MCD的危险因素包括使胎儿缺血与出血性脑损伤风险明显升高的因素、感染及使孕期感染风险明显升高的因素、酒精烟草药物暴露、MCD相关遗传疾病家族史等

［8,9］

。

单绒毛膜多胎妊娠时，胎儿缺血性和出血性脑损伤风险明显升高，可能发生继发性MCD。当伴有双胎输血综合征或双胎之一死亡等并发症时，该风险进一步上升。此外，研究表明，男性胎儿是某些MCD（如多小脑回畸形）的危险因素

［11］

；围产期动脉缺血性卒中及颅内出血亦多见于男性胎儿

［12］

，提示MCD中性别相关的风险差异可能同样与缺血或出血性脑损伤继发的皮质发育异常相关

［9］

。类似危险因素还包括孕妇深静脉血栓、反复流产史（此时需警惕潜在的高凝状态，如抗磷脂综合征），以上因素均可导致胎儿脑卒中风险升高，从而继发MCD

［13］

。若发现胎盘灌注不足证据，亦提示宫内血管事件与继发性MCD风险

［14］

。

与MCD相关的先天性感染病原体包括巨细胞病毒、弓形虫、细小病毒B19、寨卡病毒和淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒等

［15］

。感染发生的孕周是决定MCD类型及严重程度的重要因素。其中，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒的传播媒介为普通家鼠，在低收入城乡孕妇群体中发病率较高

［16］

。孕妇年龄较小也可能增加MCD风险，这可能与其产前保健认知不足、护理不足、接触感染媒介机会增多相关

［17］

。

孕期接触酒精、烟草或毒品（如可卡因、甲基苯丙胺和大麻）与多种MCD（包括脑裂畸形和多小脑回畸形）相关

［8,9］

。虽然致畸药物与中枢神经系统畸形关联广泛，但致畸药物与MCD特异性关联的文献证据尚有限。目前仅有少量研究指出，孕期服用华法林可能与胎儿脑裂畸形存在联系

［9，18］

。此外，若存在MCD相关遗传、发育或神经系统疾病（尤其癫痫、智力障碍）家族史或近亲婚育史，应高度关注胎儿携带MCD相关致病基因的可能性

［9］

。

三、MCD的产前遗传学诊断进展及其应用价值评估

随着分子遗传学技术在产前诊断中的日益广泛应用，MCD的产前遗传学诊断正逐步受到临床重视。然而，该领域仍缺乏充足的临床实践研究数据支持。表1总结了当前MCD相关产前遗传学诊断研究中的关键数据，为临床实践提供参考依据。

1.染色体检查：现有研究表明，MCD与多种致病性拷贝数变异（copynumbervariation，CNV）密切相关，这些致病性CNV可通过染色体微阵列分析（chromosomalmicroarrayanalysis，CMA）进行初步筛查

［22］

。在已发表的MCD相关产前遗传学诊断研究中，针对影像学检查疑诊MCD的胎儿进行染色体核型分析和/或CMA筛查，异常检出率为9.4%～53.8%。其中，17p13.3或17p13.3p13.2微缺失是最常见的致病性CNV，该缺失区域包含

PAFAH1B1基因（又称

LIS1基因），其编码的LIS1蛋白具有高度保守性，包含3个特征性结构域，即N端同源二聚体结构、卷曲螺旋结构和C端的WD40（Tryptophan-Aspartic-40）重复序列

［22］

。

体外神经元迁移实验和动物模型研究证实，LIS1蛋白在无脑回畸形（lissencephaly，LIS）发病机制中的作用与其调控神经元迁移的功能密切相关

［23］

。LIS1蛋白主要定位于中心体，在微管受损后可重新分布至核周区域，通过与双皮质素（doublecortin，DCX）蛋白和动力蛋白的协同作用，精确调控神经元迁移过程中核与中心体的耦联过程

［23］

。LIS1蛋白功能缺失可导致孤立性LIS或Miller-Dieker综合征，后者的表型包括无脑回/巨脑回畸形、脑室扩大、胼胝体发育不良、心脏畸形、发育迟缓及严重智力障碍等

［24］

。

2.染色体检查联合外显子组测序：Russ等

［9］

在2025年发表于

Brain的综述中指出，在少数情况下，临床高度怀疑特定MCD时可进行靶向基因检测。例如，高度怀疑皮层下带状异位（subcorticalbandheterotopia，SBH）时，可检测

DCX和

PAFAH1B1（

LIS1）。然而，广谱基因检测通常具有更高的诊断效能

［9］

。CMA联合全外显子组测序（whole-exomesequencing，WES）可实现比单纯CMA筛查更高的诊断率。在表1列出的已有报道中，诊断率可达68.8%～92.3%。在Chen等

［21］

的研究中，研究者分别计算了具有不同超声征象疑诊MCD病例的CMA联合WES诊断率，在疑诊MCD且具有“大脑外侧裂发育异常”“皮质发育里程碑达成或延迟”“脑沟形成过早或形态异常”“脑室边缘不规则或脑室形状异常”“脑实质内高回声结节”的病例中，CMA联合WES的诊断率分别可达18/19、12/13、7/7、7/7和2/2（分母为具有特定超声征象且遗传学检查完整，即行CMA和/或染色体核型分析发现致病性/可能致病性CNV，或行CMA和/或染色体核型分析未发现致病性/可能致病性CNV，进一步行WES的病例）。

在针对儿童及成人的遗传学诊断研究中，2019年一项研究发现，当CMA应用于脑室周围结节状灰质异位（periventricularnodularheterotopia，PVNH）患者时，其诊断率为36%，而在多小脑回畸形患者中的诊断率为9%

［25］

。对于小头畸形患者，CMA的诊断率为5%～7%

［26,27］

。在一项涉及811例LIS患者的大型队列研究中，9%（75/811）经CMA诊断为Miller-DiekerLIS综合征

［28］

。对于CMA与WES在MCD诊断中的联合应用方面，一项研究报告，在54例不同类型的MCD患者中，CMA联合WES在30%（16/54）的患者中获得了明确（9/16）或推定（7/16）的分子诊断

［29］

。另一项针对62例小头畸形患者的研究同样采用CMA联合WES方法进行遗传学检测，其联合诊断率达48%

［27］

。由此推测CMA联合WES在疑诊MCD胎儿中的诊断率可能高于在疑诊MCD儿童及成人中的诊断率，可能与早期发育阶段遗传因素影响更为显著，且可能比其他非遗传因素（如环境因素、后期适应性改变等）更具决定性作用相关。

在经影像学疑诊MCD胎儿的WES检测结果中，较高频次出现的变异基因包括

ASPM和

DCX基因等。

ASPM基因（又名

MCPH5基因）位于染色体1q31.3，是常染色体隐性原发性小头畸形（autosomalrecessiveprimarymicrocephaly，MCPH）的经典致病基因，其变异导致的MCPH约占所有MCPH的68.6%。该基因编码纺锤体极点蛋白，在脑皮质发育过程中，可正向调节Wnt信号通路，参与神经发生和神经元迁移

［17］

。目前共发现3种

ASPM基因序列改变，包括2种无义变异［c.1789C>T（p.Arg597*）和c.6994C>T（p.Arg2332*）］

［20］

和1种移码变异［c.4195dup（p.T1399Nfs*20）］

［19，21］

；对应的胎儿影像学表型均为小头畸形伴LIS

［19,20,21］

。

ASPM基因变异所致的MCPH5型在儿童及成人中可能出现的临床表现包括身材矮小、癫痫发作、多动和注意力缺陷、语言发育迟缓，可能伴发的影像学表现包括小脑发育不全和大脑外侧裂周围多小脑回畸形

［30］

。需注意的是，上述已有报道中，所有检出的

ASPM变异均由患儿父母遗传，由常染色体隐性遗传规律，提示未来妊娠中复发率高达25%，强调了进行胚胎植入前遗传学检测或产前遗传学诊断的重要意义。

DCX基因位于染色体Xq22.3-q23，其变异导致的发病类型具有明显的性别差异，在女性杂合子变异中主要表现为SBH，在男性半合子变异中主要表现为LIS

［31,32］

。

DCX基因编码DCX蛋白，为神经元微管相关蛋白家族成员。

DCX在迁移和分化中的神经元中表达；其核心作用在于组织微管细胞骨架，该功能对神经元迁移至关重要

［33］

。已有报道共发现3种

DCX基因序列改变，均为错义变异：c.232C>T（p.Arg78Cys）（新发）、c.523A>G（p.Asn175Asp）（母源）、c.887C>T（p.Thr296Ile）（新发）；对应的胎儿影像学表型分别为：LIS伴灰质异位、巨脑回畸形，以及LIS

［20］

。Bahi-Buisson等

［33］

曾在儿童及成人中探讨

DCX变异相关LIS疾病谱中的基因型-表型关联，分析了分别在Arg196以及Arg196位点存在错义变异的SBH患者表型差异，发现以上变异与不同的表型特征相关联：Arg196变异仅在家族遗传性病例中发现，该变异所致表型在男女中均相对较轻，女性患者中4/6MRI和临床表现均正常，2/6存在较薄的带状异位灰质，伴轻度癫痫发作。男性患者表现为前部巨脑回畸形，癫痫可获得部分至完全控制。而Arg186和Arg78仅见于新发变异的SBH患者，Arg186变异与严重表型具有明显关联，92.3%的患者存在较厚的带状异位灰质，83.3%的患者存在严重智力障碍。因此Bahi-Buisson等

［33］

指出，

DCX错义变异所涉及的具体氨基酸位点及其替代残基的性质可共同影响表型的严重程度，即一些变异可能仍能保留一定的蛋白质功能，而另一些变异则可能导致蛋白质功能完全丧失。提示精准的基因诊断、变异位点解析以及功能预测在MCD产前诊断与遗传咨询中的重要价值。

检出部分MCD相关基因对于指导患者出生后早期管理至关重要。例如，

FLNA基因功能缺失性变异相关的PVNH1型儿童及成人患者，其心血管疾病和结缔组织病患病风险显著升高。在一项队列中，47.1%（16/34）FLNA相关PVNH患者患有心血管疾病［34］

；Billon等［35］

于2021年总结了多个队列以及既往文献中报告的合并心血管和结缔组织病PVNH1型患者FLNA基因变异类型与定位。值得注意的是，部分FLNA功能缺失性PVNH患者可能不伴有神经系统症状，但并不意味着这些患者没有其他并发症风险。部分心血管异常，如主动脉扩张、二尖瓣异常以及营养不良性心脏瓣膜病在早期可无症状，但随着时间推移仍会进展，甚至可能发生危及生命的主动脉夹层等并发症。患者可从早期识别、出生后即开展系统的心血管监测以及早期干预治疗中受益［34,35］

。在已有产前诊断报道中，发现2种FLNA基因移码变异，包括c.7940_c.7941insGCGTTGTGGTGCC（p.P2647Pfs107）和c.1632delC（p.M545Wfs24），胎儿影像学表型分别为脑室边缘不规则或脑室形状异常，伴大枕大池、肠道扩张、并指畸形；大脑外侧裂发育异常，伴皮质发育里程碑达成延迟、脑沟形成过早或形态异常、脑室边缘不规则或脑室形状异常、神经节隆起持续存在或空洞形成、大枕大池、胼胝体发育不全、右锁骨下动脉异常。前者于孕40周分娩，新生儿出生体重3670g，2岁时死亡，文章未报告死亡原因；后者家属选择终止妊娠［21］

。Stevelink等［36］

于2018年在一项系统综述中指出，对于离子通道功能和突触传递基因相关变异导致的难治性癫痫患者，癫痫手术几乎无效；而对于mTOR通路基因（包括mTOR、DEPDC5、PTEN、PIK3CA、AKT3、NPRL2、NPRL3等；其变异为多种MCD，尤其局灶性皮质发育不良、巨脑畸形、半侧巨脑畸形等关键病因之一［6］

）变异导致的难治性癫痫患者，手术在控制癫痫方面的成功率则更高［mTOR通路基因变异患者：73%（22/30），离子通道功能和突触传递相关基因变异患者：14%（2/14），P<0.001］，提示mTOR通路基因的早期检测在指导出生后难治性癫痫治疗策略与预后评估中具有重要意义。在已有产前诊断报道中，发现1例mTOR错义变异c.6644C>T（p.Ser2215Phe），胎儿影像学表型为半侧巨脑畸形，结局为终止妊娠［20］

。

3.意外发现处理：MCD相关产前遗传学检测的意外发现处理应遵循现有指南与共识，包括美国医学遗传学与基因组学学会“胎儿外显子组检测技术在产前诊断中的应用指南”

［37］

和我国“全外显子组测序技术在产前诊断中应用的专家共识”

［38］

等。在实施产前遗传学检测前，应在知情同意过程中明确询问胎儿父母是否愿意接收与胎儿表型无关的基因变异信息，包括不属于美国医学遗传学与基因组学学会次要发现基因列表

［39］

的意外发现，以及与成年期迟发性疾病或肿瘤易感性疾病相关联的变异

［37］

。

尽管与胎儿表型无关，但建议报告可能导致中至重度儿童期发病的致病性或可能致病性变异，特别是那些无法通过胎儿影像学检测到的与非综合征性智力障碍/神经发育和代谢相关的疾病

［38,39］

。如果在针对其他胎儿表型的遗传学检查中意外发现了与MCD相关的致病性或可能致病性变异，且当前胎儿神经系统影像学检查尚不完善，建议启动进一步评估流程，尽快完善神经系统超声和MRI等影像学检查

［7，9，19,20,21］

。

不建议报告没有已知胎儿或儿童期表型的变异。不建议报告与检测指征无关的胎儿隐性携带者状态。然而，父母隐性携带需提前约定

［37］

。对于是否报告临床意义未明（variantsofuncertainsignificance，VUS）的变异，应结合临床具体情况。具体而言，建议报告的情形包括（1）变异相关特异性表型与胎儿超声或MRI表现高度吻合；（2）变异相关非特异性表型与胎儿超声或MRI表现部分吻合。但报告时，临床意义的描述不可带有倾向性。不建议报告的情形包括变异相关表型与胎儿超声或MRI表现不吻合，或变异-表型吻合度较低，且变异所在基因为隐性遗传致病方式，又未能发现另一个“致病性”或“可能致病性”或VUS位点的情况

［40］

。

无论检测结果如何，均应在检测后进行遗传咨询。遗传咨询建议由经过培训、熟练掌握遗传学知识，且具备产前诊断资质的医师提供，或通过遗传咨询医师、产前诊断医师及其他相关学科医师联合门诊，或多学科会诊完成咨询。对于VUS，可能需要对父母样本进行溯源检测，辅以家系分析，以协助判读胎儿样本的检测结果。然而，在很多情况下，基于目前对于人类基因组的认识和数据的积累程度，仍然无法对某些检测结果进行判读和解释。是否继续妊娠应由孕妇及其亲属自主知情选择

［38］

。MCD产前诊断基本路径：基于欧洲脑发育畸形专家协作组2020年MCD诊断国际共识

［1］

、Russ等

［9］

2025年发表的胎儿MCD综述与临床指导，结合国内外研究进展

［6,7，9,10，19，21，41］

，本研究整合建立了MCD产前诊断的基本路径（图1）。该路径综合了影像学检查、遗传学检测和临床评估等关键环节，为临床实践提供了系统化的诊断流程。

在影像学评估方面，建议对疑似病例进行系统的神经系统超声和MRI检查，重点关注大脑外侧裂发育、皮质厚度、脑沟形态等特征性指标

［7，9］

。遗传学检测策略推荐采用CMA联合WES的检测方案，以提高诊断率

［20,21］

。对于特定表型病例，可考虑针对性检测

DCX或

PAFAH1B1等关键基因

［9，33］

。

临床管理环节强调多学科协作，建议组建由产科、影像科