热射病的多组学技术研究进展

热射病的多组学技术研究进展［摘要］目前全球气温不断升高，热射病的发生率和病死率明显增加，成为近年来广受关注的社会公共卫生突发事件。随着多组学、生物信息学等技术的飞速发展，精准医学在热射病领域的应用展现出巨大潜力。本文系统阐述了精准医学在热射病易感风险评估、早期分子分型、动态预后判断及个体化靶向治疗等方面的应用前景，并分析了当前面临的挑战与未来发展方向，为热射病的精准防控提供新视角。［关键词］热射病;精准医疗;组学技术;治疗;预后热射病(heatstroke，HS)以核心温度超过40℃和中枢神经系统功能障碍为主要特征，常伴有弥散性血管内凝血、急性肾损伤、肝损伤及多器官功能衰竭等严重并发症。目前临床以快速降温、器官保护、血液净化、抗炎抗凝等为主要手段，但仍存在预后不佳、并发症发生率高、个体化不足等问题。值得注意的是，HS的临床表现和病理过程存在显著的个体异质性。不同患者在炎症反应强度、凝血功能紊乱程度、代谢响应模式及肠道屏障损伤等方面表现不一，这种差异可能源于遗传背景、表观遗传调控、环境暴露及微生物组构成等多种因素的复杂交互作用。而精准医学以个体化医疗为基础，通过整合基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等高通量多组学技术，结合生物信息学与大数据的交叉分析，旨在实现疾病的精准分型、靶点识别与个体化治疗。近年来，多组学技术在HS领域的应用逐渐受到关注，已在分子亚型划分(炎症风暴型、凝血激活型、代谢崩溃型、肠－轴损伤型)及其潜在治疗靶点发现等方面展现出重要潜力。本文系统梳理了多组学技术在HS研究中的最新进展，重点探讨其在HS风险预测、分子分型、个体化治疗的潜在应用价值，并分析了当前面临的挑战与未来发展方向，以期为HS的精准防控体系的构建提供理论依据与新思路。1HS概述1．1HS的定义及诊断标准HS即重症中暑，其特征是高热(核心温度超过40℃)和中枢神经系统功能障碍(谵妄、惊厥或者昏迷等)［1－2］。暴露于高温、高湿环境或有高强度运动，并出现以下任意一条临床表现:中枢神经系统功能障碍、核心温度超过40℃、严重凝血障碍或弥散性血管内凝血(disseminateintravascularcoagulation，DIC)、多器官(≥2个)功能损伤(肝、肾、横纹肌和胃肠道等)，且症状不能被其他原因解释，则考虑诊断为HS［3］。HS可分为经典型热射病(classicheatstroke，CHS)和劳力型热射病(exertionalheatstroke，EHS)［4］。CHS是由于在高温和通风不良环境中维持数日，体温调节功能障碍导致机体散热减少，主要发生于老人、小孩和有慢性疾病的患者;EHS主要发生在高温、高湿或强烈太阳照射环境中作业或运动数小时的人群，如部队官兵、青壮年人等。由于疾病进展相对较快，因此快速诊断和治疗至关重要。1．2HS的治疗现状目前HS治疗的首要原则是“十早一禁”，“十早”指早降温、早扩容、早血液净化、早镇静、早气管插管、早补凝抗凝、早抗炎、早肠内营养、早免疫调理和早脱水降颅压;“一禁”指在凝血功能紊乱期禁止手术。首先，快速有效的降温是治疗的基石，首要目标是尽快启动，力争在30分钟内将核心体温降至39℃以下［5］。降温方法主要包括浸泡降温法、蒸发降温法、冰盐水灌胃，冷水浸泡为首要推荐［6］，可实现每分钟0．20～0．35℃的冷却速度，严格禁止酒精擦浴、非甾体类抗炎药(如阿司匹林、布洛芬)以免加重肝肾功能损伤或凝血障碍。其次，重要器官功能的保护也同样关键［6］。这包括肾脏保护:如早期启动血液净化来预防急性肾损伤并清除有害物质;凝血管理:根据凝血指标早期进行凝血功能替代或抗凝治疗，防治弥散性血管内凝血，同时严禁在凝血紊乱期行非必要手术;炎症调控:应用药物进行抗炎及免疫调理;肠道保护:早期实施肠内营养及必要的肠道去污，维持胃肠道功能等。最后，新型治疗方法，如国内蓼科植物大黄［7］、丝氨酸蛋白酶［8］、重组活化蛋白C［9］等仍处于不同临床研究阶段。1．3HS患者的预后与转归HS对机体有广泛的损伤作用，常伴发多器官功能受损［10］，潜在并发症包括休克、急性呼吸窘迫综合征、弥散性血管内凝血、横纹肌溶解症、电解质平衡紊乱等。例如，Fan等［11］研究发现，在176例CHS患者中有103例(58%)发生急性肾损伤。Leon等［12］研究发现，在美国和欧洲热浪期间入住ICU的486例CHS患者中出现心血管疾病的患者可高达52%;出现急性肝损伤的患者可达29%。与此同时，HS患者的病死率一直居高不下。Argaud等［13］发现，在法国热浪期间，83例HS患者在急诊科接受治疗28天和出院存活患者2年的病死率分别为58%和71%。尽管在ICU的治疗下，EHS和CHS的病死率仍分别达到26．5%和63．2%［4］。此外，急性肾损伤、电解质平衡紊乱及弥散性血管内凝血等并发症可进一步提高患者的病死率。Zhao等［14］研究发现，当HS患者在病程中出现急性肾损伤和弥散性血管内凝血时，其病死率会增加(弥散性血管内凝血OＲ=94．994，急性肾损伤OＲ=90．871)。HS患者在病程中伴发的各器官功能受损会延缓患者后期康复进程，严重影响其生活质量，如中枢神经系统的严重损伤可导致患者出现永久性神经残疾甚至死亡［15］。据报道［16］，约20%的患者出院后出现长期神经系统后遗症。Nakamura等［17］研究发现，HS患者中约1．5%表现出中枢神经系统的后遗症。Dematte等［18］发现，在ICU治疗下的58例CHS患者在出院时约33%肾脏、血液和呼吸系统出现中重度功能损害，且一年后其功能状态未得到改善，甚至其中28%的CHS患者死亡。2精准医学概述2．1定义精准医学这一概念最早在2008年由哈佛商学院的ClaytonChristensen教授在其所著的TheInnovator'sPrescription一书中提出。随后，2011年美国国家科学院在《迈向精准医学:构建生物医学研究和知识网络和新的疾病分类体系》的研究报告中正式提出［19］，精准医疗是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术的快速进步以及生物信息与大数据科学交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。本质上是通过基因组、蛋白质组和代谢组等组学技术和医学前沿技术，对大样本人群结合特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找疾病原因和治疗靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确亚分类，最终实现对疾病和特定患者进行个性化精准治疗。2．2组学技术组学检测技术是精准医疗最核心的技术，近年来，多组学技术被越来越多地应用于了解复杂生物系统，揭示表型背后的分子特征，已经成为研究复杂疾病的强大工具［20］。按照检测对象可以分为基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学技术。多组学通过高通量分析DNA、ＲNA、蛋白质、代谢物的变化，可以更加系统全面地挖掘热射病不同分子层次上的相互作用和协调机制，探究疾病发生后的整体功能变化，为其发病机制阐释、靶点发现和药物开发提供新的方向和思路［21－23］。3精准医学在HS中应用的潜力近年来研究［24－26］发现，HS的临床表现和病理过程存在显著的个体差异，这种异质性可能源于遗传背景、表观遗传调控、微生物组构成及环境暴露等因素的复杂交互作用，给HS的治疗和临床研究带来了巨大的挑战，传统一刀切的治疗模式难以满足临床需求，而精准医学通过整合多组学数据与临床信息，有望实现HS的分层管理、个体化干预及治疗策略。3．1精准风险预测与一级预防针对高风险人群(如军人、运动员、户外劳动者)，进行HS相关易感基因(如ＲYＲ1、CPT1A、NLＲP3、TLＲ4等)［27－29］的遗传易感性筛查分析，识别出的高危个体可被纳入重点监控计划，接受个性化的热习服训练指导和强度调整，从源头上预防EHS的发生。通过可穿戴设备(如智能手环、贴片式体温计)持续监测静息心率、心率变异性、核心体温趋势和出汗率，可以量化个体的热适应状态。机器学习模型能够分析这些动态数据，构建个体化热相关疾病风险评分系统，预测个体在特定热环境下的生理应激水平，从而实现实时风险预警［30］。3．2基于分子特征的疾病亚型划分整合临床数据和多组学信息，可以将HS患者划分为具有不同分子特征的亚型，从而指导治疗。①炎症风暴型:细胞因子被认为是HS诱导的全身多器官功能障碍综合征(multipleorgandysfunctionsyndrome，MODS)中全身炎症反应综合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIＲS)的关键介质，以白细胞介素－6(interleukin－6，IL－6)、IL－1β、高迁移率族蛋白B1(highmobilitygroupbox1，HMGB1)等细胞因子极度升高为特征［31－33］。此类患者可能早期从靶向细胞因子疗法中获益。②凝血激活型:通过炎症介质激活及内皮细胞损伤，以血小板急剧减少、D－二聚体、纤维蛋白降解产物显著升高为特征［34－36］。此类患者可能是血栓调节蛋白或针对性抗凝治疗的潜在适应人群。③代谢崩溃型:以严重的乳酸酸中毒、线粒体功能相关代谢物(如琥珀酸、酰基肉碱)［37－38］及相关代谢通路(如TＲPV1/cPLA2/AA通路过度激活)［39］显著紊乱为特征。针对性的能量支持疗法具有研究潜力。④肠－轴损伤型:以肠道脂肪酸结合蛋白、二胺氧化酶水平升高，有害菌群代谢物苯乙酸、硫酸吲哚酚水平变化及内毒素的释放为特征［40－41］，早期实施肠道保护策略(如特定益生菌、谷氨酰胺)或可改善预后。3．3预后预测与长期健康管理整合HS患者急性期基因特征、关键生物标志物峰值水平、影像学发现和并发症情况的预后预测模型，可以更准确地识别出易出现长期神经系统后遗症［42］(如认知障碍、小脑共济失调)或慢性肾功能不全的患者。对这些高危幸存者实施定制化的康复计划，包括神经认知康复、心血管功能训练和定期的热耐受性再评估，对于改善其长期生活质量和功能恢复至关重要。4挑战与未来方向将精准医学转化为HS的临床实践仍面临多重挑战，需要建立大规模、多中心的HS患者生物样本库和临床数据库，并开发有效的数据整合与分析平台［43］。多组学技术的临床转化需要解决标准化、自动化、成本效益和速度问题。如何将多组学数据与临床表型无缝整合，并转化为临床可用的诊断工具或治疗靶点，需要强大的生物信息学平台和跨学科合作［44］。在伦理考量上，遗传信息的获取和使用涉及伦理、隐私和遗传歧视等社会问题，需建立完善的法规和共识。临床试验设计中需要开展基于生物标志物富集人群的平台试验，以同时验证多种靶向治疗策略在特定HS亚型中的有效性。精准医学为理解和应对HS的复杂性提供了一个强大的新框架。通过从遗传、分子和生理层面深入解析疾病的异质性，有望彻底改变当前HS的防治模式，实现从被动、统一救治向主动、个性化风险管理和精准干预范式转变。HS起病急、进展快、预后差，快速诊断和治疗至关重要，但随着多学科合作的深入和技术的不断突破，构建一个集精准预测、精准诊断、精准分型和精准治疗于一体的HS防控体系，将是未来发展的必然趋势，最终为保障高温环境下各类人群的健康与安全带来革命性的进步。尽管前路挑战重重，但这一方向无疑是改善HS患者预后的必由之路。参考文献［1］AlawadA，MerghaniT，YousifN，etal．Heatstrokedysfunctions:frompathophysiologytoprediction［J］．FrontPhysiol，2025，16:1700342．［2］KhanA，MubeenM．HeatStrokeintheEraofGlobalWarming:ACallforUrgentAction［J］．AnnGlobHealth，2025，91(1):1．［3］ＲobertsWO，ArmstrongLE，SawkaMN，etal．ACSMExpertConsensusStatementonExertionalHeatIllness:Ｒecognition，Management，andＲeturn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