中枢神经系统中蛋白质乳酸化修饰调控神经细胞功能及细胞间相互作用的研究进展

中枢神经系统中蛋白质乳酸化修饰调控神经细胞功能及细胞间相互作用的研究进展【摘要】在中枢神经系统中，乳酸不仅是代谢产物，更是重要的能量载体与信号分子，广泛参与各类神经细胞的代谢调节与功能调控。近年来，蛋白质乳酸化修饰作为一种由乳酸直接驱动且动态可逆的新型翻译后修饰，在多种乳酸化转移酶的协同作用下，逐渐成为连接细胞能量状态与功能重塑的桥梁，是神经科学与表观遗传领域的热点与前沿。文中聚焦乳酸化修饰对中枢神经细胞网络功能的精细化与差异化调控，系统阐述其在神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞及神经干细胞中，调控突触可塑性、表型转换、代谢重编程、命运决定的特异性机制；并深入剖析乳酸化修饰通过调控细胞间分子传递、线粒体输送、免疫互扰等过程，影响神经细胞相互作用网络的作用特点。通过全景式解析乳酸化修饰在中枢神经系统中的表观遗传调控功能，阐明其作为“基因表达程序开关”在“神经代谢表观遗传”轴中的核心地位。本综述不仅丰富了神经系统的表观遗传调控模式，也为针对神经系统疾病的代谢干预与表观遗传治疗策略开辟了新视角。【关键词】中枢神经系统；乳酸化修饰；表观遗传；神经细胞功能；细胞相互作用大脑是人体中耗能极高的器官之一，虽然仅占人体总质量的2%，却消耗了约20%的氧气及25%的葡萄糖。神经细胞主要通过有氧氧化、糖酵解和磷酸戊糖途径等代谢网络，动态适应不同的生理病理状态，以维持复杂的神经活动。长期以来，乳酸主要被视为糖酵解代谢的终产物，或是瓦伯格（Warburg）效应的“代谢废物”。然而，随着“乳酸穿梭”理论的提出，乳酸开始成为重要的能量底物和信号分子，在不同细胞间发挥代谢协作与功能调节作用，参与脑能量维持、脑血流调节、神经可塑性以及神经活动等多种过程［1］。近年来，随着乳酸化修饰（lactylationmodification）的发现，乳酸功能得以进一步扩展。该修饰方式是一种以乳酸为供体的新型表观遗传修饰，由糖酵解活性驱动，通过乳酸转移酶将乳酰基共价连接至组蛋白和非组蛋白的赖氨酸残基上，从而动态、可逆地调控下游基因的转录与表达，即将细胞的即时代谢状态转化为可编码的基因调控信号，实现能量代谢与表观遗传的“直接对话”［2］。我们系统检索了PubMed、中国知网数据库中近25年发布的关于乳酸化修饰调控神经细胞功能及细胞间相互作用的相关研究。英文检索词为：（“Lactylation”OR“Microglia”OR“Astrocyte”）AND（“Nervoussystem”OR“Intercellularinteractions”OR“Lacticacidshuttle”）；中文检索词为“乳酸化修饰”结合“小胶质细胞”“星形胶质细胞”“神经系统”“胞间互作”“乳酸穿梭”等。文中系统梳理了近年来乳酸化修饰在神经系统疾病治疗领域的研究进展。通过深入剖析两者之间的密切关联，旨在阐明乳酸化修饰的潜在机制，并为神经系统疾病的临床治疗策略提供全新的理论依据与思路。已有较多研究结果表明，乳酸化修饰参与调节肿瘤、炎症、免疫细胞激活、组织修复与适应等多种生理病理过程，也与阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血再灌注损伤［3］等神经系统疾病存在密切关联［4］。基于此，本综述将聚焦各类中枢神经细胞，系统探讨乳酸化修饰如何差异化调控神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、神经干细胞等细胞功能。并在此基础上，进一步探讨该修饰作为一种新型的神经细胞“通讯工具”，如何介导并整合细胞间复杂的相互作用网络。最终，以乳酸化修饰为瞄点，为神经系统疾病的代谢干预和表观遗传治疗策略提供系统且全面的理论依据。一、中枢神经系统内乳酸化修饰的调节酶乳酸化修饰的水平不仅取决于乳酸浓度，更受到“写入酶”（乳酸化的添加）和“擦除酶”（乳酸化的去除）的动态调控，而其功能的实现则较多依赖于“阅读酶”（乳酸化的识别）［5］。以上三者共同构成乳酸化修饰的动态调节网络，精细调控该蛋白修饰在细胞内的分布与功能，进而影响多种生理病理过程。（一）写入酶乳酸化修饰的“写入酶”是指能够催化乳酰基转移到蛋白质赖氨酸残基上，从而实现蛋白质乳酸化修饰的一类酶。目前已发现的“写入酶”主要有4类：P300/CREB结合蛋白（P300/CREBbindingprotein，CBP）、组蛋白乙酰转移酶家族（histoneacetyltransferasefamily）的重要亚家族之一MYST家族、GCN5相关N乙酰转移酶以及丙氨酰tRNA合成酶（aminoacyltRNAsynthetase，AARS）［6］。在神经系统中，有关P300/CBP的研究较为多见，其不仅通过介导乳酸化修饰影响神经炎症水平，而且参与神经细胞代谢状态调节和表型转变［7］，还可通过调节细胞器功能和稳定性，参与调节细胞活性［8］。Huang等［9］研究发现，P300催化转录因子YY1乳酸化，促进小胶质细胞的增殖和迁移，并通过提高STAT3、CCL5、IRF1、IDO1和SEMA4D等炎性基因表达，加重神经炎症。Mi等［10］研究发现，P300通过介导β抑制蛋白1（betaarrestin1）的乳酸化，增加S100A9表达，进而促进线粒体功能障碍和神经元凋亡。在组蛋白方面，研究证明P300/CBP可通过介导H3K18位点上的乳酸化（histoneH3lysine18lactylation，H3K18la）增强核因子κB（nuclearfactorkappalightchainenhancerofactivatedBcells，NFκB）信号通路，进而调节小胶质细胞的免疫功能［11］。在非组蛋白方面，P300作为关键催化酶，介导Mecp2蛋白第210位赖氨酸（lysineatposition210，K210）的乳酸化修饰，这一修饰成为小胶质细胞促炎活化的关键调控节点［12］。其他三类“写入酶”已被发现通过调节乳酸化修饰影响肿瘤细胞、肝细胞、肌细胞等细胞功能，但在神经系统内尚未见报道。在MYST家族中，赖氨酸乙酰转移酶6［lysineacetyltransferase6，又称Tat相互作用蛋白60（tatinteractiveprotein60，TIP60）］、组蛋白乙酰转移酶7（histoneacetyltransferase7，又称HBO1）和赖氨酸乙酰转移酶8（lysineacetyltransferase8，KAT8）等均被发现具有乳酸化的“写入”功能［13］。TIP60在乳酸存在的情况下，对Vps34K356和K781两个位点进行乳酸化修饰，促进了自噬小体的形成、成熟及维持骨骼肌的稳定［14］。HBO1通过H3K9位点上的乳酸化修饰（histoneH3lysine9lactylation，H3K9la）介导的基因调控在肿瘤发生中发挥潜在作用［13］，KAT8在肝缺血再灌注损伤过程中，介导磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶2（phosphoenolpyruvatecarboxykinase2，PCK2）在K100位点的乳酸化修饰，进而促进PCK2的酶活性［15］。在有关组蛋白乙酰转移酶GCN5（generalcontrolnonderepressible5）相关N乙酰转移酶的研究中发现，GCN5介导的X射线修复交叉互补蛋白4样因子（XRCC4likefactor）在K288位点发生乳酸化修饰，在DNA损伤修复应答中发挥关键作用［6］。AARS1、AARS2被发现不仅能感知乳酸，还能介导乳酸基转移［6］。（二）擦除酶乳酸化修饰擦除酶，即去乳酸化酶，多由具有去乙酰化作用的酶类兼具发挥作用，包含组蛋白去乙酰酶（histonedeacetylases，HDACs）以及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖性HDACs［即沉默信息调节因子相关酶（sirtuin，SIRT）］［6］。在众多HDACs中，HDAC3对乳酸化的擦除效果最为显著，是调节乳酸化水平的关键因素之一［16］。此外，Yang等［17］发现通过抑制Ⅰ类HDAC1可减少K412位点的乳酸化以增强结直肠癌对铁死亡的敏感性。而在SIRT家族中，SIRT3在组蛋白H4K16位点和肝细胞癌中的cyclinE2K348位点表现出显著的乳酸化酶促效率［18］。然而，有研究发现，部分HDACs不仅具有去乳酸化活性，还兼具乳酸化“写入”功能。这两种功能在特定条件下相互拮抗、动态平衡，协同调控蛋白质的乳酸化修饰水平，从而维持细胞内乳酸化修饰的稳态。如在乳酸浓度不断升高的环境中，HDAC6能直接催化α微管蛋白K40位点的乳酸化修饰，通过增加微管的动态性促进神经元的神经突起生长与分支形成［19］。（三）阅读酶阅读酶是能够特异性地识别、结合并解读乳酸化修饰的蛋白质，是代谢信号转化为生物学功能的执行者。目前已发现的乳酸化修饰阅读器主要包括溴结构域和植物同源结构域（planthomeodomain，PHD）指结构域（doublePHDfinger，DPF）［20］。溴结构域是一类进化高度保守、能够识别并结合组蛋白乙酰化赖氨酸残基的蛋白结构域，也是乳酸化修饰重要的阅读酶。目前在中枢神经系统中已发现多种含有该结构域的蛋白酶发挥识别乳酸化修饰的作用。溴结构域4在维持神经发育和促进记忆形成中发挥重要作用，其可作为H4K8乳酸化修饰（histoneH4lysine8lactylation，H4K8la）的表观遗传阅读器，调节星形胶质细胞极化并协同代谢重编程与基因表达调控［21］。双同源结构域蛋白和Brahma相关基因1（Brahmarelatedgene1，Brg1）同样通过其溴结构域结合乳酰赖氨酸残基并通过C末端结构域招募P300，促进H3K18la修饰，增强诱导多功能干细胞的重编程效率［20］。此外，三结构域蛋白（tripartitemotifprotein，TRIM）家族成员TRIM33因具有PHD溴结构域，也表现出对H3K18、H4K5、H4K8和H4K12等多个乳酸化位点的广谱亲和性，进而发挥调控巨噬细胞极化的作用［22］。在DPF家族中，DPF2被发现是乳酸化修饰的阅读器，其功能机制涉及细胞增殖与肿瘤发生，可通过直接识别H3K14的乳酸化修饰，促进致癌基因的转录［23］。但尚未见其在神经系统中对乳酸化修饰的阅读作用。二、乳酸化修饰对神经细胞的影响中枢神经系统是一个细胞构成丰富、组合精密、相互依存的神经网络，包括神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞及神经干细胞等。这些细胞通过相互作用，共同维持神经内环境的动态稳态，并完成认知、运动、感觉等高级神经功能的正常执行。蛋白质的乳酸化修饰广泛存在于上述各类神经细胞中，通过改变目标蛋白的溶解性、调控蛋白的相互作用、影响蛋白构象和稳定性等途径，改变信号通路分子的结构与功能，深度参与突触可塑性、学习记忆形成及神经免疫稳态等生理病理过程［24］。本团队采用靶向切割和标签技术对海马H3K18la在基因组上的结合点进行精确定位，发现其可调控与轴突导向、干细胞多能性、脑胰岛素抵抗等相关的多个靶点［25］。值得关注的是，在不同生理状态或疾病条件下，乳酸化修饰的水平、靶点及其功能输出呈现显著的细胞差异性，提示其在中枢神经系统中扮演着一个动态且复杂的调控角色（图1）。（一）乳酸化修饰对神经元的影响乳酸是神经元兴奋状态下优先利用的能量底物，参与调控轴突完整性［26］、突触传递兴奋性及可塑性［27］，具有神经保护［28］、记忆巩固以及觉醒状态调控等多重作用，在脑内具有广泛的生理调节作用。然而，持续且过量的乳酸积累会破坏细胞内酸碱平衡，加剧氧化损伤并通过乳酸化修饰对神经元产生不利影响［29］。目前，在各类神经细胞中，针对神经元的乳酸化修饰研究最为广泛和深入，并展现出了空间分布特异性、功能调控双向性、时序动态性等多样性，多层次的复杂特性共同构成了乳酸化修饰精细调控神经元功能的分子基础。首先，现有研究发现乳酸化修饰大多出现在高能量需求与活动依赖性强的相关脑区，如皮质、海马、下丘脑等；而较少出现在小脑或白质区域，呈现出明显的分布特异性。实验证明，慢性应激下大鼠前额叶皮质神经元组蛋白H1亚型的乳酸化修饰特异性升高，且与焦虑样行为正相关，提示前额叶皮质乳酸化修饰水平是情绪障碍的关键指标［30］。Wu等［31］研究发现，乳酸可促进海马神经元组蛋白乳酸化修饰增加，激活与突触功能相关基因PSD95的表达，诱导Kmt2a等关键调控因子的转录，从而参与海马依赖性学习与记忆的形成。Chen等［32］研究发现，下丘脑POMC神经元中H4K12位点的乳酸化修饰（histoneH4lysine12lactylation，H4K12la）的增加影响饮食小鼠的肥胖症，该作用与H4K12la的修饰峰在PAM基因的启动子区域显著富集，从而驱动PAM基因的转录激活，后者进一步催化ɑMSH的合成。其次，乳酸化修饰对神经元功能的调节作用存在“促存”与“促亡”的双向调节作用［33］。研究发现，乳酸的增加促进H3K18la修饰上调，进而增加26S蛋白酶体非ATP酶调节亚基14的表达，通过改善神经元活力、运动能力及学习表现，促进脑损伤后的功能恢复与预后［34］。有研究发现，H3K18la还可通过影响下游Cav1基因转录，促进细胞因子信号转导抑制因子3表达并抑制酪氨酸激酶2/信号转导与转录激活因子3（signaltransducerandactivatoroftranscription3，STAT3）信号通路，发挥改善糖尿病并发抑郁症者海马神经元炎症损伤的作用［35］。而另一些研究则明确了乳酸化修饰对神经元的损伤作用。铁蛋白自噬受体NCOA4可促使铁蛋白自噬与细胞凋亡，在脑缺血再灌注损伤中发挥重要作用。进一步研究发现，NCOA4的乳酸化修饰增加会加剧海马神经元铁死亡［36］。最后，乳酸化修饰水平随疾病进程及神经活动呈现高度动态的时序性变化。在缺血性卒中发展进程中，由于缺血期和再灌注期局部血氧的剧烈变化，乳酸及乳酸化修饰的功能随之发生改变。Xiong等［37］研究证明，在缺血性卒中的缺血期，脑内乳酸水平迅速升高并通过促进乳酸化进而加剧脑损伤。然而，再灌注期间MeCP2在K210和K249位点的乳酸化修饰却发挥神经保护作用，通过减少神经元凋亡缓解疾病进展［12］。此外，与非神经系统乳酸化修饰相似，神经元的乳酸化修饰位点也可出现在组蛋白和非组蛋白上。在组蛋白方面，神经元中H3的K9和K18位点可发生显著乳酸化修饰，常富集于活跃基因启动子区，与转录激活相关［38］；H4在K5、K8及K12位点亦存在乳酸化，可能参与染色质开放结构的调控［22］；此外，连接组蛋白H1同样可被乳酸化［30］。在非组蛋白方面，突触蛋白［39］、线粒体蛋白［40］、转录调节因子［12］等多种不同类型的蛋白质均被发现可通过乳酸化修饰参与调节神经元的形态与功能。突触功能的关键分子SNAP91蛋白的特异性乳酸化修饰可增强小鼠脑区内侧前额叶皮质的突触生成与神经元兴奋性，从而提升机体对慢性束缚应激的抵抗能力，有效缓解焦虑样行为［28］。线粒体自噬调节蛋白（Tutranslationelongationfactor，mitochondrial，Tufm）［40］在K286位点的乳酸化可抑制线粒体中Tufm和线粒体外膜转位酶40的相互作用以及Tufm的分布，进而通过抑制线粒体自噬而减少细胞凋亡。而转录调节因子MeCP2［12］在K210和K249位点的乳化则可抑制Pdcd4和Pla2g6等凋亡基因的转录，从而减少神经元凋亡。（二）乳酸化修饰对星形胶质细胞的影响星形胶质细胞是中枢神经系统中数量最多的胶质细胞，储存了大脑90%以上的糖原，是唯一具备糖原储备能力的细胞。在神经元活动高峰期，突触间隙释放的谷氨酸被星形胶质细胞摄取，此过程会激活其糖酵解通路，从而促进乳酸大量生成［41］，并经乳酸化修饰影响星形胶质细胞的形态与功能。一方面，乳酸及其介导的乳酸化修饰可通过调节染色质状态，影响星形胶质细胞的细胞骨架重构与形态可塑性［42］。研究结果表明，H3K18la水平升高可上调NOD2基因表达，并激活下游MAPK和多效性转录因子（NFκB）信号通路，从而加剧星形胶质细胞焦亡［43］。此外，进一步研究发现乳酸通过SIRT1调控的RanK123乳酸化，促进STAT3核转运，介导星形胶质细胞在氧糖剥夺/复氧（oxygenglucosedeprivation/reperfusion）后向A2型极化，并增强其增殖与迁移［44］。另一方面，星形胶质细胞不仅是中枢神经系统的支持细胞，亦是重要的免疫调节细胞，可通过极化为促炎性A1型，介导神经炎症与损伤［45］。新近研究结果表明，星形胶质细胞内的蛋白质乳酸化修饰可能通过修饰不同靶蛋白，差异性驱动上述极化，从而精细调控其在神经免疫微环境中的作用。Chen等［46］研究发现，神经损伤诱导星形胶质细胞中Sox9磷酸化，致己糖激酶1异常激活，糖酵解速率提高造成乳酸的大量生成，进而通过乳酸化H3K9，重塑组蛋白的基因启动子，促进促炎和神经毒性基因的转录增加，驱动星形胶质细胞向具有神经毒性的A1型转化，进而参与神经病理性疼痛的发生发展。此外，乳酸还可诱导H3K18la，上调METTL3表达，进而增强LCN2mRNA的m6A修饰，促进A1型星形胶质细胞活化，从而加重脑出血后的继发性脑损伤［47］。但是，也有研究发现，星形胶质细胞中H4的乳酸化可抑制其发生A1极化。张帆等［48］研究发现，溴结构域4可介导星形胶质细胞H4K8la增加，进而通过抑制其A1型极化，减轻蛛网膜下腔出血后的神经炎性反应。（三）乳酸化修饰对小胶质细胞的影响小胶质细胞是中枢神经系统中的免疫细胞，可通过调控炎性反应、修剪与吞噬、抗原提呈等过程影响中枢微环境稳态［49］。目前，乳酸化修饰在影响小胶质细胞的炎症调节作用和修剪吞噬功能方面有较多报道，对其抗原提呈的影响尚无直接相关证据。乳酸化修饰可直接调控小胶质细胞的炎症状态，其广泛存在于细胞的组蛋白及非组蛋白中，动态影响细胞的免疫应答功能。Lin等研究发现，自然衰老小鼠模型和阿尔茨海默病小鼠模型中均可见小胶质细胞内泛组蛋白乳酸化水平增加，其中H3K18la通过增加与Rela（p65）和NFκB1（p50）启动子的结合，直接激活NFκB信号通路，从而上调衰老相关分泌表型组成IL6和IL8的水平，加剧神经炎症，促进衰老及阿尔茨海默病病理进展［11］。此外，小胶质细胞的H3K18la还可通过增加与TLR4启动子的结合，激活NFκB信号通路，促进细胞的M1型极化，加重糖尿病相关认知损害［29］。而在非组蛋白中，小胶质细胞中甲基化CpG结合蛋白2（methylCpGbindingprotein2，MeCP2）在K210［12］位点的乳酸化修饰，改变了MeCP2的甲基结合结构域的静电势分布，不仅削弱了MeCP2与甲基化DNA的结合抑制作用，而且诱导了MeCP2蛋白构象的改变，从而解除其对下游基因转录的抑制，激活了糖酵解相关基因HK2和促炎因子表达和促炎因子表达，驱动小胶质细胞向促炎表型转变，加重神经炎症［50］。事实上，小胶质细胞中同时存在氧化磷酸化和糖酵解双重代谢途径且与细胞的表型极化密切相关，乳酸化修饰可通过靶向调节上述代谢通路，动态调控细胞能量途径，从而影响其活性。Pan等研究发现，阿尔茨海默病状态下，小胶质细胞糖酵解不断增强导致乳酸积累，并增加H4K12乳酸化，后者在糖酵解基因PKM2的启动子处富集并增强转录，从而增加糖酵解活性，最终通过糖酵解/H4K12la/PKM2的正反馈回路加剧小胶质细胞功能障碍［51］。而另一项研究发现，小胶质细胞中三羧酸循环酶IDH3β水平下降，导致氧化磷酸化解偶联，引起氧化磷酸化降低和乳酸积累，后者通过促进组蛋白乳酸化的增加，增强PAX6基因表达并进一步抑制IDH3β表达，最终通过IDH3β组蛋白乳酸化PAX6的正反馈抑制，持续破坏线粒体功能，加速小胶质细胞损伤［52］。此外，少量研究结果揭示了乳酸化修饰对小胶质细胞修剪与吞噬的作用。首先，在突触修剪方面，小胶质细胞表面单羧酸转运蛋白MCT4可通过增加乳酸摄取而促进溶酶体酸化，为小胶质细胞有效清除冗余突触提供能量支持；而MCT4缺失则可导致溶酶体功能障碍，引发突触修剪异常，进而干扰神经环路形成，诱导小鼠大脑发育和成年行为缺陷［53］。其次，在吞噬功能方面，乳酸可通过诱导Arg1表达，增强小胶质细胞对死亡细胞或碎片的吞噬能力，促进组织修复，并加速脑缺血后损伤区域的清理［54］；同时，MeCP2在K210位点的乳酸化可促进线粒体自噬，帮助清除应激状态下受损的线粒体，维持细胞能量稳态和吞噬活性［50］。在抗原呈递方面，目前尚无直接证据表明乳酸化修饰特异性调控小胶质细胞的该项功能，但基于其在巨噬细胞中可影响人类白细胞抗原Ⅱ（humanleukocyteantigenclassⅡ，MHCⅡ）类分子表达及免疫活化状态的研究结果提示，乳酸化可能通过调节小胶质细胞的代谢表观遗传轴，间接影响其抗原呈递潜能［9，50］。值得关注的是，部分相同组蛋白位点的乳酸化修饰在不同神经细胞中存在显著功能差异。Li等［43］对星形胶质细胞的研究发现，在特定条件刺激下，细胞的染色质结构因乳酸化修饰而被重塑，H3K18la被招募到新开放的焦亡相关基因位点上，调控促细胞焦亡基因表达。而在对小胶质细胞的研究过程中发现，小胶质细胞具有预开放的促炎基因染色质架构，比其他细胞更容易启动炎性反应，故细胞中的H3K18la特异性富集于TLR4等关键促炎基因的启动子区域，并通过与NFκB等转录因子形成网络协同作用，强力驱动M1型促炎极化［29］。由此推测相同位点的乳酸化修饰表现出的不同功能可能与所在细胞的特异性染色质背景与转录调控网络不同相关，从该角度探索蛋白质乳酸化调控的功能差异，有助于更加全面地理解乳酸化修饰在中枢神经系统中的复杂作用。（四）乳酸化修饰对干细胞功能的影响干细胞作为生命体发育与稳态维持的基石，在胚胎期是多谱系分化与器官形成的原始来源，在成体阶段则转化为应对组织损伤、维持内环境平衡及执行再生修复的关键细胞储备与功能枢纽［55］。随着乳酸化修饰在干细胞领域研究的不断深入，其对干细胞调控神经发生、影响细胞命运走向、维持干性与增殖等方面的作用不断被发现。在中枢神经系统内，乳酸稳态对成年海马神经发生至关重要，脑内皮MCT1的敲除会导致脑实质中乳酸的异常积累，进而引起成体海马神经发生缺陷，组蛋白H4上的乳酸化修饰，尤其是H4K12位点的乳酸化可导致成体海马神经发生障碍［56］。对胚胎发育关键组织神经嵴的研究发现，其糖酵解活性增强可导致细胞内乳酸水平上升，进而诱导基因组特定区域发生组蛋白乳酸化修饰。这种修饰显著增加活性增强子的染色质可及性，促进相关基因的转录激活，在细胞命运和组织发育中发挥重要作用［57］。另一项研究发现，人脐带间充质干细胞移植可通过调节脊髓微环境中的乳酸代谢，影响组蛋白乳酸化并调控相关基因表达，有效抑制过度炎性反应，促进组织修复［58］。此外，对胶质瘤干细胞（gliomastemcells，GSC）的研究发现，乳酸盐可促进GSC中VRK1启动子处的组蛋白H3K18la，并上调VRK1表达。随后，VRK1通过抑制Ybox结合蛋白1（Yboxbindingprotein1，YBX1）的泛素化和降解来增强其自身稳定性，并磷酸化YBX1以促进其核转位，促进SOX2基因表达，调节GSC的干性和增殖［59］。三、乳酸化修饰对神经细胞相互作用的调控作用乳酸化修饰作为一种将能量代谢与表观遗传进行耦合的重要机制，通过介导中枢神经系统中不同细胞的信号交流，动态调控生理稳态与病理失衡。其将代谢信息精确编码为表观遗传指令，在细胞特异性染色质背景与修饰位点编码规则下，选择性调控特定信号分子的转录，最终通过介导线粒体输送、调控神经炎症、改变细胞状态、参与神经免疫等多种过程，影响中枢微环境稳态（图2）。（一）乳酸化修饰调控星形胶质细胞与神经元相互作用星形胶质细胞在中枢神经系统中扮演着维持内环境稳定、支持神经元功能、调节神经炎症、介导损伤修复等多重角色。作为中枢核心能量代谢底物，乳酸通过星形胶质细胞神经元乳酸穿梭机制实现动态平衡，并通过表观遗传学效应发挥调节线粒体输送、调控神经炎症水平等作用。星形胶质细胞通过向受损神经元释放健康线粒体，可修复神经元线粒体功能缺陷并提升神经细胞存活率，进而发挥神经保护作用。Zhou等［60］研究发现，星形胶质细胞中的低密度脂蛋白受体相关蛋白1（lowdensitylipoproteinreceptorrelatedprotein1，LRP1）会减少线粒体向受损神经元转移，从而导致缺血再灌注损伤恶化。细胞实验进一步发现，LRP1通过抑制星形胶质细胞的葡萄糖摄取、糖酵解过程亦会产生乳酸，导致ARF1K73乳酸化减少，进而引起线粒体输送障碍。在调控神经炎症方面，星形胶质细胞的乳酸化水平升高可增加促炎基因表达，并通过放大神经炎性反应，损伤神经元。研究发现，星形胶质细胞BRD4水平的增高，可促进胞内组蛋白H4K8la，导致星形胶质细胞的A1型极化加剧，IL1β、TNFα和IL6等细胞因子分泌增加，进而造成神经元活力降低及神经元死亡增加［21］。此外，脑缺血再灌注时，星形胶质细胞乳酸增加介导H3K18位点发生乳酸化修饰，进而通过调控NOP2/SunRNA甲基转移酶家族成员2介导的5甲基胞嘧啶修饰，增加促炎因子释放，促进星形胶质细胞驱动的神经炎症并加剧神经元死亡［61］。（二）乳酸化修饰调控小胶质细胞与神经元相互作用在小胶质细胞与神经元之间，虽少有“乳酸穿梭”效应的研究，但也存在乳酸的释放与摄取相互作用。Lan等［62］研究发现，在脂多糖诱导下，小胶质细胞通过增强糖酵解产生乳酸，并将其释放至神经元，导致脂滴聚集及神经元死亡；抑制小胶质细胞的乳酸生成可显著减轻神经元脂质蓄积，改善神经元的代谢稳态与存活能力。在对乳酸化修饰的研究中发现，脊髓损伤后的小胶质细胞激活与糖酵解的增强密切相关，乳酸的增加可导致H4K12位点的乳酸化，并特异性激活小胶质细胞中的分泌型磷蛋白1（secretedphosphoprotein1，SPP1，又称骨桥蛋白）转录。SPP1通过积极参与小胶质细胞与神经元间的通讯，在调节神经元成熟、轴突线粒体能量代谢和炎性细胞浸润方面发挥关键作用，最终有助于改善脊髓损伤后的功能恢复［63］。相反，在对帕金森病的研究中发现，小胶质细胞内糖酵解增加导致的乳酸增多，可通过促进组蛋白H3K9la驱动小胶质细胞促炎因子的分泌，进而导致多巴胺能神经元损伤。相反，抑制小胶质细胞糖酵解可有效缓解其过度活化，减轻炎性反应，从而发挥神经保护作用［64］。由此可见，在不同病理条件下，小胶质细胞与神经元中发生的位点特异性乳酸化修饰，可能差异性地调控二者间的相互作用。这种功能效应的迥异，可能是因为不同修饰位点所处的蛋白质结构域及其所介导的下游信号通路的差异。未来可以借助结构生物学与基因编辑技术，解析特定位点修饰产生相反效应的分子编码规则，开发能够精准增强有益修饰或抑制有害修饰的位点特异性干预策略。（三）乳酸化修饰调控其他细胞间相互作用在中枢神经系统内，非神经元细胞之间也存在着相互作用关系，且在不同生理病理条件下呈现协同保护作用或放大损伤作用。它们通过释放信号分子、调节中枢微环境等方式，主动响应并深度重塑中枢神经系统的局部环境，展现出高度复杂且彼此依赖的细胞间相互作用状态。在早期大脑发育过程中，小胶质细胞代谢稳态的维持与星形胶质细胞发育密切相关，小胶质细胞转录因子BTB和CNC同源蛋白1通过抑制糖酵解过程中的2个己糖激酶和甘油醛3磷酸脱氢酶活性而减少乳酸的产生，细胞中的代谢途径改变减少了乳酸盐依赖性组蛋白修饰，后者富集在LRRC15处。随后，小胶质细胞源性的含亮氨酸重复序列蛋白15启动子与CD248相互作用，参与JAK/STAT通路并影响星形胶质细胞发生［65］。此外，小胶质细胞作为中枢固有免疫细胞，还可通过招募外周免疫细胞参与神经元调节。Ge等［66］研究发现，脊髓损伤可导致小胶质细胞损伤及糖酵解代谢途径增强，后者通过增加乳酸生成促进胞内组蛋白H3K18位点乳酸化修饰并富集于趋化因子CXCL16基因的启动子区域，随后CXCL16表达增加并进一步招募CXCR6+CD8+T细胞，共同加速脊髓损伤后的神经元丢失。胶质母细胞瘤是一种高度侵袭性脑肿瘤，其进展由胶质母细胞瘤干细胞（glioblastomastemcells，GSCs）驱动，并伴随糖酵解增强导致的乳酸积累。研究结果表明，GSCs来源的乳酸可诱导组蛋白乳酸化，促进小胶质细胞向免疫抑制型M2极化并抑制其吞噬功能，从而促进免疫逃逸。染色盒同源蛋白3（chromoboxproteinhomolog3，CBX3）通过调控P300对乳酸辅酶A的底物选择性，增强组蛋白乳酸化，进而促进肿瘤生长；而敲除CBX3可减少乳酸化修饰，恢复小胶质细胞的吞噬能力，抑制肿瘤进展［67］。四、总结与展望作为一种新近发现的翻译后修饰，乳酸化修饰尽管尚处于研究早期阶段，却已在调控中枢神经系统生理功能与疾病进程中展现出重要潜力。该修饰通过调节染色质结构、促进转录因子入核及稳定蛋白质功能等机制，在神经系统的多种生物学功能中发挥枢纽作用。与传统其他翻译后修饰相比，乳酸化具有独特的代谢敏感性，其表达水平动态响应细胞内乳酸浓度变化，紧密关联营养状态、氧张力及能量需求，因而成为连接代谢活动与神经功能的关键分子桥梁。在未来有望为揭示中枢神经系统复杂生理与病理机制提供全新视角［13］。目前，乳酸化研究正快速推进，但其分子调控机制、细胞特异性功能谱以及在神经疾病中的潜在作用仍存在诸多未知，亟需进一步探索。首先，不同神经细胞类型及疾病背景下，乳酸化修饰具有多样性的调控作用，但其功能如何随疾病进程、发生脑区、细胞状态而动态变化，仍需系统阐明。其次，乳酸化水平受乳酸浓度调控，能够响应能量需求、缺氧和炎症等微环境变化，然而这种代谢信号如何被精确转化为特定的生物学效应，仍是亟待阐明的重要问题。再者，乳酸化可能介导神经细胞间的跨系统协作，如星形胶质细胞通过乳酸释放或线粒体转移支持神经元功能，以及外周免疫细胞与小胶质细胞之间的免疫联动，提示其在维持神经网络稳态中具有广泛的调控作用。最后，随着对其功能认识的不断深入，靶向乳酸化通路在阿尔茨海默病、帕金森病、卒中等神经疾病中的治疗潜力逐渐显现。展望未来，通过整合单细胞多组学、空间转录组学与人工智能等前沿技术，实现对乳酸化位点的高精度识别与功能预测，发展针对特定病理状态下关键乳酸化事件的脑靶向干预策略，通过设计靶向乳酸化的选择性抑制剂开发治疗阿尔茨海默病、帕金森病及卒中等难治性神经疾病的临床药物，针对乳酸化在疾病不同阶段的差异性作用精准界定干预窗口，避免非特异性调控带来的不良反应，为神经系统疾病的治疗提供新的靶点和思路。参考文献[1]ChenJ,HuangZ,ChenY,etal.Lactateandlactylationincancer[J].SignalTransductTargetTher,2025,10(1):38.DOI:10.1038/s41392-024-02082-x.[2]RenH,TangY,ZhangD.TheemergingroleofproteinL-lactylationinmetabolicregulationandcellsignalling[J].NatMetab,2025,7(4):647-664.DOI:10.1038/s42255-025-01259-0.[3]齐雪,王伟,李亚男,等.蛋白质乳酸化修饰及其在神经系统疾病中的研究进展[J].神经损伤与功能重建,2025,20(8):483-486,490.DOI:10.16780/ki.sjssgncj.20230648.QiX,WangW,LiYN,etal.Researchprogressonproteinlactationmodificationanditsroleinneurologicaldiseases[J].NerveInjuryandFunctionalReconstruction,2025,20(8):483-486,490.DOI:10.16780/ki.sjssgncj.20230648.[4]傅梦蝶,廖伟.组蛋白乳酸化修饰的研究进展[J].赣南医科大学学报,2024,44(11):1181-1187.FuMD,LiaoW.Researchprogressonhistonelactationmodification[J].JournalofGannanMedicalUniversity,2024,44(11):1181-1187.[5]LvZ,YangR,LiuL,etal.Lactylationasacross-regulatorynodeintumormetabolismandepigenetics:insightsandtherapeuticimplications[J].FrontImmunol,2025,16:1675480.DOI:10.3389/fimmu.2025.1675480.[6]ZongZ,RenJ,YangB,etal.Emergingrolesoflysinelactyltransferasesandlactylation[J].NatCellBiol,2025,27(4):563-574.DOI:10.1038/s41556-025-01635-8.[7]ManosalvaC,QuirogaJ,HidalgoAI,etal.Roleoflactateininflammatoryprocesses:friendorfoe[J].FrontImmunol,2021,12:808799.DOI:10.3389/fimmu.2025.1553925.[8]LiaoZ,ChenB,YangT,etal.Lactylationmodificationincardio-cerebraldiseases:astate-of-the-artreview[J].AgeingResRev,2025,104:102631.DOI:10.1016/j.arr.2024.102631.[9]HuangJ,WangX,LiN,etal.YY1lactylationaggravatesautoimmuneuveitisbyenhancingmicroglialfunctionsviainflammatorygenes[J].AdvSci(Weinh),2024,11(19):e2308031.DOI:10.1002/advs.202308031.[10]MiK,ChenZ,HeJ,etal.P300-mediatedARRB1lactylationpromotesmitochondrialdysfunctionandneuronalapoptosisinsubarachnoidhemorrhageviaupregulatingS100A9[J].NeurochemRes,2025,50(3):174.DOI:10.1007/s11064-025-04426-7.[11]WeiL,YangX,WangJ,etal.H3K18lactylationofsenescentmicrogliapotentiatesbrainagingandAlzheimer′sdiseasethroughtheNFκBsignalingpathway[J].JNeuroinflammation,2023,20(1):208.DOI:10.1186/s12974-023-02879-7.[12]SunM,ZhangY,MaoR,etal.MeCP2lactylationprotectsagainstischemicbraininjurybytranscriptionallyregulatingneuronalapoptosis[J].AdvSci(Weinh),2025,12(21):e2415309.DOI:10.1002/advs.202415309.[13]TianJ,ZhangT,ZhangR,etal.LactylationinCNSdisorders:mechanisms,cellularfunction,anddise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