原发性肝癌放疗策略与应用展望

原发性肝癌放疗策略与应用展望【摘要】原发性肝癌（肝癌）在恶性肿瘤发病率中居第六位，在癌症相关死亡率中位列第四。外科手术切除和肝移植仍被视为可切除肝癌患者的金标准治疗方案。然而仅有30.2%初诊患者有手术指征。对于不适合手术患者，目前临床常用的局部治疗手段包括TACE、射频消融术（RFA）、外放射治疗（EBRT）以及钇-90微球近距离放疗等。其中，放疗作为一种重要的非侵入性治疗选择，其临床应用价值日益凸显。近年来，放疗技术的革命性进步，包括调强放疗（IMRT）、体部立体定向放射治疗（SBRT）、图像引导放疗（IGRT）及质子、碳离子等带电粒子治疗（CPT）等。本文针对早期HCC的消融放疗、TACE联合外照射放疗、HCC合并大血管侵犯的放疗、新辅助放疗和转化降期放疗、肝脏移植的SBRT桥接治疗肝癌放疗策略及不良反应做了全面系统阐述。局部放疗联合免疫检查点抑制剂治疗晚期HCC患者取得了良好的效果。探索既具有靶向效应又具有远隔效应的放疗与免疫治疗的联合方案仍迫在眉睫。【关键词】原发性肝癌；癌，肝细胞；放射治疗；疗效；毒性；局部治疗根据世界卫生组织2020年全球癌症统计数据显示，原发性肝癌（肝癌）在恶性肿瘤发病率中位居第六位，在癌症相关死亡率中位列第四位。从病理学角度，原发性肝癌主要包括占75%~85%的肝细胞癌（HCC）和占10%~15%的肝内胆管癌（ICC）两种亚型，这两种亚型在发病机制、生物学行为及治疗策略上均存在显著差异[1]。目前，外科手术切除和肝移植仍被视为可切除肝癌患者的金标准治疗方案。然而临床数据显示，仅有30.2%初诊患者有手术指征[2]。影响患者预后的关键因素在于局部病灶控制情况，研究显示约68.5%的死亡病例直接归因于肿瘤进展导致的肝衰竭[3]。对于存在以下情况的患者群体，手术治疗往往难以实施：Child-Pugh肝功能分级B/C级（约占初诊患者的43.7%），存在严重合并症（如门静脉高压、凝血功能障碍），剩余功能性肝体积不足（<40%标准肝体积）。对于不适合手术的患者，目前临床常用的局部治疗手段包括TACE、射频消融术（RFA）、外放射治疗（externalbeamradiotherapy，EBRT）以及钇-90微球近距离放疗等。其中，放疗作为一种重要的非侵入性治疗选择，其临床应用价值日益凸显。尽管放疗在HCC综合治疗中具有独特优势，但其临床应用仍面临一些挑战，如肝实质放射性耐受剂量较低，呼吸运动导致的靶区位移，在肝硬化背景下肿瘤-肝组织边界界定困难。传统二维放疗技术由于照射的精确度限制，主要应用于姑息性全肝照射。近年来，随着放疗技术的革命性进步，出现了调强放疗（intensity-modulatedradiationtherapy，IMRT）、体部立体定向放射治疗（stereotacticbodyradiotherapy，SBRT）、图像引导放疗（image-guidedradiationtherapy，IGRT）以及质子、碳离子等带电粒子治疗（chargedparticletherapy，CPT）。这些技术进步实现了亚毫米级的定位精度（误差<1mm），显著拓展了放疗在肝癌治疗中的适应证范围。一、肝癌放疗策略1.早期HCC的消融放疗：SBRT又称立体定向消融体部放疗，是一种通过呼吸门控技术和实时肿瘤追踪系统，在1~5次治疗分次内实现肿瘤靶区高剂量照射的精确放疗技术。根据欧洲肝脏研究协会（EASL）最新临床实践指南，对于单发病灶（直径<2cm）且肝功能良好（Child-Pugh分级A级）的早期HCC患者，肝移植是首选治疗方案。对于不适合移植的患者，则可选择手术切除或经皮消融治疗，这两种治疗方式的局部控制率均可达到90%以上[4-6]。值得注意的是，尽管EASL指南尚未明确纳入SBRT作为标准治疗方案，但多项临床研究证实，SBRT在早期HCC治疗中显示出卓越的局部控制效果，2年局部控制率超过90%[7-10]。对于因高龄、合并症或肝功能储备不足等原因无法接受手术或经皮消融的患者，SBRT提供了一个有效的替代治疗方案。目前关于SBRT与其他局部治疗方式比较的高质量RCT数据仍较缺乏，但有数项采用倾向评分匹配方法的回顾性研究提供了有价值的临床证据[11-15]。此外，三项独立研究均显示，SBRT与RFA在总生存期（OS）方面疗效相当[13-15]。关于SBRT作为HCC初始治疗的前瞻性研究数据相对有限。一项纳入63例初治HCC患者的回顾性研究显示，SBRT作为一线治疗的3年局部控制率和总生存率分别达到92%和73%，值得注意的是，该研究人群的中位年龄为74岁，提示SBRT对老年患者群体具有特别的临床价值。两项前瞻性Ⅱ期临床试验进一步评估了SBRT治疗不适合标准局部治疗的孤立性HCC的疗效，日本研究（n=36；2014~2018年；40Gy/5次）显示3年局部控制率和总生存率分别为90%和78%[16]；法国研究（n=43；2009~2014年；45Gy/3次）显示18个月局部控制率和总生存率分别为98%和72%[17]。两项研究患者基线特征相似（中位年龄72~74岁，肿瘤直径23~28mm，Child-Pugh分级A级患者占86%~91%），且治疗相关毒性反应均较轻[16,17]。关于SBRT作为HCC初始治疗的前瞻性研究数据相对有限。一项纳入63例初治HCC患者的回顾性研究显示，SBRT作为一线治疗的3年局部控制率和总生存率分别达到92%和73%，值得注意的是，该研究人群的中位年龄为74岁，提示SBRT对老年患者群体具有特别的临床价值。两项前瞻性Ⅱ期临床试验进一步评估了SBRT治疗不适合标准局部治疗的孤立性HCC的疗效，日本研究（n=36；2014~2018年；40Gy/5次）显示3年局部控制率和总生存率分别为90%和78%[16]；法国研究（n=43；2009~2014年；45Gy/3次）显示18个月局部控制率和总生存率分别为98%和72%[17]。两项研究患者基线特征相似（中位年龄72~74岁，肿瘤直径23~28mm，Child-Pugh分级A级患者占86%~91%），且治疗相关毒性反应均较轻[16,17]。2.TACE联合外照射放疗：TACE目前被国际指南推荐为不可切除HCC的一线局部治疗方案。然而，临床观察表明，尽管初始治疗客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）可达40%~60%，但肿瘤血管再生导致的治疗抵抗现象普遍存在。根据日本肝脏学会提出的标准，约60%~80%的患者在多次TACE治疗后进展为TACE抵抗状态。现代精准放疗技术的突破为克服TACE局限性提供了新的解决方案。放疗技术的发展使高剂量辐射可以精准照射肿瘤，同时避免高剂量对非肿瘤的肝脏实质组织的损伤。大量证据表明，与单独TACE相比，TACE联合放疗对不可切除的HCC能获得更好疗效。此外，TACE联合放疗已在许多临床情况中应用，如伴有门脉癌栓的肿瘤。在多个前瞻性及回顾性临床研究中，不可手术切除的HCC通过TACE联合放疗获得良好的治疗效果。Choi等[19]进行的一项前瞻性Ⅱ期多中心研究评估了放疗在不可切除HCC患者中用于TACE不完全治疗后的疗效和毒性。研究纳入了接受不超过3次TACE后仍有肿瘤残留的不可手术切除HCC患者采用三维适形放疗，中位剂量为54Gy。结果显示，84%的患者在放疗后12周内达到了最佳局部控制，其中23%为完全缓解，61%为部分缓解。2年局部无进展生存率、总无进展生存率和总生存率分别为45%、29%和61%。这些结果表明，早期应用三维适形放疗可作为一种多模式治疗策略中有前景的选择，适用于TACE后坏死不完全的患者。Meng等[20]对5项RCT和12项非随机对照临床试验进行了Meta分析，比较了TACE+放疗组和单独TACE组的疗效。结果表明，TACE+放疗显著提高了患者的总生存率和完全缓解率（OR=2.58；95%CI：1.64~4.06；P=0.0001）。除TB水平升高外，两组的不良事件发生率差异无统计学意义。Huo和Eslick[21]对25项试验（包括11项RCT）进行系统回顾，比较TACE+RT与单纯TACE的疗效，结果显示，与单纯TACE相比，接受TACE联合RT的患者有更好的1年生存率（HR=1.36；95%CI：1.19~1.54）和完全缓解率（治疗后病灶完全清除，HR=2.73；95%CI：1.95~3.81）。然而，与单纯TACE相比，TACE+RT组患者的胃十二指肠溃疡发生率以及ALT和TB水平升高的比例增加。3.HCC合并大血管侵犯的放疗：大血管侵犯（majorvascularinvasion,MVI）是影响HCC预后的重要不良因素。肝功能Child-Pugh分级A级，肿瘤外科评估为可切除，门静脉癌栓（portalveintumorthrombosis，PVTT）侵犯程度为程氏Ⅰ/Ⅱ和部分Ⅲ型，手术可作为首选治疗[22]。现有研究证实，伴有MVI的局部进展期HCC患者中位生存期显著缩短。尽管全身治疗（免疫靶向药物）仍是晚期HCC的标准治疗方案，但近年来放疗在MVI患者中的临床应用价值日益凸显。多项临床研究证实，放疗联合局部区域治疗可显著改善此类患者的预后。单纯放疗在MVI患者中已显示出确切的治疗效果。Kim等[23]开展的前瞻性研究（n=59）采用常规分割放疗（30~54Gy/15~27次）治疗PVTT患者，结果显示ORR达45.8%，完全缓解率6.8%，部分缓解率39%，治疗有效组中位OS明显优于无效组（10.7比5.3个月，P=0.050），安全性良好，3级以上毒性发生率<10%。Li等[24]回顾性研究证实，对于HCC合并MVI的放疗，SBRT对比IMRT，生存获益无明显差异，但安全性更好。值得注意的是，后续多项研究进一步证实，放疗对不同部位癌栓（包括PVTT和下腔静脉癌栓）的缓解率具有一致性（33.3%~44.7%），提示放疗在MVI治疗中的广泛适用性[25-27]。联合治疗策略的探索取得重要进展。日本学者开展的系列研究证实，TACE联合放疗可产生协同效应。在两项回顾性临床研究中[28,29]，系统评估了TACE联合放疗在合并PVTT的HCC患者中的治疗效果。尽管研究样本量相对有限，但获得了具有重要临床意义的发现：ORR达到50%，≥3级治疗相关不良事件发生率<15%，未观察到预期外的毒性反应。2003年发表的首项前瞻性临床研究采用三维适形放疗联合TACE的治疗策略，在不可切除的PVTT患者（n=19）中取得了突破性进展[30]，研究结果表明联合治疗ORR为57.9%，中位OS为7.0个月，1年生存率为40.6%，2年生存率为10.2%，肝脏和胃肠道的治疗相关毒性发生率较低。一项回顾性队列研究（n=43）比较了合并PVTT的HCC患者接受肝切除术与TACE加放疗的治疗效果，通过多因素Cox回归分析发现，虽然肝切除术组与TACE联合放疗组在无进展生存期（PFS）方面差异无统计学意义，但肝切除术组的OS明显优于TACE联合放疗组（中位OS：26.9比14.2个月，P=0.04）[31]，表明放疗在肝癌合并MVI治疗中具有重要作用。4.新辅助放疗和转化降期放疗：新辅助治疗在HCC综合治疗中的价值仍存在学术争议，目前尚未形成明确的临床共识。中国学者开展的随机多中心Ⅲ期临床研究为此提供了重要循证证据，针对可切除HCC合并PVTT患者，采用新辅助放疗方案（18Gy/6次），在放疗后4周实施根治性手术，对于随机分配到单纯手术组的患者，在分配后5d内进行手术。结果表明新辅助放疗组的OS和无病生存期均明显优于单纯手术组（P<0.001）。新辅助三维适形放疗组的1年和2年总生存率分别为75.2%和27.4%，明显优于单纯手术组（43.1%和9.4%，P<0.001）。进一步的多变量Cox回归分析表明，新辅助放疗可使HCC相关死亡风险降低65%，肿瘤复发风险降低55%[32]。表明新辅助放疗比单纯手术提供了更好的术后生存结果，但仍需通过国际多中心验证研究证实其普适性。此外，有研究表明术前放疗可诱导未照射肝实质发生功能性代偿性增生，从而提高初始状态残余肝体积较小患者的切除指征，降低术后肝功能障碍发生的可能性[33,34]。摸索放疗后最佳手术时间窗的确定（建议4~6周）及其与肝再生速率的量化关系（每日再生率0.8%~1.2%）仍需通过前瞻性生物动力学研究进一步阐明。转化降期治疗作为初始不可切除HCC的重要治疗策略，其临床应用需基于MDT的精准评估。当前国际共识界定的HCC不可切除标准包括：巨大肿瘤、剩余功能性肝体积不足、肝外转移、双侧多灶性分布（≥3个肝叶受累）以及门静脉主干（Vp4）或下腔静脉癌栓形成。根据原发性肝癌转化治疗中国专家共识[35]，放疗、体内放疗及介入治疗在肝癌转化治疗中起重要作用。随着转化治疗策略的优化，约10%~56%的初始不可切除患者可通过局部治疗联合系统性治疗实现降期转化[35,36]。Sitzmann和Abrams[37]于1993年首次报道放疗联合5-氟尿嘧啶化疗的转化治疗模式。13例初始不可切除HCC患者5年总生存率达48%。Lau等[38]采用钇-90微球放疗联合FOLFOX方案，使49例患者成功降期并接受根治性切除，5年生存率提升至57%。放疗通过缩瘤并增加术后残肝体积的方式，增加了初始不可切除肝癌患者转化为可切除的可能性，为接受根治性切除的患者提供了更好的长期生存。5.肝脏移植的SBRT桥接治疗：SBRT作为肝移植桥接治疗的有效性已获得多项临床研究验证。Mannina等[39]进行了一项回顾性研究，在接受SBRT桥接治疗的38例HCC患者中，主要采用48Gy/3次的大分割方案，中位SBRT至肝移植间隔时间为8.8个月，术后病理评估显示病理完全缓解率达68%，5年OS和无病生存率分别达77%和74%。多伦多大学Sapisochin等[40]大型队列研究（n=406）进一步证实，SBRT组（n=36，8.9%）相较于其他桥接治疗方式，在超出米兰标准的患者亚组中展现出独特优势，采用36Gy/6次剂量方案的患者移植后病理评估显示，肿瘤坏死率87%（完全坏死率13%），3年及5年累积复发率均为26%，OS率均为75%，值得注意的是，该研究中66.7%的SBRT适应证为肝功能失代偿（Child-Pugh分级B/C级）导致的TACE禁忌，提示SBRT在存在标准治疗禁忌证人群中的临床应用价值。二、肝癌放疗不良反应1.放射性肝毒性：放射性肝病（radiationinducedliverdisease,RILD）作为肝癌放疗的主要剂量限制性毒性，其诊断需综合临床表现、实验室指标及影像学特征。根据病理机制及临床表型差异，RILD可分为两型：经典型RILD以静脉闭塞性疾病为特征，通常发生于全肝常规分割放疗（30~35Gy/15~20次）后2~4个月（中位时间11.6周），典型表现为无黄疸性肝肿大、腹水伴碱性磷酸酶升高（>2倍正常值），随着精准放疗技术普及，其发生率已降至<5%[41]。非经典型RILD占临床病例的85%~90%，危险人群为Child-Pugh分级B/C级肝硬化患者，发病机制尚不完全清楚。常用诊断标准：Child-Pugh评分增加≥2分，或血清转氨酶升高≥5倍正常上限值或白蛋白-胆红素（albumin-bilirubin，ALBI）评分发生变化[42-44]。放射性肝功能障碍的临床表现及管理策略涉及多系统病理生理改变，主要包括：（1）门静脉高压相关并发症；（2）合成功能障碍；（3）代谢紊乱。其发生机制与辐射剂量体积参数、基础肝功能状态及联合治疗密切相关。Liang等[45]回顾性研究显示，Child-Pugh分级A级患者正常肝脏平均可耐受剂量<23Gy，根据累积剂量-体积直方图，耐受体积百分比：V5<86%、V10<68%、V15<59%、V20<49%、V25<35%、V30<28%、V35<25%、V40<20%的参考标准有望改善HCC放疗的安全，Child-Pugh分级B级患者正常肝脏平均可耐受剂量<15.1Gy[46]。且V20<48.5%可以降低大分割适形放疗后RILD风[47]。腹水管理需遵循阶梯治疗原则：限钠摄入联合利尿剂阶梯疗法。对于顽固性腹水，若符合米兰标准，应考虑肝移植评估。黄疸的鉴别诊断需综合实验室指标及影像特征，肝细胞性黄疸往往预示辐射诱导的肝细胞再生障碍。门脉高压性胃肠病出血的急性期管理内镜下套扎治疗需在24h内实施，必要时联合经颈静脉肝内门体分流术。肝性脑病的病理生理涉及氨代谢障碍及系统性炎症因子级联反应，治疗策略包括乳果糖联合利福昔明，对于复发性脑病（≥2次/年）患者，肝移植可使5年生存率提升至68%~75%。建议在放疗前组建多学科团队进行基线风险评估，并通过剂量优化降低≥3级肝毒性发生率。2.胃肠道毒性：胃肠道放射性损伤作为肝癌放疗的主要剂量限制性毒性，其发生机制涉及直接电离损伤与微循环障碍双重作用。根据放疗后1~3个月的常规胃肠镜检查发现胃肠道并发症的总发生率高达约50%，其中胃十二指肠黏膜炎、溃疡及出血为主要表现。即使采用调强放疗技术降低胃及十二指肠的处方剂量，仍有24.8%患者因消化道出血需行氩等离子体凝固术或输血治疗。因此，对于合并门静脉高压患者，需执行更严格的剂量约束，并推荐质子治疗降低胃肠道的照射剂量。对于活动性静脉曲张患者，应在放疗前完成内镜下套扎治疗并维持Plt>50×109/L。通过MDT模式，采取更严格的限制措施，以尽量降低胃肠道毒性。三、放疗在免疫肿瘤学时代背景中的展望根据2023年《靶向免疫联合局部治疗中晚期肝细胞癌中国专家共识》[48]，以免疫及靶向为基础的系统治疗方案已成为中晚期肝癌的标准治疗方案[49]。靶免联合治疗ORR从以前单药的不足20%提高至30%，联合放疗、TACE、肝动脉灌注化疗（hepaticarteryinfusionchemotherapy，HAIC）等局部治疗方式后，ORR进一步升高至60%以上。共识推荐，CNLC分期Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期HCC患者均可采取放疗联合靶免的综合治疗模式。可对原发病灶、癌栓、转移淋巴结以及寡转移灶进行放疗。有转移或合并癌栓已行靶免治疗有效的患者，可在3个月内酌情联合局部放疗，提高根治率和延长PFS（证据等级3，推荐B）[48]。多项临床报告显示，局部放疗联合免疫检查点抑制剂治疗晚期HCC患者取得了良好的效果[50-52]。Li等[53]开展的一项单臂前瞻性临床试验结果显示，SBRT联合卡瑞利珠单抗治疗不可切除HCC，ORR达52%。另一项回顾性研究结果表明，放疗联合免疫治疗对比TACE+索拉非尼治疗晚期肝癌，中位OS为17.3比11.9个月，中位PFS为5.86比3.70个月，说明放疗+免疫疗效优于TACE+索拉非尼[54]。且放疗联合免疫治疗没有增加肝损伤的发生率，安全性良好[55]。Wehrenberg-Klee等[56]报道了一例接受钇-90树脂微球放射栓塞术联合纳武利尤单抗治疗血管浸润性HCC的患者，成功实现了与肝切除术的桥接，并达到了病理完全缓解。放疗的作用不仅仅是一个简单的细胞因子释放增加和肿瘤微环境的变化。包括局部微环境对放疗的反应和全身对免疫治疗的炎症反应在内的多种免疫反应，都需要进一步研究，以实现对放疗区域内的肿瘤控制和放疗区域外的远隔效应。联合治疗模式已经成为肿瘤治疗的重要策略之一，其基本原理是通过阻断多个信号通路，产生协同或相加效应。然而，仅有不到5%的联合治疗在无进展生存方面优于单一疗法[57]。鉴于肝脏独特的免疫环境，有些免疫检查点抑制剂在HCC治疗中表现出良好效果。基于放疗与免疫反应之间相互作用的理论，暗示放疗与免疫疗法联合治疗的潜在疗效。考虑到门脉癌栓反应不佳以及术后复发和转移是HCC放疗后失败的主要原因，探索既具有靶向效应又具有远隔效应的放疗与免疫治疗的联合方案仍迫在眉睫。未来的临床研究可以基于特定的免疫细胞和（或）靶蛋白设计以提高疗效。参考文献[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.Globalcancerstatistics2020:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries[J].CACancerJClin,2021,71(3):209-249.DOI:10.3322/caac.21660.[2]DelisSG,DervenisC.Selectioncriteriaforliverresectioninpatientswithhepatocellularcarcinomaandchronicliverdisease[J].WorldJGastroenterol,2008,14(22):3452.DOI:10.3748/wjg.14.3452.[3]CoutoOFM,DvorchikI,CarrBI.Causesofdeathinpatientswithunresectablehepatocellularcarcinoma[J].DigDisSci,2007,52(11):3285-3289.DOI:10.1007/s10620-007-9750-3.[4]KudoM,IzumiN,KuboS,etal.Reportofthe20thNationwidefollow-upsurveyofprimarylivercancerinJapan[J].HepatolRes,2020,50(1):15-46.DOI:10.1111/hepr.13438.[5]RegimbeauJM,KianmaneshR,FargesO,etal.Extentofliverresectioninfluencestheoutcomeinpatientswithcirrhosisandsmallhepatocellularcarcinoma[J].Surgery,2002,131(3):311-317.DOI:10.1067/msy.2002.121892.[6]LencioniR,LlovetJ.ModifiedRECIST(mRECIST)assessmentforhepatocellularcarcinoma[J].SeminLiverDis,2010,30(1):52-60.DOI:10.1055/s[7]TakedaA,SanukiN,TsurugaiY,etal.Phase2studyofstereotacticbodyradiotherapyandoptionaltransarterialchemoembolizationforsolitaryhepatocellularcarcinomanotamenabletoresectionandradiofrequencyablation[J].Cancer,2016,122(13):2041-2049.DOI:10.1002/cncr.30008.[8]LasleyFD,ManninaEM,JohnsonCS,etal.Treatmentvariablesrelatedtolivertoxicityinpatientswithhepatocellularcarcinoma,Child-PughclassAandBenrolledinaphase1-2trialofstereotacticbodyradiationtherapy[J].PractRadiatOncol,2015,5(5):e443-e449.DOI:10.1016/j.prro.2015.02.007.[9]KangJK,KimMS,ChoCK,etal.Stereotacticbodyradiationtherapyforinoperablehepatocellularcarcinomaasalocalsalvagetreatmentafterincompletetransarterialchemoembolization[J].Cancer,2012,118(21):5424-5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