《儿科学》（第4版）第16章第7节 自身炎症性疾病

儿童自身炎症性疾病首都医科大学附属北京儿童医院李彩凤概述反复的炎症过程缺乏自身免疫性疾病中常见的高滴度自身抗体和抗原特异性T细胞由固有免疫系统异常所致引起急性炎症反应，血沉、CRP和淀粉样蛋白A升高临床表现为发热、皮疹、关节痛、关节炎、眼部病变等，可累及全身多脏器分类主要疾病介绍CAPS-概述CAPS(Cryopyrin-CssociatedPeriodicfeverSyndrome),即冷卟啉相关的周期性发热综合征CAPS是一组罕见的常染色体显性遗传的自身炎性疾病CAPS包括FCAS（家族性寒冷性自身炎症综合征）、MWS（穆克勒-韦尔斯综合征）及NOMID/CINCA（新生儿起病的多系统炎性疾病/慢性婴儿神经皮肤关节综合征）三种表现型CAPS-发病机制家族性寒冷性自身炎性综合征FCAS（FamilialColdAutoinflammatorySyndrome）于1994年首次报道特点：遇冷后30-60分钟出现典型弛张高热、皮疹、关节痛、眼结膜炎和白细胞增高，发热持续24小时部分患者发生肾脏淀粉样变，是致死原因家族性寒冷性自身炎性综合征FeverpatternassociatedwithFCAS048123637383940Bodytemperature(°C)Time(hours)1062Muckle-Wells综合征于1962年被首次描述三联征：非瘙痒性荨麻疹、进行性感音性耳聋、淀粉样变其他表现：低热（每次持续24-48小时）、关节炎、结膜炎、鱼鳞病、口腔和外阴溃疡、多关节痛、周期性腹痛和显微镜下血尿Muckle-Wells综合征0353637383940Bodytemperature(°C)Time(days)421TypicalfeverpatternassociatedwithMWSCINCA综合征新生儿起病多系统炎性疾病或慢性婴儿神经皮肤综合征（Neonatal-OnsetMultisystemInflammatoryDisease,NOMID)/ChronicInfantileNeurologicCutaneousandArticularsyndrome,CINCA)于1981年首次被描述CINCA综合征临床表现：三联征：皮疹、慢性脑膜炎和关节病，皮疹见于所有患者，出生时出现，为无瘙痒移行性荨麻疹；神经系统受累表现为头痛、短暂偏瘫、癫痫等眼部受累：出现进行性视力下降，甚至失明耳部：不同程度的耳聋可有声音嘶哑和鞍鼻畸形淋巴结肿大和肝脾大耳蜗炎症FCASMWSCINCA患病率<1–9/1,000,000不清楚<1/1,000,000遗传方式常染色体显性遗传常染色体显性遗传常染色体显性遗传染色体基因蛋白质1q44

CIAS1/NALP3/PYPAF1

冷卟啉蛋白主要种族美国/北欧人欧洲人欧洲人发病年龄儿童新生儿/婴儿婴儿发作持续时间24–48小时持续性，通常夜间加重持续性临床特点发热荨麻疹样皮疹关节痛红眼病脑膜炎样头痛*可包括结膜炎，前色素膜炎，角膜浸润，后色素膜炎发热荨麻疹样皮疹关节痛关节炎症杵状指红眼病听力丧失脑膜炎样头痛发热荨麻疹样皮疹骨骺和软骨过度生长伴畸形关节炎杵状指红眼病慢性脑膜炎、头痛听力精神发育迟滞颅内压升高实验室特点急性发作↑CRP,ESR白细胞增多高球蛋白血症急性发作↑CRP,ESR白细胞增多高球蛋白血症慢性病程↑CRP,ESR白细胞增多高球蛋白血症主要并发症淀粉样变性病少见10–25%的病人发生淀粉样变性精神发育迟滞，听力丧失，骨骼畸形CAPS-治疗非甾体类抗炎药糖皮质激素激素IL-1抑制剂包括阿那白滞素(

anakinra)，利纳西普(rilonacept)和卡那奴单抗(canakinumab)CAPS-治疗CAPS-治疗家族性地中海热FamilialMediterraneanFever(FMF)在18世纪50年代将其正式命名流行病学特点：地中海区域，如犹太人、土耳其人、美国人、阿拉伯人和意大利人患病率1:200–1:1000遗传方式隐性遗传染色体

基因

蛋白质16p13

MEFV

Pyrin主要种族犹太人，美国人，阿拉伯人，土耳其人，意大利人发病年龄<20岁发作持续时间1–3天临床特点

发热丹毒样红斑浆膜炎:腹痛或胸痛单关节炎

（膝，踝，腕）实验室特点↑CRP,SAA,ESR白细胞增多主要并发症60–80%未经治疗的患者发生淀粉样变家族性地中海热家族性地中海热家族性地中海热家族性地中海热治疗：秋水仙碱：主要药物，初始剂量为1mg，逐渐增加至1.5-2mg，常见副作用是胃肠道方面的腹泻等IL-1抑制剂利纳西普IFN-α，沙利度胺，TNF抑制剂高IgD综合征（HIDS）HyperImmunoglobulinemiaDwithperiodicfeverSyndrome/MevalonateKinaseDeficiency(HIDS/甲羟戊酸激酶缺乏)1984年正式命名患病率尚不清楚，全世界报道不足200例遗传方式隐性遗传染色体基因蛋白质

12q24

MVK

甲羟戊酸激酶主要种族欧洲人发病年龄儿童发作持续时间3–7天临床特点

发热皮疹>90%腹痛，呕吐，腹泻肝脾大关节炎少见;关节痛实验室特点↑IgD↑CRP,ESR中性粒细胞增多症↑尿甲羟戊酸增多主要并发症淀粉样变性少见高IgD综合征（HIDS）高IgD综合征（HIDS）发病机制：相关基因为MVK基因，定位在12q24最常见突变是V377I，其次是I268TMVK基因突变致甲羟戊酸激酶活性比正常降低5-28%尿甲羟戊酸排出量增加高IgD综合征（HIDS）典型临床表现持续性多克隆血清IgD水平升高，但必须至少在1个月内重复测定1次确诊需测定甲羟戊酸激酶活性和进行MVK基因分析诊断：高IgD综合征（HIDS）治疗：对症处理：NSAIDS，秋水仙碱，糖皮质激素，、免疫球蛋白、环孢素、萘普生、反应停等辛伐他丁可用于缓解炎性发作TNF抑制剂和IL-1抑制剂TRAPS综合征TNF受体1相关性周期发热综合征(TNFReceptorAssociatedPeriodicSyndrome)TRAPS首先于1982年发现，1998年又在澳大利亚确诊1例来自苏格兰的家族病例，后又相继在其他各国发现患病率1/1,000,000

遗传方式显性遗传染色体基因蛋白质

12p13

TNFRSF1A

TNF受体主要种族目前主要是欧洲人，但范围在扩大发病年龄通常小于4岁发作持续时间常大于1周临床特点长期发热红斑样皮疹常见眼窝肿胀浆膜炎:腹痛/胸痛关节痛,肌痛实验室特点↑CRP,SAA,ESR中性粒细胞增多,血小板升高主要并发症大于15%病人发生淀粉样变性TRAPS综合征TRAPS综合征0612243637383940Bodytemperature(°C)Time(days)18TRAPS综合征TRAPS综合征发病机制：TNFR-I基因是致病基因，定位于12p13目前发现有20余种基因突变，位于外显子2、3、4基因突变的TNFR不能从细胞表面脱落，导致炎症发生治疗：TNF抑制剂IL-1抑制剂PAPA综合征化脓性无菌性关节炎伴脓皮病性坏死和痤疮(PyogenicsterileArthritis,PyodermagangrenosumAcnesyndrome)1997年被首次描述由位于15q22-24的CD2BP1基因突变所致，其机理具体不详，可能为IL-1，TNFPAPA综合征患病率<1/1,000,000

遗传方式常染色体显性遗传染色体基因蛋白质

15q24

PSTPIP1/CD2BP1

PSTPIP1/CD2BP1主要种族无发病年龄<5岁发作持续时间不一定临床特点

囊肿样座疮，经常有瘢痕形成有骨破坏的化脓性无菌性关节炎脓样坏疽皮肤，关节和肌肉的反复炎症实验室特点急性时相反应物升高中性粒细胞增多症主要并发症关节破坏PAPA综合征02463637383940Bodytemperature(°C)Time(days)PAPA综合征糖皮质激素，沙利度胺，环孢素，他克莫司，丙种球蛋白TNF抑制剂IL-1抑制剂BLAU综合征BlauEBJPediatr.1985Nov;107(5):689-93即儿童肉芽肿性关节炎，家族起病者叫BlauSyndrome，散发者叫早发性结节病是一种常染色体显性遗传性疾病典型的发病年龄是5岁前BLAU综合征发病机制：NOD2/CARD15基因是致病基因，位于16q12由于CARD15/NOD2突变导致炎症反应及肉芽肿样增生临床表现：三联征：皮疹，关节炎和虹膜睫状体炎其他：大血管炎、肉芽肿性间质性肾炎、肝脾芽肿样改变诊断：通过皮肤、滑膜或结膜的活检也可以通过遗传学检测BLAU综合征治疗NSAIDS糖皮质激素TNF抑制剂本病于1989年被首次提出属于常染色体隐性遗传性疾病，由LPIN2（脂质2）基因突变所致临床表现为慢性复发性多灶性骨髓炎(ChronicRecurrentMultifocalOsteomyelitis,CRMO)+先天性红细胞生成不良性贫血+炎症性皮肤病Majeed综合征本病确诊除临床表现外需行基因学检测治疗手段包括NSAIDS，糖皮质激素，γ-干扰素，TNF抑制剂，IL-1抑制剂Majeed综合征伴有脂肪营养障碍和发热的慢性非典型嗜中性皮肤病(ChronicAtypicalNeutrophilicDermatosiswithLipodystrophyandElevatedTemperatures)婴儿期起病临床表现：发热、皮疹、手指肿胀、眶周红斑、脂肪萎缩和炎性疾病CANDLECANDLE厚嘴唇，眼睑紫色斑疹腹部膨隆面部脂肪减少