帕金森病痴呆总结2026

帕金森病痴呆总结2026认知功能障碍是帕金森病（Parkinson′sdisease，PD）患者常见的致残性非运动症状之一，按严重程度可分为主观认知下降（subjectivecognitivedecline，SCD）、轻度认知功能障碍（PDwithmildcognitiveimpairment，PD-MCI）和痴呆（PDwithdementia，PDD）[1]。PDD指PD发病后隐匿出现的缓慢进展的注意、记忆、执行能力、视空间能力下降，且此认知功能障碍足以影响患者的日常生活能力（如社交、家庭财务管理和药物服用等），常伴幻觉、抑郁、情感淡漠等精神行为症状[2,3]。PDD与路易体痴呆（DementiawithLewybodies，DLB）在临床特征、神经病理学方面存在重叠，均为路易体相关神经退行性疾病[1,4]。临床实践及临床研究大多将PDD与DLB分开，根据2007年国际运动障碍学会（MovementDisorderSociety，MDS）发布的PDD临床诊断标准，对PDD和DLB的鉴别诊断采用“一年规则（1-yearrule）”[5]。但2015年MDS发布的PD临床诊断标准中，明确废除“一年规则”[6]。然而，近年来越来越多的研究支持二者为同一种疾病即路易体病（LewyBodyDisease）的两种表现形式[4]。本文将PDD作为一个独立的疾病进行阐述。基础一、定义认知功能障碍是帕金森病（Parkinson′sdisease，PD）患者常见的致残性非运动症状之一，按严重程度可分为主观认知下降（subjectivecognitivedecline，SCD）、轻度认知功能障碍（PDwithmildcognitiveimpairment，PD-MCI）和痴呆（PDwithdementia，PDD）[1]。PDD指PD发病后隐匿出现的缓慢进展的注意、记忆、执行能力、视空间能力下降，且此认知功能障碍足以影响患者的日常生活能力（如社交、家庭财务管理和药物服用等），常伴幻觉、抑郁、情感淡漠等精神行为症状[2,3]。二、发展历史PDD与路易体痴呆（DementiawithLewybodies，DLB）在临床特征、神经病理学方面存在重叠，均为路易体相关神经退行性疾病[1,4]。传统观点认为，PDD多见于疾病进展期，DLB通常先出现认知功能障碍，而后再出现锥体外系症状。临床实践及临床研究大多将PDD与DLB分开，根据2007年国际运动障碍学会（MovementDisorderSociety，MDS）发布的PDD临床诊断标准，对PDD和DLB的鉴别诊断采用“一年规则（1-yearrule）”，即出现帕金森综合征1年后发生痴呆，诊断为PDD；反之，若以痴呆为首发症状或以帕金森综合征为首发症状且1年内发生痴呆，则诊断为DLB[5]。但2015年MDS发布的PD临床诊断标准中，明确废除“一年规则”，提出无论患者是否符合DLB诊断标准，无论何时出现痴呆，只要符合帕金森病诊断标准，即可明确诊断为PDD[6]。然而，近年来越来越多的研究支持二者为同一种疾病即路易体病（LewyBodyDisease）的两种表现形式[4]。本文将PDD作为一个独立的疾病进行阐述。三、流行病学PD-MCI为PD认知功能正常和PDD之间的中间状态，随着疾病进展可向PD认知功能正常或PDD双向转化。在新诊断的PD患者中，20%~42%的患者符合PD-MCI诊断标准；新诊断的认知功能正常的PD患者中，1年、3年、5年的PD-MCI累积发病率分别为9.9%、23%、29%；在所有的PD患者中，大约27%（19%~38%）合并MCI[1,7]。PD-MCI每年进展为痴呆的几率为6%~15%，5年内向PDD进展的转化率约为39%~50%，而11%~27.8%的PD-MCI患者认知功能转归正常。PD患者认知功能障碍进展至PDD时，已严重影响患者社会功能及生活质量，给患者、照料者及社会带来沉重负担。发病率Severiano等对295项研究54,107例PD患者的Meta分析显示，12,262例（26.3%）诊断为PDD，与文献报道PDD的发生率17%~31%相一致[9]。患病率PD患者患痴呆的风险是一般人群的2~6倍，PD患者以每年约10%的速度进展为PDD，患病10年以上PD患者的PDD累积患病率为75%，患病20年以上帕金森病患者的PDD累积患病率为83%[2,8]。四、病因遗传因素全基因组关联分析显示，一些PD致病基因、PD进展相关基因（GBA、MAPT等）、痴呆相关基因（COMT、APOE、BDNF等）与PD认知障碍相关。基因危险因素包括：α-突触核蛋白基因突变或三倍体、微管相关tau蛋白H1/H1基因型、葡萄糖脑苷脂酶基因突变、载脂蛋白E等位基因：4、脑源性神经营养因子G196A（Val66Met）、聚集素基因rS11136000等[10-13]。磷脂酰肌醇结合网络蛋白装配蛋白rs3851179TT基因型则是保护性因素[14]。其他危险因素PD-MCI是PDD的独立危险因素，PD-MCI的危险因素包括年龄大、男性、受教育程度低、运动症状严重、伴有嗅觉减退、抑郁、快速眼动期睡眠行为障碍等非运动症状[15]。Marinus等[2]对18项纵向研究的分析显示，下列因素与PD患者认知功能障碍/痴呆独立相关（按权重大小排序）：幻觉、年龄大、运动障碍的总体严重程度、言语功能受损、起病年龄较大、运动迟缓严重程度、较高的Hoehn-Yahr分级、中轴肌张力障碍、受教育程度低、抑郁、男性。Guo等[16]对37项前瞻性队列研究的Meta分析显示，9项可干预的危险因素增加PD认知损害风险，包括：姿势不稳/步态障碍（RR3.76，95%CI1.36~10.40）、幻觉（RR3.09，95%CI1.61~5.93）、直立性低血压（RR2.98，95%CI1.41~6.28）、脑血管病（RR1.52，95%CI1.01~2.28）、糖尿病（RR1.47，95%CI1.13~1.92）、肥胖（RR1.38，95%CI1.15~1.65）、心脏病（RR1.35，95%CI1.17~1.56）、饮酒（RR1.32，95%CI1.15~1.52）、吸烟（RR1.31，95%CI1.14~1.50）；亚组分析显示，姿势不稳/步态障碍、幻觉、直立性低血压是PDD危险因素；对文献的系统回顾发现，体育活动是PD认知损害的保护性因素；一些因素与特定的认知域损害相关，如抑郁与注意、言语学习、视觉学习相关，高血压与言语学习、语言流利性相关，受教育程度与注意、执行功能、言语学习、语言流利性相关。Hong等[17]对30,740例新近诊断的PD患者的回顾性队列研究显示，抗胆碱药物暴露≥6个月显著增加痴呆风险（aHR1.23，95%CI1.10~1.37）；亚组分析显示，抗胆碱药物暴露≥6个月与痴呆的传统危险因素，如年龄、高血压、高血脂、糖尿病，存在正向交互作用，进一步增加痴呆风险；不同抗胆碱能药物具有“类效应”，但联用不再进一步增加痴呆风险。按临床、分子、结构/功能成像分类的PDD危险因素，见图1。注：粉色文本框代表危险因素出自纵向研究，蓝色文本框代表危险因素出自横断面研究。图1PDD危险因素槪图[10]五、发生机制与PD的运动症状相比，目前对PDD的发病机制知之甚少。Lewy小体是PD的主要病理特征之一，在大多数PDD病例中，α-突触核蛋白（Lewy小体主要成分）沉积见于中脑、前脑及边缘叶、新皮质等部位。大量的证据表明，皮层、边缘叶α-突触核蛋白和/或β-淀粉样蛋白沉积与PDD强烈相关，但tau蛋白沉积与PDD的关联性尚不明确[18]。除蛋白错误折叠和聚集外，线粒体功能障碍、炎症反应、微血管病变、神经营养因子等均参与神经元变性及突触功能障碍。病理及影像学研究显示，PD早期即有胆碱能神经递质功能障碍，且与认知功能损害相关[10]。Meynert基底核乙酰胆碱能受损可能与后部皮层相关认知障碍有关，如视空间功能障碍、言语流畅性等；中脑-皮层通路的多巴胺能受损主要与执行功能障碍有关；蓝斑去甲肾上腺素能受损可能与警觉性、认知灵活性下降等有关；中缝核5-羟色胺能受损可能与情绪障碍、幻觉等有关[7]。

诊断一、筛查神经心理评估是PDD诊断的重要依据，其中认知功能评估可为认知损害程度提供客观证据。详细的神经心理评估可显著提高认知评估的敏感度和准确性。推荐以下临床测量学特征（效度和信度）较为理想的三个量表用于评价PD整体认知功能：帕金森病认知功能评定量表（Parkinsondiseasecognitiveratingscale,PD-CRS）、蒙特利尔认知评估量表（Montrealcognitiveassessment,MoCA）、Mattis痴呆评定量表-2(Mattisdementiaratingscale-2,MDRS-2）。其中PD-CRS是被多个国家的临床研究反复验证的专门用于评估PD患者认知功能且敏感度和特异度俱佳的认知筛查工具，它既可评估即刻词语自由回忆、持续的注意力、工作记忆力、画钟、语言流畅性等额叶-皮质下功能，也可评估命名和视空间能力的后皮质功能。PD简易精神状态量表（mini-mentalParkinson,MMP）和帕金森病认知结局量表（scalesforoutcomesinParkinsondisease-cognition，SCOPA-COG）是专门为评价PD患者认知功能而设计的量表，但两个量表中记忆力检查的权重过高，而执行功能、视空间能力等认知域评价的权重不够。简易精神状态检查（mini-mentalstateexamination，MMSE）为临床上广泛应用的整体认知功能筛查量表，但其对PD执行功能、视空间功能障碍的检测不够敏感。为评估认知损害累及的具体认知域，需对患者进行记忆力、执行功能、注意力、语言及视空间能力5个认知域的认知功能进行详细评估，推荐的量表包括韦氏成人智力量表-Ⅳ（或早期版本）字母数字排序、编码或其他替换任务、相似性测验，连线测验，10分画钟测验，威斯康星卡片分类测验，简版视空间记忆测验-修正版（BVMT-R），等[1,3]。表1帕金森病常用认知量表的推荐等级及介绍[3]二、诊断流程

注：PD-CRS：帕金森病认知功能评定量表；MMSE：简易精神状态检查；NPI：简明神经精神量表；UPDRS：统一帕金森病评定量表；RBD：快速眼球运动睡眠行为障碍；PDD：帕金森病痴呆；MCI：轻度认知障碍。图2PDD诊断流程[3]三、问诊与查体问诊与症状临床表现如下：（一）运动症状PDD患者与非痴呆PD患者相比，运动症状以姿势障碍、步态异常等中轴症状更常见，震颤较为少见。与震颤为主型PD患者相比，非震颤为主型PD患者认知功能下降速度更迅速、进展为PDD的风险更高[19]。（二）认知障碍PD患者认知功能障碍、认知下降速度存在一定异质性，早期认知损害最显著的认知域并非记忆力，因而容易被忽略。Kehagia等[20]提出双重综合征假说（dualsyndromehypothesis），将PD认知功能障碍分为两大类：一类以计划、工作记忆和执行功能障碍为主，与额叶-纹状体环路功能障碍有关，同时有多巴胺水平下降。另一类以注意力、语义性词语流畅性和视空间能力障碍主，与颞叶和大脑后部皮质功能障碍有关，同时有胆碱水平下降。早中期PDD患者主要表现为“皮质下痴呆”，执行能力、注意力、工作记忆力下降明显；而晚期PDD患者同时具备“皮质下痴呆”及“皮质性痴呆”的特点。在注意力、执行能力、视空间能力及记忆力方面均表现出异常[3]。1.注意力在DLB患者中，波动性认知功能障碍，尤其是注意力及警觉性波动是其特征性表现，但临床研究发现，29%的PDD患者也存在注意力的波动、减退及警觉性下降，这种改变表现为患者无法集中于相关的信息及加工过程，如在数字广度顺背及倒背、完成2个连续的指令等测验中，PDD患者都表现出注意力的减退[3]。2.执行能力执行能力正常是指个体能从众多的信息中选择必要的信息，形成推理，实施计划行为并解决问题。执行功能障碍的患者无法按照要求完成一个较为复杂的任务，如伦敦塔测验。在词语流畅性（属于执行功能的一部分）、伦敦塔测验、连线测验和Wisconsin卡片分类等测验中，PDD患者表现出执行功能的启动、维持、转换能力及解决问题能力下降[3]。3.视空间能力PDD患者的视空间辨别能力明显下降，尤其在视觉分辨力、物体形状辨别及积木设计等方面的能力减退明显[3]。4.记忆力PDD患者可伴有记忆障碍，主要表现为检索性记忆障碍，即患者可形成并贮存信息，但难以回忆，可能是由于回忆的内容和时间缺乏空间联系导致，回忆中给予提示有助于准确回答[3]。（三）精神行为异常除认知功能障碍外，PDD患者还可能表现出多种精神行为症状，包括妄想、错觉、幻觉、情感淡漠、抑郁、快速眼球运动睡眠行为障碍等，其中以视幻觉和错觉更为常见。由于抑郁可能会影响患者认知功能的评估，对伴有抑郁的PDD患者，应该先给予抗抑郁治疗，然后再对其进行认知功能评估[1，3，10]。问诊技巧病史详细采集病史，包括PD运动症状与非运动症状，抗PD药物治疗方案对患者的影响，认知障碍可能的诱发因素或事件，认知障碍的起病时间，认知障碍起病形式、具体表现（需全面了解各认知域的损害情况）、进展方式、诊治经过及转归，认知障碍和运动症状的时间先后关系，认知障碍是否对日常能力和社会功能产生影响，是否有精神和行为的伴随症状，精神行为症状的具体表现（如抑郁、焦虑、情感淡漠、行为及人格改变）以及与认知障碍发生改变的先后顺序等。查体与体征查体技巧神经系统检查包括意识、高级皮质功能检查（理解力、判断力、计算力、定向力、远近记忆力等）、颅神经、运动系统（肌力、肌张力、共济、步态、不自主运动）、感觉系统（浅感觉、深感觉、复合感觉、嗅觉）、反射（浅反射、深反射、病理反射）和脑膜刺激征等，以便排除其他系统疾病及神经系统疾病伴发的认知障碍[21]。神经心理评估神经心理评估是PDD诊断的重要依据，其中通过认知功能评估可为认知损害程度提供客观证据。进行详尽的神经心理评估可显著提高认知评估的敏感度和准确性。推荐以下临床测量学特征（效度和信度）较为理想的三个量表用于评价PD整体认知功能：蒙特利尔认知评估量表（Montrealcognitiveassessment,MoCA）、帕金森病认知功能评定量表（Parkinsondiseasecognitiveratingscale，PD-CRS）、Mattis痴呆评定量表-2（Mattisdementiaratingscale-2，MDRS-2）。PD-CRS是被多个国家的临床研究反复验证的认知筛查工具，专门用于评估PD患者认知功能，具有良好的敏感度和特异度，它既可评估额叶-皮质下功能，如即刻词语自由回忆、持续的注意力、工作记忆力、画钟、语言流畅性等，也可评估命名和视空间能力的后皮质功能。帕金森病认知结局量表（scalesforoutcomesinParkinsondisease-cognition，SCOPA-COG）和PD简易精神状态量表（mini-mentalParkinson，MMP）是专门为评价PD患者认知功能而设计的量表，然而，两个量表中记忆力检查的权重过高，而执行功能、视空间能力等认知域评价的权重不够。简易精神状态检查（mini-mentalstateexamination，MMSE）是一种广泛应用于临床的整体认知功能筛查量表，但其对PD执行功能、视空间功能障碍的检测不够敏感。为评估认知损害累及的具体认知域，需对患者进行记忆力、执行功能、注意力、语言及视空间能力5个认知域的认知功能进行详细评估，推荐的量表包括韦氏成人智力量表-Ⅳ（或早期版本）字母数字排序、编码或其他替换任务，相似性测验，连线测验，10分画钟测验，威斯康星卡片分类测验，简版视空间记忆测验-修正版（BVMT-R）等[1,3]。PD认知筛查常用综合性量表介绍详见表1。表1帕金森病常用认知量表的推荐等级及介绍[3]注：a≤17/32（敏感度51%，特异度97%）；b≤29/32（敏感度100%，特异度70%）；PD-CRS：帕金森病认知功能评定量表；MDRS-2：Mattis痴呆评定量表-2；MoCA：蒙特利尔认知评估量表；MMP：帕金森病简易认知状态量表；MMSE：简易精神状态检查；SCOPA-COG：帕金森病认知结局量表；PANDA：帕金森神经心理痴呆量表；PD-MCI：帕金森病-轻度认知障碍；PDD：帕金森病痴呆；-：文中未提供。

四、辅助检查优先检查影像学检查——头颅CT/MR平扫、血管成像结果PDD患者在额叶、颞叶、枕叶、顶叶、脑岛以及海马、杏仁核、伏隔核等皮质下结构出现灰质体积萎缩，其中枕叶萎缩是PDD最明显的特征[22]。多项研究表明，白质病变程度与PD认知损害存在相关性，且白质病变的空间分布可能与特定的认知领域损害相关[23]。临床意义脑结构影像学对于排除慢性硬膜下血肿、脑梗死、脑积水、颅内占位病变、帕金森叠加综合征、中枢感染等有重要意义。血液学检测检查描述包括：全血细胞计数、肝肾功能、电解质、血脂血糖、甲状腺功能、叶酸、维生素B12、同型半胱氨酸、红细胞沉降率、HIV、梅毒螺旋体抗体、重金属、药物或毒物检测。临床意义对首次就诊的认知障碍患者进行血液学检测有助于揭示病因、发现伴随疾病及潜在的危险因素。可选检查MR弥散张量成像可检测脑白质纤维内水分子扩散的各向异性和扩散的程度。与灰质萎缩比较，弥散张量成像对PD认知损害早期白质细微结构的变化更敏感；功能性MR（functionalMRI,fMRI）可用于检测PDD患者静息状态或执行任务时的局部脑区神经元活性及不同脑区之间功能的关联性；质子磁共振波谱分析（protonmagneticresonancespectroscopy,p-MRS)可用于检测脑内某些特定的代谢产物变化；18F-FDGPET显示，PDD患者脑部尤其是后部脑区葡萄糖代谢下降明显。目前尚未发现广泛适用于PDD且具有较高特异性的血液、脑脊液、唾液或其他生物样本的标志物，然而少数候选生物标志物有可能反映潜在的疾病过程。脑脊液中α突触核蛋白和tau蛋白水平升高可反映PDD皮质萎缩；脑脊液中α突触核蛋白寡聚体增高较为多见；脑脊液中Aβ42与t-tau比值（Aβ42/t-tau）降低与PD认知功能下降（执行功能、注意力、记忆力等）有关，对预测PD认知障碍发生有一定价值[3]。新检查α突触核蛋白、Aβ和tau蛋白沉积PET显像以及D2受体和多巴胺转运体、胆碱酯酶活性SPCET显像对PDD的预测和诊断价值尚不明确，可用于进行临床科学研究[1,10]。

五、诊断及其标准诊断标准目前，国际上广泛采用的是国际运动障碍学会于2007年公布的PDD临床诊断标准[5]：①必须符合英国帕金森病学会脑库PD临床诊断标准；②痴呆发生在帕金森综合征后；③≥2个认知域（执行功能、视空间能力、注意力、记忆力）损害，并且这种认知功能障碍严重影响日常生活活动能力。该诊断标准中采用MMSE作为筛查量表，容易漏诊，对PDD诊断的敏感度只有65%，特异度为95%[3]。中国《帕金森病痴呆的诊断标准与治疗指南（第二版）》[3]对PDD诊断标准进行相应更新：PDD临床诊断必备条件：①符合中国帕金森病的诊断标准（2016版）或MDS帕金森病临床诊断新标准或英国脑库标准确诊的原发性帕金森病；②帕金森病发病后逐渐进展的认知功能障碍，并且这种认知功能障碍能够影响患者的日常生活能力（如社交、家庭财务管理和药物服用等）。以上两条必须同时满足才可诊断，缺一不可。支持PDD诊断的条件：①存在情绪或性格改变；②出现视幻觉或妄想；③日间过度睡眠；④出现各种形式的谵妄及其他形式的幻觉。评估时可采用神经精神量表（NeuropsychiatricInventory，NPI），根据MDS推荐，每项≥3分视为异常。不支持PDD诊断的条件：①存在脑卒中的神经系统局灶体征及神经影像学证据，且符合临床可能的血管性痴呆（VaD）诊断；②患者在卒中后3个月内出现认知功能障碍，或认知功能障碍急剧恶化或呈阶梯样进展；③认知功能障碍可由明确的医源性因素（如服用抗胆碱能药物）、内科因素（系统性疾病、药物中毒、维生素缺乏等）或神经系统其他疾病解释。

在必备条件基础上，不存在不支持诊断条件，并且同时具有以下4项认知障碍中的至少2项可初步诊断临床很可能（clinicalprobable）PDD：①注意力障碍，可有波动性；②执行功能障碍；③视空间能力障碍；④自由回忆功能障碍，给予提示的情况下可改善。在必备条件基础上，不存在不支持诊断条件，并且同时具有下列1项或以上干扰因素可拟诊临床可能（clinicalpossible）PDD：①存在其他认知领域功能障碍（不包括上述4项认知障碍），如AD型记忆障碍（无法通过提示改善记忆贮存困难）；②无法明确锥体外系症状与痴呆症状发生的时间顺序；③存在其他可能导致认知损害的原因，尽管这些远并不能解释该患者的认知障碍。为方便临床医师在临床工作中的实践应用，该指南制订了诊断PDD的简明评估方案见表2

表2临床医师诊断PDD的简明评估方案[3]注：a.PD-CRS量表适用于年龄在85岁以下或接受6年及以上教育的患者，MMSE量表适用于年龄在80岁以下或接受10年及以上教育的患者；b.PDD患者日常生活能力的评估可采用日常生活能力量表中的工具性日常生活活动量表来评估患者的服药管理、财务管理、购物、乘交通出行等8方面的内容。MDS推荐使用药丸问卷法（thePillQuestionnaire）评估认知障碍是否影响日常生活能力：①患者能准确地描述所服用的药物、剂量或颜色及服药的时间，表明无影响；②患者需要在家属或照料者的提醒下讲述以上内容，但家属或照料者证明患者日常生活中在没有监督的情况下能安全可靠地服药，表明无影响，否则视为影响到日常生活能力；③患者即使在家属的帮助下也不能描述所服用的药物，表明影响到日常生活能力；c.连续减7出现2次或以上错误，数字顺背（21854）和数字倒背（742）遗漏1个或以上数字或数字顺序错误；d.存在精神行为异常（如淡漠、抑郁情绪、轻度幻觉等）可能支持PDD诊断，但是如果患者是重症抑郁、谵妄或重度幻觉等可能影响认知评估的结果，需要经过治疗后再进行评估。

风险评估和危险分层应评估PD-MCI进展为PDD风险；所有PDD患者应评估可干预危险因素，定期进行神经心理评估，全面了解患者认知、情感、精神行为状况。并发症诊断可能伴发抑郁、焦虑、淡漠、精神障碍等。可能伴发误吸、营养不良、跌伤等。六、鉴别诊断路易体痴呆（DLB）病史/体征/症状的鉴别DLB是老年期痴呆的第二位常见病因，占痴呆的5%~10%，以波动性认知功能障碍、帕金森综合征和形象生动的视幻觉三主征为临床特点，患者的认知障碍常在运动症状之前出现，主要病理特征为路易小体（LB），其广泛分布于大脑皮层及脑干。快速眼动相睡眠行为异常、对地西泮等神经安定药物反应敏感。辅助检查的鉴别PET或SPECT显示的基底神经节多巴胺转运蛋白减少被认为是提示DLB临床诊断的三大特征。鉴别PDD与DLB时，应综合考虑患者的临床特征、影像学检查及生物标志物等进行判断。在临床研究中，区别DLB和PDD通常采用“1年原则”，如果痴呆在锥体外系症状出现后1年以上才发生，则倾向于PDD。如果痴呆先于锥体外系症状出现，或者痴呆在锥体外系症状出现后1年以内即发生，则倾向于DLB。在临床工作中当两者难以区分时，路易体病（Lewybodydisease）可用于疾病的诊断[24]。阿尔茨海默病（Alzheimerdisease，AD）病史/体征/症状的鉴别AD占所有类型痴呆的50%~70%。通常认为AD属于“皮质性痴呆”，典型的首发症状是记忆障碍，早期以近记忆力受损为主，特征性认知障碍随着病情进展逐渐出现，表现为学习新知识、熟练运用及日常日常生活能力下降，部分患者还会出现失语、失认、计算不能等。锥体外系症状无或轻微。辅助检查的鉴别辅助检查发现患者AD病理改变的证据，如脑脊液中Aβ1-42水平的下降以及t-tau或p-tau蛋白水平的上升；Aβ或tau分子显像示踪剂滞留增加；头颅MR检查示弥漫性皮层萎缩，颞叶内侧高信号和海马萎缩具有较高诊断价值。早中期PDD属于“皮质下痴呆”，以注意力、视空间能力及执行力下降更为突出。晚期PDD亦表现为全面的认知功能减退，且约50%的PDD患者存在AD的病理表现，此时与AD较难鉴别[25]。正常颅压脑积水病史/体征/症状的鉴别以步态障碍、认知障碍和尿失禁三联征为临床表现，患者病情表现为不同程度的进行性发展。辅助检查的鉴别影像学检查示脑室扩大（Evan's指数＞0.3），腰穿提示脑脊液压力正常，脑脊液放液试验测试后症状改善[26]。脑小血管病相关认知功能障碍病史/体征/症状的鉴别脑小血管病多起病隐匿，常表现为步态异常、情绪异常、排尿异常、帕金森综合征，在注意力、加工速度和执行功能领域具有特征性的早期受累，记忆功能相对完整。非认知障碍临床表现与损伤部位密切相关。辅助检查的鉴别脑小血管病的影像学证据足以解释存在的认知功能障碍：①存在2个以上脑干以外的腔梗，同时合并1~2个关键部位的腔梗，并有广泛脑白质高信号，或②广泛严重的白质损害，包括广泛的脑室周围及深部脑白质损伤、平行脑室测量宽度＞10mm的帽或不规则的晕，其不规则边缘延伸到深部白质以及弥漫融合性的白质高信号，其宽度＞25mm，形状不规则或无局灶性损伤的弥漫性白质高信号的广泛白质变化及深部灰质的腔隙；③血管周围间隙扩大：皮质下直径短轴＞3mm的扩大血管周围间隙使血管性痴呆的风险增加；④皮质微梗死和微出血：＞3个脑微梗死的患者可出现显著的认知功能下降；脑微出血数量≥3个，不论位置，均与痴呆和血管性痴呆相关[27]。进行性核上性麻痹（progressivesupranuclearpalsy，PSP）病史/体征/症状的鉴别是常见的非典型帕金森综合征，最常见的典型临床表型是进行性核上性麻痹Richardson综合征型（PSP-RS），以姿势不稳、多巴胺无反应性锥体外系肌张力增高、垂直性核上性凝视麻痹、假性延髓性麻和轻度痴呆为主要临床特征。辅助检查的鉴别头颅MRI正中矢状位T1WI中脑萎缩征象（蜂鸟征）、磁共振帕金森综合征指数（MRPI）＞13.55、中脑和脑桥比＜0.52有助于与PDD的鉴别[28]。七、误诊防范易误诊人群合并多种疾病，失能、失聪，精神疾病患者等。本病被误诊为其他疾病DLB、PSP、血管性痴呆、精神疾病。其他疾病被误诊为本病AD、DLB、PSP、血管性痴呆。避免误诊的要点患者及照护者提供详细的病史、全面的查体及神经心理评估、必要的神经影像、血液、脑脊液标志物检查是避免误诊的关键。

治疗一、治疗流程图3PDD治疗流程[1,3]二、治疗原则PDD患者多合并老年疾病，锥体外系症状、认知功能障碍、精神症状、自主神经症状并存，需详细评估病情，谨慎调整治疗药物。同时，不同PDD患者的认知域损害不同、精神症状各异，针对不同病理生理机制、神经递质功能异常的治疗也不相同[3.29.30]。1.遵循PD“运动症状和非运动症状采取全面综合治疗、多学科治疗模式、全程管理”原则[30]。2.尽早干预MCI等危险因素[29]。3.应避免使用抗胆碱能药物（如苯海索）和金刚烷胺治疗PDD患者，并且尽早应用胆碱酯酶抑制剂治疗[29.30]。4.PDD患者的锥体外系症状的治疗原则与原发性帕金森病治疗相同，多巴胺用于替代疗法，它仍是一线治疗药物。由于多巴胺受体激动剂容易导致患者出现幻视等精神症状，因此不把它不列入PDD的一线治疗药物。MAO-B抑制剂及儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂也可能诱发患者的精神症状，在应用时应谨慎选用[3.29.30]。5.PDD患者出现幻视、错觉、妄想等精神症状时，应依次考虑减量或停用抗胆碱能药、金刚烷胺、MAO-BI、DA和复方左旋多巴；如调整抗PD药物效果不佳，根据安全性，可首选低剂量喹硫平治疗，也可选择氣氮平治疗[3.29.30]。三、治疗细则中国《帕金森病非运动症状管理专家共识（2020）》［29]推荐意见：①应关注抗PD和抗PD精神病性障碍药物对认知功能的影响，尽量避免使用抗胆碱能药物（如苯海索）；②首选卡巴拉汀，因其安全有效；其次可以选择使用多奈哌齐或加兰他敏；③治疗合并高血压和（或）糖尿病的PD患者时，需要预防或治疗与脑血管病相关的认知障碍。《中国帕金森病治疗指南（第四版）》[30]推荐意见：临床上选用抗帕金森病药物时，首先需要排除可能影响认知的药物，如抗胆碱能药物苯海索。在排除了药物诱发因素后，可以应用胆碱酯酶抑制剂，其中多奈哌齐（donepezil）和加兰他敏（galantamine）由于证据有限，被认为临床可能有用（MDS循证）；利伐斯的明（rivastigmine，注：即卡巴拉汀）证据充分，被认为临床有用。目前尚缺乏充分的证据证明美金刚有效。除此之外，对于帕金森病伴轻度认知障碍的患者也缺乏有效的药物证据，但可以考虑应用胆碱酯酶抑制剂治疗。

药物治疗1.改善认知功能障碍（1）胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinesteraseinhibitors，AChEI）PDD患者大脑皮质胆碱能水平下降，甚至比AD患者更显著，这可能是AChEI治疗有效的神经生化基础。目前，AChEI中仅有卡巴拉汀（rivastigmine）获得美国FDA批准用于治疗PDD[1,31]。卡巴拉汀具有抑制乙酰胆碱酯酶和丁基胆碱酯酶双重作用[32]。一项纳入541例轻中度PDD患者的RCT研究中，患者随机接受3~12mg的卡巴拉汀或安慰剂，主要终点指标为AD评价量表-认知分量表（ADAS-Cog）和临床总体印象改变（CGIC），次要终点指标包括MMSE评分、神经精神问卷（NPI）、言语流利（VFT）测验和画钟测验。结果显示，与安慰剂组相比，卡巴拉汀组无论是主要终点指标还是次要终点指标均轻度改善（与治疗AD患者的疗效相似）；卡巴拉汀组药物不良事件（如呕心、呕吐）发生率高于安慰剂组；尽管卡巴拉汀组10%患者表现出震颤加重，但是两组统一帕金森病评价量表（UPDRS）运动功能评分无显著差异[33]。另外一项纳入583例PDD患者的开放标签研究中，患者随机接受卡巴拉汀胶囊或透皮贴剂治疗，疗程76周，统果显示，长期治疗安全有效；胶囊组不良反应高于透皮贴剂（震颤24.5%Vs.9.7%,恶心40.5%vs.8.3%，呕吐15.3%vs.2.8%)[34]。Espay等[35]对上述两项研究的事后分析（posthocanalysis）显示，伴有体位性低血压的PDD患者，卡巴拉汀的认知益处更大。另有研究显示，卡巴拉汀可显著改善PD患者中重度淡漠症状[36]。中国《帕金森病痴呆的诊断标准与治疗指南（第二版）》［3]推荐：卡巴拉汀可改善PDD患者的执行功能、注意力、记忆力及整体认知功能等各认知域（I级证据，A级推荐），对神经精神症状（如视幻觉和妄想）也能不同程度的改善（I级证据，B级推荐）。卡巴拉汀透皮贴剂用于治疗PDD是安全的，不良反应胃肠道反应较轻，但尚缺乏充足证据证明其治疗PDD的有效性。多奈哌齐（donepezil）是临床上广泛应用的AChEI,FDA批准其用于AD。为评估多奈哌齐治疗PDD的有效性，Dubois等[37]进行了一项RCT研究，纳入550例PDD患者，予多奈哌齐（5或10mg/d），连续治疗24周，虽然多奈哌齐组与安慰剂组在主要终点指标ADAS-Cog的对比上无显差异，但多奈哌齐组次要终点指标中的MIMSE评分高于安慰剂组，执行功能和注意力也比安慰剂组更有优势；控制相关因素后再次对结果进行比较分析，得出结论：多奈哌齐10mg/d主要终点指标较安慰剂组改善，多奈哌齐5mg/d组与安慰剂组相比无明显差异；多奈哌齐组药物不良反应高于安慰剂组，但这些不良反应程度均较轻微。另外有一些小规模的临床研究，结论不一致［1]。中国《金森病痴呆的诊断标准与治疗指南（第二版）》［3]推荐：多奈哌齐也可在一定程度上改善患者的认知功能（I级证据，B级推荐）。加兰他敏（galantamine）是FDA批准用用于AD的另外一种AChEl。目前评估其治疗PDL疗效的仅有一项开放标签的RCT研究，显示加兰他敏可以改善认知评分[38]。中国《帕金森病痴呆的诊断标准与治疗指南（第二版）》［3]推荐：加兰他敏的循证医学证据级别相对较低（II级证据，C级推荐）（2）N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂一些双盲RCT研究旨在评估了美金刚（Memantine）治疗PDD的疗效，其中大多包括DLB患者。一项大规模临床研究显示，与安慰剂相比，使用美金刚（20mg/d，连续24周）并不能增加MMSE评分，同样也不能减少NPI评分，但可以减少CGIC评分[39］。在另一项更大规模的临床试验中，得出了相反结论，即美金刚（20mg/d，连续24周）在CGIC、NPI及其他神经心理学测验评分方面并未无明显优势[40]。最新的系统回顾显示，与安慰剂比较，美金刚改善PDD患者认知功能障碍的作用不明显［38］尽管美金刚治疗PDD有效性的证据不充分，但由于其耐受性好，临床应用较广泛。Mantri等[41]对美国医疗照顾受益者数据分析显示，27.2%的PD患者接受抗痴呆药物治疗，其中63.0%使用多奈哌齐，26.4%使用卡巴拉汀，2.9%使用加兰他敏，41.8%使用美金刚。中国《帕金森病痴呆的诊断标准与治疗指南（第二版）》［3］推荐：美金刚（memantine）目前尚无确切循证医学证据用于治疗PDD。若PDD患者不能耐受口服胆碱酯酶抑制剂，可考虑尝试美金刚。英国国家健康与临床优化研究所（NationalInstituteforHealthandCareExcellence,NICE)痴呆指南、PD指南对PDD推荐大致相同：所有PDD患者应给予多奈哌齐或卡巴拉汀单药治疗；如对多奈哌齐和卡巴拉汀禁忌或不能耐受，可考虑美金刚或加兰他敏[42,43］。（3）其他Gu等的研究显示，地黄益智方剂（含熟地黄、益智仁、紫河车等七味中药）联合多奈哌齐可显著改善PDD患者认知功能和日常生活能力；Zhang等的研究显示，“鸡尾酒疗法“鸡尾酒疗法”（多奈哌齐、丁苯酞、奥拉西坦、银杏叶提取物）可显著改善PDD患者认知和行为[38]。2.控制精神症状PDD患者精神行为症状比AD更加突出。一些回顾性研究显示，氯氮平（clozapine）、喹硫平（quetiapine）能改善PDD患者的视幻觉、谵妄、激越等精神症状[38]。中国《帕金森病痴呆的诊断标准与治疗指南（第二版）》③推荐应用氯氮平用于治疗PDD患者的精神症状（I级证据，B级推荐）。该药物最大的不良反应为粒细胞减少，因此在服用氯氮平的治疗过程中，是者需定期进行血常规检查，以监测其潜在的不良反应。喹硫平也可以考虑应用于PDD患者的精神症状治疗（I级证据，C级推荐）。卡巴拉汀和多奈哌齐都具有改善PDD患者精神症状的作用（II级证据，推荐水平分别为B级和C级）。其他一些非经典的抗精神病药物如利培酮（risperidone）、奥氮平（olanzapine）等可明显加重锥体外系症状，从而无法有效改善PDD患者精神症状，因而不被推荐！个于治疗PDD的精神症状（II级证据，B级推荐）。但非典型抗精神病药可能增加PDD患者意外跌倒、认知恶化、肺炎、心血管疾病、脑血管病等不良事件，甚至增加患者病死率，需谨慎使用。有作者建议：所有的精神类药物都不推荐用于伴随痴呆的PD患者[38,44]。

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