【帕金森病的发病因素及发病机理研究的国内外文献综述5400字】

–PAGE28–帕金森病的发病因素及发病机理研究的国内外文献综述目录TOC\o"1-3"\h\u10991帕金森病的发病因素及发病机理研究的国内外文献综述 131901.1帕金森病的发病因素 1309411.2帕金森病的发病机理 620191参考文献 81.1帕金森病的发病因素过去几十年中，尽管人们提出了遗传学、脑外伤、感染、神经毒素、环境因素及基因表达等不同的可能发病因素，但其确切的病因和发病机制尚不清楚。PD的发病与年龄有关，年龄老化是公认的PD发病危险因素。接下来我们从年龄、环境、遗传等方面探讨PD的病因。1.1.1年龄帕金森病的流行病学研究发现PD发病率与年龄呈现正相关。衰老是全身各种细胞进行性衰退的过程，而帕金森病可被看成具体某个脑区及细胞集群的衰老。众所周知PD特异性的病理变化是黑质中多巴胺能神经元的丢失，由于DA的氧化代谢引起神经黑色素的聚集，因此在最初的研究中通过观察黑质神经黑色素的减少来预测神经元的丢失，结果显示PD患者脑内黑质神经黑色素显著减少，而在健康老年人中同样发现黑质神经黑色素的减少，且每年以7-10%的速度呈现年龄依赖性减少。为了更为特异性的定位多巴胺能神经元，进行了多巴胺能神经元特异性的标志物（多巴胺转运体（DAT）、酪氨酸羟化酶（TH）、多巴脱羧酶）免疫染色，结果显示PD患者和健康老年人均出现黑质多巴胺能神经元丢失，其主要的区别是神经元丢失的数量。在多巴胺能神经元退化分布来看，与PD患者表现一样，健康老年人的黑质致密部的后侧腹部及外侧，多巴胺能神经元丢失水平最高[3]。因此，随年龄的增加，多巴胺能神经元的退化在动物及人中是一种普遍现象。Buchman在研究744个老年脑样本（未被诊断为帕金森病）时发现约30%的样本呈现出轻度或严重的多巴胺能神经元丢失，17%的样本发现了α突触核蛋白（α-synuclein）免疫阳性的路易式小体（Lewybody）[4]。另外，黑质纹状体多巴胺能神经元并非是PD唯一病变的神经元，在腹侧被盖区（VTA）、蓝斑核（LC）、脑桥核、丘脑内侧核等均存在中间神经元与之联系。越来越多证据证明PD始于非多巴胺能神经元的退化，并逐渐影响多巴胺能神经元[3]。综上所述，年龄引发的多巴胺能神经元及非多巴胺能神经元的缓慢退化在未表现出帕金森病临床症状前已持续很多年，未表现临床症状的原因在于多巴胺能神经元的丢失并未超过50%或者70%。故而年龄是PD发生的诱发因素之一。1.1.2环境因素环境因素假说起始于1982年位于SanJose,California的吸毒者静脉使用“合成海洛因”（MPTP）后表现出急性帕金森病症状，并使用左旋多巴制剂治疗后症状得到改善[5]，且在松鼠猴试验中再次验证MPTP可诱导出与人类相似的PD临床症状，引起特异性的黑质多巴胺能神经元死亡[6]。目前在周围环境中发现越来越多的有毒物质与PD发生有关。（1）农药近年来一项针对全球范围46个研究结果的meta分析结果显示，与从未接触过农药的人群比较，那些曾经接触农药的人群患病风险比高达1.6，其中接触除草剂和杀虫剂风险比最高（具体的农药及化合物的风险比见表1-1）[7]。表1-1农药与帕金森病的流行病学研究Table1-1EpidemiologicalstudyofpesticidesandParkinson'sdisease研究国家/地区试验设计暴露成分风险比，95%CIHertzman,etal.1990(64)加拿大个案对照杀虫剂6.6,p=0.031百草枯nc,p=0.01Semchuketal.1992(200)加拿大个案对照杀虫剂2.3(1.3-4.0)除草剂3.0(1.2-7.3)Seidler,etal.1996(72)德国个案对照杀虫剂、除草剂持续，p=0.001Liou,etal.1997(65)台湾个案对照农药暴露2.9（2.3-3.7）百草枯3.2（2.4-4.3）Petrovitch,etal.2002(201)美国群体种植园工作1.9（1.0-3.5）Baldi,etal.2003(202)法国群体长期接触杀虫剂从业者5.6（1.5-22）Baldereschi,etal.2003(203)意大利嵌入杀虫剂使用者3.7（1.6-8.6）Ascherio,etal.2006(204)美国群体杀虫剂暴露1.8（1.3-2.5）Kamel,etal.2007(63)美国嵌入杀虫剂专业使用者2.3（1.2-4.5）百草枯1.8（1.0-3.4）DDT1.0（0.6-1.8）2,4-D1.0（0.5-1.8）Dick,etal.2007(162)欧洲个案对照杀虫剂使用者1.3（1.0-1.6）Hancock,etal.2008(73)美国家属研究杀虫剂应用1.6（1.1-2.3）有机氯2.0（1.1-3.6）Firestoneetal.2010(67)美国个案对照杀虫剂从业者1.5（0.5-4.4）DDT0.8（0.4-1.6）2,4-D0.8（0.3-2.0）Gattoetal.2009(70)美国个案对照被杀虫剂污染的井水二嗪农（杀虫剂）1.6（1.0-2.4）毒死婢（杀虫剂）1.5（0.9-2.2）克螨特（杀虫剂）1.3（0.9-2.0）Tanneretal.2009(66)美国个案对照杀虫剂职业使用者1.9（1.1-3.2）百草枯2.8（0.8-9.7）苄氯菊酯3.1（0.7-15.8）2,4-D2.6（1.03-6.5）Elbazetal.2009(74)法国个案对照杀虫剂使用1.8（1.1-3.1）有机氯2.4（1.2-5.0）Tanneretal.2011(55)美国个案对照鱼藤酮2.5）1.3-4.7百草枯2.5（1.4-4.7）狄氏剂1.6（0.7-3.3）Wangetal.2011(68)美国个案对照福美锌+代森锰+百草枯杀虫剂职业暴露3.1（1.7-5.6）家庭暴露1.9（1.1-3.2）Fitzmauriceetal.2013(205)美国个案对照苯莱特职业暴露2.0（1.3-3.0）家庭暴露1.2（0.8-1.9）鱼藤酮（Rotenone）是细胞线粒体复合酶I高亲和力抑制剂，在农业中及家庭园艺中作为杀虫剂已有十几年历史。动物模型中，鱼藤酮可以影响多个PD发病机制中的环节，并使得动物表现PD临床症状。与MPTP相似，鱼藤酮可选择性损伤黑质多巴胺能神经元，积聚胞质中α-synuclein，诱导PD症状，如运动迟缓、僵直、震颤，以及部分非运动症状。鱼藤酮极易透过血脑屏障，但最近研究发现鱼藤酮能够直接在肠道中诱导肠道神经系统α-synuclein聚集，并通过反向轴突转运体扩散至中枢系统[7]。百草枯（paraquat）是1962年在全球开始大规模使用的除草剂，其结构与MPTP相似，因此摄入体内被转换成paraquat+，并通过多巴胺转运体被黑质多巴胺能神经元摄取，通过氧化还原反应产生大量的ROS，损伤多巴胺能神经元[7]。（2）金属元素金属离子的动态平衡在维持脑部正常生理功能发挥重要作用，参与多种细胞功能，如线粒体呼吸链、髓鞘生成、神经递质合成及代谢等。流行病学调查证实，铁、铜、锰、铅的长期接触可以增加PD的发病几率；工作在钢铁厂、化工厂、印刷厂或周围居住的人群PD患病率明显升高[8]。而在临床研究中也发现[9]，老年人、神经退行性疾病（AD、PD、HD等）患者脑内金属离子大量聚集，其主要与铁蛋白和神经黑色素结合。虽然神经黑色素与金属离子结合起到隔离作用，但由于很多金属离子可诱发氧化应激反应产生ROS，因此是一把双刃剑。尸检发现PD患者脑黑质中总铁增加176%，Fe3+增加176%[10]。游离铁的增加，促使线粒体产生大量的超氧化物、过氧化物，特异性的损伤多巴胺能神经元。另外铁可以调控α-synulein的表达，催化寡聚物的生产增加其聚合[7]。动物试验中发现[11]，新生小鼠给予类似人体婴幼儿含铁奶粉配方水平的铁离子，结果显示小鼠中脑呈现进行性的神经退变，增加了对毒素损害的易感性。锰（Mn）是一种机体必需的微量元素，但过多的Mn进入体内后，会积聚在线粒体中，破坏氧化呼吸链，催化DA氧化代谢，激活神经胶质细胞，主要损害苍白球[7]。除此以外，过量的锂、汞等金属离子均能够损伤脑内神经元，诱发神经退行性疾病，是PD发病的危险因素之一。1.1.3遗传因素2010年，Hamza[12]针对504个PD核心家庭研究遗传与PD发生的风险比，结果显示PD发生的遗传因素风险比为0.41（p=0.01），说明了约40%的PD易感因素为未知的基因，剩余易感因素则为环境。因此，PD可被认为是由多个易感基因与环境因素综合作用的结果。学者将基因组连锁分析应用于PD家系及散发病例的研究中，发现了几十个与家族性PD连锁的突变基因（PARK1,PARK2,PINK1,PARK7,SNCA,DNAJC13,VPS35,LRRK2,GBA,SMPD1,GCH1）。α-synuclein(PARK1)是首个在意大利PD家族中被发现与遗传性PD有关基因，定位于染色体4q21-q22。意大利PD家族患者的病理改变主要是Lewy小体（主要成分α-synuclein蛋白）的出现，且发病年龄为46±13岁，此家族α-synuclein基因的外显率高达85%，说明单个基因的突变足以决定了PD的发生发展[13]。早期斑马鱼试验证明神经末端α-synuclein蛋白与突触可塑性有关[14]。体外细胞试验发现，α-synuclein蛋白在受损的轴突快速积聚，可能与神经突再生有关[15]。然而，Abeliovich[16]在α-synuclein基因敲除小鼠中观察到完整的脑部结构及正常的多巴胺能神经元胞体、纤维、突触。然而发现α-synuclein敲除小鼠纹状体DA含量降低，DA释放受阻，这一结果在行为学中得到证实，α-synuclein敲除小鼠能够抑制苯丙胺（amphetamine）诱导的活动过度。2004年LRRK2基因突变引起常染色体显性家族遗传性PD，是继α-synuclein之后PD遗传学领域又一重大进展。LRRK2是一个巨大基因，定位于染色体12p11.2-13.1，含51个外显子，共144kb，编码一个2517个氨基酸的LRRK2蛋白（富含亮氨酸重复单位激酶2）。至今，已发现至少20种LRRK2突变，其中有5种比较常见：Arg1441Cys、Arg1441Gly、Tyr1699Cys、Gly2019Ser和Ile2020Thr。Gly2019Ser在来自北非的阿拉伯家族及散发PD样本中突变频率约40%，在德系犹太人家族PD样本中约为30%，在欧洲的家族性PD中占6%，在欧洲及北美的散发型PD中占3%。Gly2019Ser突变家族性PD主要的病理变化为Lewy小体病变。Arg1441Cys突变家族PD则表现出多种病理变化，包括α-共核蛋白病变、tau蛋白病变、黑质神经元丢失。类似的，Tyr1699Cys氨基酸置换突变则与神经元丢失、核泛素包涵体有关[17]。目前Gly2019Ser突变已成为衡量PD突变和危险基因的代表。LRRK2基因编码的LRRK2蛋白广泛分布于运动功能相关的基底神经节及非运动功能相关的区域，如海马[17]。试验研究发现，散发型PD患者及两种PD动物模型脑内黑质多巴胺能神经元中LRRK2激酶活性增强，引起LRRK2底物Rab10的磷酸化，以及下游的反应，包括线粒体蛋白导入异常、溶酶体功能异常[18]。综上，在PD发病因素中，遗传因素已成为PD学者们研究的热点。尽管遗传性PD占整个PD发病率的比例仅为10%左右，但对潜在致病基因突变位点的检测已大大加深了人们对PD发生机制的了解，并必将推动人们寻求治疗PD的新手段，这对大多数散发PD患者来说具有同样重要的意义。1.2帕金森病的发病机理1.2.1线粒体功能紊乱及氧化应激损伤研究发现，早期PD患者脑内黑质、前额皮层中脂质氧化损伤增加，表现为丙二醛(MDAL)和4-羟基任烯酸(HNE)浓度增加，以及晚期糖基化（AGE）水平增加等[19]。蛋白质羰基化合物及3-硝基酪氨酸含量显著增加，表明蛋白质的氧化损伤在PD患者脑内同样明显[20]。另外，还发现早期PD患者血浆中F2-IsoPs,HETEs，尿中8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）含量增加[21]，说明黑质残存多巴胺能神经元线粒体DNA的缺失明显增加，这种DNA的缺失是氧化应激反应的结果[22]。因此，综上所述，线粒体功能紊乱和ROS的产生在PD病理发展中发挥重要作用。研究报告，MPTP的活性代谢产物MPP+通过结合在经典的ComplexI抑制剂（鱼藤酮）相同的位点，诱导能量代谢异常，并产生大量的ROS[23]。鱼藤酮、MPP+可产生超氧化阴离子，进一步证明了MPP+是主要的线粒体毒剂。α-synuclein异常聚集也是PD的主要病理特征之一。多巴胺能神经元中α-synuclein大量聚集可降低线粒体复合物I活性，增加ROS产生[24]。线粒体ROS诱导的蛋白质氧化反应同样也需要α-synuclein寡聚物的参与。近期研究发现，α-synuclein能够结合到线粒体中，通过抑制膜融合导致线粒体碎片化[25]。神经元具有较长的轴突及多个突触，需要较高的生物能量用于轴突转运或者长时程突触可塑性。因此神经元对氧化应激及线粒体能量代谢异常较为脆弱。另外，多巴胺能神经元又暴露在内源性DA及外源性的左旋多巴代谢产生的额外的ROS，进一步加剧了多巴胺能神经元的损伤，使疾病恶化。图1-2帕金森病脑中活性氧成分及病理机制[26]Figure1-2ActiveoxygencomponentsinthebrainofParkinson'sdiseaseanditspathologicalmechanism[26]1.2.2α-synulcein与突触囊泡功能障碍Lewy小体和Lewy神经突是PD主要的病理性特征，其沿着特定的解剖路径进行传播。然而，研究发现，在PD患者黑质纹状体系统多巴胺能神经元退化先于Lewy小体沉积发生[27]，结果说明可能存在其他的α-synulcein类型，如寡聚物、小型聚合物、或者原纤维等参与了疾病发展。临床数据显示，PD及其他α-共核蛋白病患者出现严重的神经递质传递损害，尤其是多巴胺和乙酰胆碱的传递[28]。体外[29]及体内动物模型[30,31]研究发现，α-synulcein过表达时突触内神经递质显著减少，且先于神经细胞死亡发生。因此，以上发现表明α-synulcein异常积聚优先损害突触神经递质的释放。生理条件下，α-synulcein分布在突触前末端，以自然未折叠的单体存在或者以α-螺旋多聚态形式与突触囊泡结合，这种膜结合的多聚态被认为是α-synulcein发挥生理功能的基本形态，并可防止其异常聚集成纤维化。α-synulcein与vSNARE、VAMP2（synatobrexin-2）作用调节SNARE复合物的形成，而后参与突触前膜囊泡的融合。另外，α-synulcein同样通过调控神经递质转运体（VMAT2、DAT）促进神经递质的重摄取及囊泡的填充。病理情况下，如PD、AD、突触蛋白共核病等，α-synulcein异常聚集干扰了与vSNARE、VAMP2的相互作用，影响SNARE复合物的形成、囊泡的对接及融合，结果导致神经递质释放减少及SNARE蛋白的重分布。同样神经递质转运体对α-synulcein寡聚物的重摄取进一步加剧递质的释放[32]。因此，突触神经递质释放功能的损害启动了神经元退化过程，然后退行性的传播，最终引起神经元的死亡。αSYN1-120转基因小鼠试验数据显示纹状体DA释放减少伴随着黑质纹状体末端SNARE的重分布[33]。体外试验也发现，原代神经元细胞与预成型的α-synulcein纤维共孵育，表现出SNARE、VAMP2、SNAP25以及CSPα蛋白的减少[34]。因此，综上所述，突触前末端α-synulcein的异常聚集损害突触的功能，同时也干扰了与VAMP2蛋白的结合，继而妨碍了SNARE介导的囊泡融合。图1-3突触α-synulcein参与神经递质的释放示意图[32]Figure1-3Schematicdiagramofsynapticα-synulceininvolvedinneurotransmitterrelease[32]参考文献[1]ZouYM,LiuJ,TianZY,etal.SystematicreviewoftheprevalenceandincidenceofParkinson’sdiseaseinthePeople’sRepublicofChina.NeuropsychiatricDiseaseandTreatment,2015(11):1467–1472.[2]KowalSL,DallTM,ChakrabartiR,etal.ThecurrentandprojectedeconomicburdenofParkinson’sdiseaseintheUnitedStates.MovementDisorders,2013,28(3):311-317.[3]RodriguezM,Rodriguez-SabateC,MoralesI,etal.Parkinson’sdiseaseasaresultofaging.AgingCell,2015,14:293-308.[4]BuchmanAS,ShulmanJM,NagS,etal.NigralpathologyandParkinsoniansignsinelderswithoutParkinsondisease.AnnalsofNeurology,2012,71:258-266.[5]LangstonJW,BallardP.Chronicparkinsonisminhumansduetoaproductofmeperidine-analogsynthesis.Science,1982,2:979-980.[6]LangstonJW,FornoLS,ReberCS,etal.Selectivenigraltoxicityaftersystemicadministrationof1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyrine(MPTP)inthesquirrelmonkey.BrainResearch,1984,292(2):390-394.[7]GlodmanSM.EnvironmentaltoxinsandParkinson’sdisease.AnnualReviewofPharmacologyandToxicology,2014,54:141-164.[8]GorellJM,RybickiBA,JohnsonCC,etal.OccupationalmetalexposuresandtheriskofParkinson’sdisease.Neuroepidemiology,1999,18:303-308.[9]BelaidiAAandBushA.IronneurochemistryinAlzheimer’sdiseaseandParkinson’sdisease:targetsfortherapeutics.JournalofNeurochemistry,2016,139(S1):1-19.[10]SoficE,RiedererP,HeinsenH,etal.Increasediron(II1)andtotalironcontentinpostmortemsubstantianigraofparkinsonianbrain.JournalofNeuralTransmission,1988,74:199-205.[11]KaurD,PengJ,ChintaSJ,etal.Increasedmurineneonatalironintakeresultsinparkinson-likeneurodegenerationwithage.NeurobiologyofAging,2007,(28):907-913.[12]HamzaTHandPayamiH.TheheritabilityofriskandageatonsetofParkinson’sdiseaseafteraccountingforknowngeneticriskfactors.JournalofHumanGenetics,2010,55:241-243.[13]PolymeropoulosMH,LavedanC,LeroyE,etal.Mutationinthea-synucleingeneidentifiedinfamilieswithParkinson’sDisease.Science,1997,276:2045-2047.[14]GeorgeJM,JinH,WoodsWS,etal.Characterizationofanovelproteinregulatedduringthecriticalperiodforsonglearninginthezebrafinch.Neuron,1995,15:361-372.[