儿童血小板增多症研究进展总结2026

儿童血小板增多症研究进展总结2026血小板增多症是指外周血血小板计数（bloodplateletcount，BPC）持续高于450×109/L的血液系统疾病。健康儿童BPC的正常范围通常为（150～450）×109/L。已发表的文献基于BPC的不同数值水平，将儿童血小板增多症分为轻、中、重三型，轻型BPC为（450～700）×109/L；中型BPC为（>700～900）×109/L；重型BPC为>900×109/L。若BPC超过1000×109/L时，则称为极度血小板增多症（extremethrombocytosis，EXT）［1］。需要注意的是，儿童BPC正常范围具有年龄依赖性：新生儿期存在生理性波动，2月龄婴儿血小板水平达到峰值，6岁以下儿童BPC最大临界值被设定为650×109/L［2］。进入学龄期，儿童BPC才逐渐趋近并达到正常成人水平。此外，目前我国尚未建立统一的儿童血常规参考区间标准，因此不同文献来源的参考值区间可能存在一定差异。根据病因和临床特点，血小板增多症主要分为反应性血小板增多症（reactivethrombocytosis，RT）和原发性血小板增多症（essentialthrombocythemia，ET）两大类。其中诊断后者时还需排除具有明确遗传模式的遗传性血小板增多症（hereditarythrombocytosis，HT）。儿童血小板增多症以RT最为常见，多与炎症反应相关，且存在血栓形成和骨髓纤维化的潜在风险［3］，开展相关研究具有重要临床价值。当前血小板增多症研究主要针对成人，儿童及青少年相关数据和指导不足；同时儿童血小板增多症在发病率、临床表现和分子发病机制上与成人存在显著差异，亟需进一步明确其疾病特点并制定更具针对性的治疗策略。本文综述儿童血小板增多症的研究进展，旨在为临床诊疗提供帮助。1

儿童血小板增多症的流行病学儿童血小板增多症的总体发病率为3%～13%，新生儿与幼儿为高发人群［4］，这主要与新生儿体内较高的促血小板生成素（thrombopoietin，TPO）水平相关，其中BPC>1000×109/L的重症病例发病率不足2%。从病因构成来看，儿童血小板增多症多数为RT，常由感染与炎症性疾病引起，这一特点在幼儿群体中尤其常见［5］。与之相反，ET在儿童群体中极为罕见，发病率仅约为成人ET的百分之一。有相关报道显示，ET的年发病率约为0.6/100000［6］，其罕见性也导致儿童ET的临床数据相对缺乏。2

RTRT是儿童血小板增多症中最常见的类型，尤其好发于幼儿阶段，其病因具有显著多样性。一项对319例血小板增多症患儿的调查显示，感染是最主要诱因，占37.9%［7］。在各类感染因素中，病毒性呼吸道感染最常见，新生儿以呼吸道合胞病毒（respiratorysyncytialvirus，RSV）感染为主［8］。另有研究证实肺部感染在感染相关RT中占比最高，达85.2%［9］。除感染外，炎症性疾病（如川崎病、风湿性疾病）、手术、外伤、烧伤、失血、恶性肿瘤及贫血等情况，同样也可能会引起血小板增多，其中先天性心脏病（26.7%）和川崎病（16.7%）是重度和极重度RT患者最常见的基础疾病［10］。过敏反应与药物使用也是RT不可忽视的诱因。发病机制方面，RT是外源性因素（慢性或急性炎症）刺激巨核细胞产生血小板增多的结果，这一过程与TPO、IL-6、IL-8、IL-1a和肿瘤坏死因子α等细胞因子水平升高有关［8］，其中TPO起核心调控作用［11］。临床中RT通常为继发于炎症性疾病的生理代偿反应，绝大多数患儿无需针对性使用抗凝剂或者血小板聚集抑制剂，积极治疗原发疾病即可改善［12］。流行病学数据显示，4000多例RT患儿中未发现血栓形成或出血并发症，且绝大多数患儿（82.7%）为轻度［13］，EXT也并不直接导致血栓或出血情况［1］。尽管RT本身不是严重问题，但其潜在病因——包括急慢性感染、贫血、缺铁、无脾和恶性肿瘤等，可能显著增加患者不良预后的发生风险［14］。因此临床诊疗中仍需重视患儿异常BPC背后的原发病治疗。儿童RT多表现为BPC一过性升高，原发病控制后可逐步回落至正常水平，患儿预后良好。对反复BPC升高者，需完善铁代谢、炎症标志物、脾功能评估，排除缺铁性贫血、隐匿性感染或无脾状态。3

HTHT是一种极为罕见的孟德尔遗传性综合征，临床特征与散发性ET相似，且病变呈多克隆性，仅累及血小板谱系，无粒系、红系的异常增生。Han等［15］指出，HT作为一种异质性疾病，通常以常染色体显性遗传模式传播，外显率可变。该病症可能与多种基因突变有关，包括THPO、MPL、JAK2和凝溶胶蛋白基因［15］。其中THPO-G516T、MPL-P106L等种系突变已明确与特定表型相关［16］。HT患儿病程多呈良性经过，转化为急性白血病或骨髓纤维化的风险很低［17］，血栓事件发生率也显著低于其他类型血小板增多症，因此临床管理以定期监测BPC为主，无需常规进行细胞减灭治疗或抗血小板干预。诊断方面，HT需与ET严格区分：HT为遗传性疾病，由种系突变导致，无体细胞突变参与；而ET为骨髓增殖性肿瘤，以体细胞突变（如JAK2、CALR、MPL突变）为主要致病因素［16］。4

ET根据2022年世界卫生组织（WHO）发表的血淋巴瘤分类第五版，ET是一种罕见的费城染色体阴性的骨髓增生性肿瘤［18］，主要与JAK2、CALR或MPL突变引起骨髓巨核细胞异常增殖有关，诊断时需要排除真性红细胞增多症和原发性骨髓纤维化等其他骨髓增生性肿瘤，目前诊断仍沿用2016年WHO诊断标准，要求满足4项主要标准（BPC≥450×109/L；骨髓活检显示巨核细胞高度增生，成熟巨核细胞数量增多，粒系、红系无显著增生或左移，网状纤维轻度增生；不满足WHO对于其他骨髓增生性肿瘤的标准；有JAK2，CALR或MPL突变），或前3主要标准和1项次要标准（有克隆标志物或无反应性血小板增多症的证据）［19］。儿童ET与成人ET在多个方面存在差异，临床表现上，成人ET患者常出现血栓形成、出血倾向和脾肿大等典型症状，而儿童ET患者血栓形成发生率（4%）远低于成人（30%），出血倾向罕见，疾病进展风险极低［20］。分子发病机制方面，研究发现成人ET中，JAK2V617F（55%）、CALR（15%～24%）和MPL（4%）突变为常见突变，未检测到上述三种常见驱动基因突变的被归为“三阴性”病例，“三阴性”病例占比低［21］。而儿童ET中“三阴性”的发生频率显著高于成人［22］。韩国一项研究显示，10例儿童ET患者均未检测到JAK2V617F、CALR或MPL突变［23］。另有研究显示，39例儿童ET患者中仅9例（23%）含有JAK2V617F突变［24］。此外，下一代测序技术（NGS）的发展揭示儿童ET患者中非驱动基因突变（如TET2、DNMT3A、ASXL1）频率显著低于成人［25］。因此，成人ET的诊断标准和治疗策略不能直接套用于儿童，需要结合儿童特有的临床和实验室特点制定方案。5

儿童血小板增多症的管理与治疗5.1

危险度分层儿童血小板增多症的危险度分层缺乏统一标准，而在成人群体中，对于ET的危险度分层已普遍采用ET血栓国际预后积分（IPSET）系统（主要纳入四大核心指标，包括年龄是否超过60岁、是否含有吸烟、高血压或者糖尿病等心血管因素、既往血栓病史以及是否携带JAK2V617F突变）［26］。然而，因该系统中的年龄阈值、心血管危险因素与儿童生理特点和疾病风险谱存在显著差异，临床参考价值有限，且儿童群体中相关基因突变概率远低于成人，因此在实际临床评估中，需要结合儿童BPC水平、患儿是否出现明显的症状和体征以及是否合并其他遗传性疾病或免疫性疾病等进行个体化评估，实现精准治疗。5.2

治疗策略在治疗策略方面，儿童血小板增多症领域仍然缺乏充分的临床循证研究，现有治疗方案主要基于经验进行治疗。儿童RT患者发生严重并发症的概率极低，在无明确特异性因素的情况下通常无需针对血小板增多本身进行治疗，重点在于积极治疗引发血小板增多的潜在基础疾病如感染、炎症等；对于儿童HT患者，临床通常采用定期监测BPC的随访策略，仅当患儿BPC达到极高水平或者同时合并其他高危因素（如既往血栓史等）才考虑启动干预措施；对于儿童ET患者，主要目标始终聚焦预防并发症，其中最关键的是预防血栓栓塞和出血事件。值得注意的是，儿科患者中很少观察到白血病转化。意大利儿科血液肿瘤学协会（AIEOP）指出，在儿童患者治疗中，应尽量减少不必要的药物使用，对于无症状患儿采取观察等待的策略，并重视预防血栓形成的重要性［20］。儿童和青少年群体抗血小板治疗需谨慎，因儿童生理机能尚未发育完全，对药物的代谢与耐受能力与成人不同，潜在不良反应风险更高。低风险组ET患儿（无血栓病史，无JAK2基因变异），可采用低剂量阿司匹林抗血小板治疗，但同时必须密切监测患儿是否出现Reye综合征、出血倾向等并发症［27］。目前低剂量阿司匹林治疗方案的最佳剂量与给药频率仍存在争议，有研究提出缩短给药时间至每日两次可提高疗效［28］。剂量标准方面，建议儿童ET患者使用2～3mg/kg的阿司匹林，且每日上限75mg［29］。此外，治疗监测还需要关注获得性血管性血友病以及肝毒性反应［20］。Awada等［30］提出了一种特殊情况的干预指征：当患儿BPC持续极度升高（>1000×109/L）的同时，若检测出瑞斯托菌素辅因子活性>30%，即使患儿无明显临床症状也应立即进行抗血小板治疗。ET患儿中深静脉血栓事件的风险极低，但临床仍有个案报道显示极小部分患儿可能并发Budd-Chiari综合征和脑静脉血栓形成［31］。对于需要进行抗凝治疗的患儿，直接口服抗凝剂和维生素K拮抗剂是有效的选择［32］。细胞减灭药物可能引发骨髓抑制等不良反应，儿童患者的使用指征严格限于特定高危人群，包括低风险治疗失败者、有血栓或严重出血史者以及持续性极度血小板增多症且难以控制者［33］。由于儿童患者使用细胞减灭治疗药物的临床数据相对匮乏，导致治疗方案的制定缺乏充分证据支持，目前羟基脲和IFN-α仍是治疗血管并发症风险高ET患者最常用的一线细胞减灭方案［34］。一项纳入81例ET患者的研究显示，羟基脲组和聚乙二醇化IFN-a组经过12个月治疗后完全缓解率分别为37%和35%［35］。另有文献指出，阿那格雷可作为羟基脲治疗无效或不耐受的替代药物［20］。白消安等药物由于潜在的长期毒性（如远期致癌风险），在儿童群体中应用极少，通常仅作为老年患者的替代治疗方案。此外，新药如赖氨酸特异性去甲基酶-1抑制剂［36］、CALR单克隆抗体［37］和端粒酶抑制剂［38］等正处于临床试验阶段，为儿童ET的治疗提供了新方向。6

小结儿童血小板增多症的临床研究数据仍较缺乏，尚未建立针对性的诊断和治疗方法，目前临床治疗仍然依靠经验性的诊治。本文综述了儿童血小板增多症的研究进展，明确指出儿童血小板增多症在发病率