铁死亡在新生儿缺氧缺血性脑病中的研究进展总结2026

铁死亡在新生儿缺氧缺血性脑病中的研究进展总结2026缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemicencephalopathy，HIE）是新生儿脑病中较常见的一种类型，其临床表现缺乏特异性，可出现嗜睡、易激惹、惊厥、呼吸不规则以及肌张力异常等症状［1］。HIE的发病率在不同国家或地区差异明显，在发达国家约为1‰～3‰，而在部分中低收入国家或地区可高达26‰。中重度HIE的致死率和致残率均较高，其中重度HIE病死率超过40%，致残率超过70%，给患儿家庭及社会带来较大的负担［2］。HIE的病理生理机制复杂，氧化应激、炎症反应、免疫紊乱及多种程序性细胞死亡等均参与其脑损伤过程［3］。铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，其在HIE相关脑损伤中的作用逐渐受到关注。本文综述铁死亡在HIE中的作用机制、相关信号通路及关键调控因子等，以期为HIE的神经保护机制提供参考。1

HIE中铁死亡的发病机制铁死亡不同于细胞凋亡、坏死及自噬，其典型形态学改变包括线粒体体积缩小、嵴减少或消失以及膜密度增高。分子水平层面上，细胞内铁离子积聚和脂质过氧化增强是其主要特征，可导致活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）大量生成并最终引起细胞死亡。近年来，铁死亡在恶性肿瘤、神经退行性疾病及缺血再灌注损伤等多种疾病中的作用引起关注［4-7］。在HIE相关脑损伤中，铁死亡往往伴随铁代谢失衡、脂质过氧化增强及细胞抗氧化防御受损等变化。其中半胱氨酸/谷氨酸反向转运系统（SystemXc⁻）功能障碍、谷胱甘肽（glutathione，GSH）耗竭和谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathioneperoxidase4，GPX4）活性下降是其关键环节。1.1

铁代谢失衡生理条件下，细胞内铁以二价铁（Fe²⁺）和三价铁（Fe³⁺）两种形式存在，并参与多种酶促反应和氧化还原过程。缺氧缺血可破坏细胞铁稳态，使Fe²⁺在细胞内积聚。过量Fe²⁺经Fenton反应促进ROS生成并加重脂质过氧化，从而诱发铁死亡［8］。新生大鼠缺氧缺血性脑损伤（hypoxic-ischemicbraindamage，HIBD）模型常用于研究铁代谢失衡在HIE发病中的作用机制。该模型脑组织中多种铁稳态相关蛋白表达升高，包括转铁蛋白受体、铁蛋白重链及铁蛋白轻链［9］。Hu等［10］在3日龄新生鼠HIBD模型中发现，脑组织铁染色随时间增加，并在缺氧缺血后第3天最为明显，提示铁离子在脑组织内逐步积聚。Tan等［11］研究发现，大脑皮层铁沉积与神经元铁死亡相关，铁螯合剂干预可减轻其形态学损伤。1.2

脂质代谢异常脑组织富含多不饱和脂肪酸，易发生脂质过氧化，并生成4-羟基壬烯醛和丙二醛（malondialdehyde，MDA）等脂质过氧化物。这些产物参与了铁死亡的发生过程。临床研究发现，MDA水平升高与HIE病情加重相关［12］。在HIBD动物模型中，MDA和4-羟基壬烯醛含量增加；应用铁死亡抑制剂ferrostatin-1后，上述指标下降，同时神经元损伤减轻［13］。长链脂酰辅酶A合成酶4可促进多不饱和脂肪酸酯化并增强其脂质过氧化，是铁死亡发生过程中的关键调控酶。在缺血性脑损伤模型中，miR-347上调伴随长链脂酰辅酶A合成酶4表达增加，并出现脂质过氧化增强和神经炎症加重［14］。代谢组学研究还发现，2-磷酸甘油酸可通过调节长链脂酰辅酶A合成酶4减轻缺氧缺血诱导的铁死亡，在缺氧-复氧处理的HT-22神经元及HIBD新生鼠模型中均具有神经保护作用［15］。脂氧合酶（lipoxygenase，LOX）也参与脂质过氧化反应。在小鼠脑缺血模型中，12/15-LOX在皮质、纹状体和海马等区域的表达随病程进展逐渐升高；基因敲除后，脑组织损伤明显减轻［16］。N-乙酰半胱氨酸可抑制15-LOX活性，减少脂质过氧化物生成，从而减轻神经损伤［17］。在HIBD模型中，LOX表达及酶活性升高，常伴随病理损伤加重，应用LOX抑制剂后，神经元铁死亡和脑组织损伤均有所减轻［18］。1.3

氨基酸代谢异常SystemXc⁻/GSH/GPX4抗氧化轴维持着细胞内氧化还原平衡，该轴受损后，细胞更易发生铁死亡。SystemXc⁻由溶质载体家族成员SLC3A2和SLC7A11组成，以1∶1比例交换胞外胱氨酸与胞内谷氨酸，并参与GSH合成调控。GSH是细胞内主要的非酶类抗氧化分子，为GPX4还原脂质过氧化物提供底物。GPX4活性下降后，脂质过氧化物积聚增加并促进铁死亡的发生。在缺氧缺血状态下，氨基酸代谢发生紊乱，谷氨酸毒性增强。细胞外谷氨酸浓度升高或SLC7A11表达下调均可抑制SystemXc⁻功能，导致胱氨酸摄取减少，进而影响GSH合成并降低GPX4活性，最终促进脂质过氧化物积聚并诱导铁死亡［19］。在HIBD动物模型中，GSH、SLC7A11及GPX4表达均明显下降，并伴随脂质过氧化反应增强。铁死亡抑制剂liproxstatin-1或半胱氨酸替代物可通过增强该抗氧化轴功能抑制脂质过氧化，从而减轻神经元铁死亡［13，20］。2

HIE中铁死亡的上游调控通路铁代谢失衡、脂质过氧化增强及SystemXc⁻/GSH/GPX4抗氧化轴受损共同参与铁死亡发生，其上游还涉及多种信号通路的调控。HIE时，氧化应激、炎症反应和内质网应激可通过干扰铁稳态、加重脂质过氧化和削弱氧化防御来影响铁死亡。2.1

核转录因子红系2相关因子2（nuclearfactorerythroid2-relatedfactor2，Nrf2）Nrf2是细胞内重要的抗氧化应激调节因子，属于碱性亮氨酸拉链转录因子家族。Nrf2基因位于人类第2号染色体q31.2区段，可编码由605个氨基酸组成的功能蛋白。在HIE中，Nrf2主要通过调控抗氧化防御体系及铁代谢相关基因的表达间接影响铁死亡的发生。Nrf2本身不是铁死亡的执行分子，而是通过上游调控作用增强细胞对脂质过氧化应激的耐受能力。在生理状态下，Nrf2与Kelch样ECH相关蛋白1（Kelch-likeECH-associatedprotein1，Keap1）结合后持续发生泛素化并被降解；当氧化应激发生时，Nrf2可从Keap1复合物中释放并转位入核，与抗氧化反应元件结合，从而激活多种抗氧化相关基因的转录。Nrf2是调控铁死亡的重要上游转录因子，其表达水平与细胞抗氧化能力密切相关。Nrf2可通过上调SLC7A11、GPX4及血红素氧合酶-1等分子的表达，促进GSH合成并增强脂质过氧化物清除能力，从而抑制铁死亡的发生。多种天然化合物也可通过激活Nrf2信号通路发挥抗铁死亡作用。例如，白藜芦醇通过SIRT1/Nrf2/GPX4通路可减轻HIBD模型中新生鼠的脑萎缩及认知障碍，并降低脑组织中铁离子和MDA水平［21］。褪黑素则可激活Akt/Nrf2/GPX4信号通路，在HIBD新生鼠中减少神经元铁死亡并改善学习记忆功能，而GPX4抑制剂RSL3可明显减弱其神经保护作用［22］。2.2

Toll样受体4（Toll-likereceptor4，TLR4）TLR4属于Toll样受体家族，在神经系统中分布较广，并与先天免疫及神经炎症调控相关。在HIE中，TLR4主要通过炎症反应影响氧化应激和铁稳态，进而调控铁死亡。抑制TLR4可减轻脑组织损伤，具有一定的神经保护作用［23］。核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）是TLR4下游的关键分子，脑损伤后其活性升高，可促进炎症因子转录，同时影响神经元自噬和细胞稳态。Zhu等［24］在HIBD模型中观察到，TLR4上调伴随铁死亡增加；给予TLR4抑制剂TAK-242后，氧化应激损伤、铁死亡水平及炎性因子水平均下降。有研究报道，积雪草苷可抑制TLR4/NF-κB/STAT3信号轴活化，并减轻HIBD的神经炎症和细胞损伤［25］。在谷氨酸诱导的HT22神经元中，载脂蛋白2表达升高，提示其可能参与炎症相关的损伤过程。Luo等［26］研究发现，载脂蛋白2低表达可抑制NF-κB通路，同时神经元铁死亡程度下降，提示载脂蛋白2可能与TLR4/NF-κB轴相关的HIBD铁死亡过程有关。2.3

内质网应激内质网参与蛋白质合成、折叠和修饰，其稳态对维持神经元正常功能十分重要。缺血缺氧、炎症因子及ROS刺激可使内质网内未折叠或错误折叠蛋白积聚，进而诱发内质网应激。持续或过度的内质网应激会损伤内质网功能，并使细胞发生凋亡或触发其他程序性死亡［27］。内质网应激还可通过加重氧化应激、扰乱铁稳态和脂质代谢来影响HIE相关的铁死亡。脓毒症性肺损伤和重金属中毒等模型中同样可见内质网应激与铁死亡相关，常伴ROS增加、脂质过氧化加重及细胞铁负荷升高［28-29］。在HIBD模型中，内质网应激激活常伴神经元铁死亡增加。研究发现，缺血缺氧后脑组织内质网应激增强，抑制内质网应激后铁死亡和神经元结构损伤均减轻［30］。3

总结及展望铁死亡是一种以铁依赖性脂质过氧化为特征的程序性细胞死亡形式，在HIE相关脑损伤中受到关注。其发生涉及铁代谢失衡、脂质过氧化增强及SystemXc⁻/GSH/GPX4抗氧化轴受损等关键环节，同时Nr