嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊疗循证指南总结2026

嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊疗循证指南总结2026

嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA；旧称ChurgStrauss综合征）是一种罕见的小血管炎，发生于哮喘和嗜酸性粒细胞增多症患者，组织学特征为组织嗜酸性粒细胞浸润、坏死性血管炎和富含嗜酸性粒细胞的肉芽肿性炎症¹,²。EGPA的年发病率约为每百万人0.5～4.2例，全球患病率约为每百万居民10～14例³⁻⁵。该病在男性和女性中的发生率相当，平均诊断年龄约为50岁⁶，儿童病例极为罕见⁷。EGPA通常经历三个不同阶段：前驱“过敏”阶段，可持续数年，以哮喘和慢性鼻窦炎为标志；嗜酸性粒细胞阶段，期间出现嗜酸性粒细胞增多和脏器受累；以及血管炎阶段，以小血管炎所致的临床表现（如多发性单神经炎和肾小球肾炎）为特征。然而，这些阶段常相互重叠，不一定按上述顺序发展，部分患者并不出现血管炎并发症²,⁸。EGPA的临床表型相当异质，诊断并非总是明确。抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA），通常针对髓过氧化物酶（MPO），在大约40%的病例中可检出，并与不同频率的临床表现相关：血管炎特征，尤其是肾小球肾炎、周围神经病变和紫癜，在ANCA阳性患者中更常见；而所谓嗜酸性粒细胞相关特征，如心脏受累和胃肠炎，则在ANCA阴性患者中更常见⁶,⁹⁻¹¹（图1和表1）。哮喘和耳鼻喉（ENT）疾病分别见于＞90%和60%～80%的EGPA患者，在ANCA阳性和阴性组中分布相当。血管炎的组织病理学证据在ANCA阳性患者中较ANCA阴性患者更常见，尽管EGPA病变通常包括嗜酸性粒细胞浸润（伴或不伴肉芽肿）以及坏死性血管炎，因此难以单纯归类为血管炎性或嗜酸性粒细胞性。嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）的临床表现相当异质，其发生频率因抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）状态而异。具体而言，血管炎特征（如肾小球肾炎、周围神经病变和紫癜）在ANCA阳性患者中更为常见，而嗜酸性粒细胞相关特征（如心脏受累和胃肠炎）在ANCA阴性患者中更为常见。然而，血管炎表型和嗜酸性粒细胞表型并非截然分开，因为大多数患者表现为两种特征的重叠。ANCA，抗中性粒细胞胞质抗体；CNS，中枢神经系统；EGPA，嗜酸性肉芽肿性多血管炎；MPO，髓过氧化物酶；na，不可用；ns，不显著。图2|嗜酸性肉芽肿性多血管炎的主要影像学和组织病理学特征

a，鼻旁窦CT（冠状位）显示弥漫性鼻窦炎征象（箭头）。

b，高分辨率CT（轴位）显示双肺斑片状浸润影。

c，心脏磁共振相位敏感反转恢复图像显示心尖部低信号小团块，提示心室内血栓。

d，双下肢紫癜。

e，鼻息肉，显示黏膜下层密集的、富含嗜酸性粒细胞的浸润（苏木精-伊红（H&E）染色；原始放大倍数×20）。

f，气道黏膜活检组织中的嗜酸性粒细胞性血管炎（H&E染色；原始放大倍数×20）。

g，气道黏膜中富含嗜酸性粒细胞的肉芽肿（H&E染色；原始放大倍数×20）。

h，紫癜患者的皮肤组织，显示真皮血管周围炎症（箭头）（H&E染色；原始放大倍数×10）。EGPA的发病机制由遗传和环境因素驱动¹⁴⁻¹⁸。遗传学研究揭示了HLADQ与MPOANCA阳性EGPA之间的关联，而ANCA阴性EGPA主要与参与黏膜反应和嗜酸性粒细胞生物学的遗传变异（如GPA33和IL5）相关。普通人群中与哮喘和嗜酸性粒细胞计数相关的其他多种变异也与整个EGPA谱系相关¹⁴。在环境因素中，接触二氧化硅、有机溶剂和农业劳作与EGPA风险增加相关，而吸烟则与较低风险相关¹⁷。遗传与环境如何相互作用以影响EGPA的易感性和表型仍不清楚。多种细胞类型参与该疾病的免疫发病机制。嗜酸性粒细胞显然处于核心地位，可能介导组织损伤，这一观点得到靶向IL5（例如使用美泊利珠单抗，IL5是嗜酸性粒细胞的生存因子）治疗EGPA有效的证据支持¹⁹,²⁰。CD4⁺T细胞协调适应性免疫应答，并向辅助性T细胞2（TH2）表型极化，从而增强嗜酸性粒细胞反应；然而，TH1和TH17细胞也可能发挥作用，尤其在血管炎和肉芽肿形成中²,⁸,²¹。在嗜酸性粒细胞血管炎小鼠模型中，2型固有淋巴样细胞是血管通透性和嗜酸性粒细胞趋化因子分泌的重要促进者²²，后者进而诱导嗜酸性粒细胞向组织内流入²³。EGPA中体液免疫和B细胞反应也存在失调：除产生ANCA外，IgG4产生增强是EGPA的常见特征，可能源于TH2偏倚的免疫应答²⁴。B细胞的致病相关性还体现在相当一部分患者对B细胞耗竭剂（如利妥昔单抗）反应良好²⁵,²⁶。鉴于EGPA的罕见性、临床表现的异质性以及与其他血管炎或嗜酸性粒细胞疾病的临床重叠，EGPA的诊断往往具有挑战性。患者照护涉及多个学科，需要采取整合性、协作性的方法。迄今为止，尚未有系统制定的、基于证据的指南专门针对EGPA的诊断和管理，目前的临床实践主要基于2015年共识工作组发布的EGPA建议¹²以及2016年EULAR/欧洲肾脏协会（ERA）–欧洲透析与移植协会（EDTA）关于ANCA相关性血管炎（AAV）的建议²⁷。近期，2021年ACR–血管炎基金会发布了AAV管理指南²⁸。然而，2016年和2021年的指南涵盖了所有形式的AAV，并非专门为EGPA制定。过去数年中，EGPA研究取得了显著进展，尤其在鉴别诊断、发病机制和临床亚表型理解方面；此外，新的治疗选择已可及，长期随访研究使得基于临床表现定义疾病预后成为可能²⁹。在此，我们提出一套全面的、基于证据的、跨学科的EGPA诊断和管理指南，以期促进患者照护的规范化，提高照护质量，并为患者教育提供可靠工具。这些推荐意见主要面向医疗专业人员、制药企业和药品监管机构，旨在指导EGPA的临床实践和决策，同时不限制医疗机构对药物的可及性，也不对药物使用顺序作出硬性规定。本指南将根据领域进展定期计划更新。方法指南项目概述

本指南遵循医疗保健实践指南报告规范（RIGHT）声明³⁰。为制定此循证指南，组建了核心委员会和投票专家组。核心委员会成员包括免疫学专家（G.E.）、肾脏病学专家（A.V.和D.R.W.J.）、内科学专家（L.G.）以及方法学专家（G.B.）。投票委员会包括核心委员会成员，以及另外25名在风湿病学、免疫学、肾脏病学、内科学、肺病学、心脏病学、耳鼻喉外科和病理学方面具有专长的成员，另有两名项目研究员、医疗专业人员以及EGPA和血管炎患者倡导组织的代表。采用德尔菲法确定用于指导文献检索和指南陈述的问题。投票组成员通过电子问卷，对核心委员会提出并在第一次投票前所有成员在线会议上讨论过的21个问题的重要性进行评分（采用9级李克特量表，1–3分表示“低重要性”，4–6分表示“重要性不确定”，7–9分表示“高重要性”）。在第一轮德尔菲后，所有问题在第二轮德尔菲中再次以相同量表投票，并对部分细节进行了补充以更清楚地解释不明确的条目。仅在第二轮投票中达成正向共识（即＞75%的受访者给出7–9分）的问题被选为文献检索的驱动问题（补充表1）。PICO问题的制定

达成共识的问题随后由核心委员会转化为PICO（人群、干预、对照、结局）问题，用于指导文献检索。每个PICO问题对应一条推荐意见的基础。人群包括EGPA患者。关于干预和对照，根据现有文献研究检索支持诊断（实验室、影像学和操作）及治疗干预的证据。关于结局，不仅考虑疾病相关结局，还考虑治疗相关并发症和合并症。若无针对EGPA的特定研究，则推荐意见基于其他AAV研究证据以及临床专家共识。文献检索

文献检索由两名项目研究员（A.Bet.和E.G.）执行；研究筛选流程总结于补充表1和表2以及补充图1。系统检索了PubMed、Embase和Cochrane图书馆数据库中1980年至2021年9月6日期间发表的文献。纳入所有英文人类研究，包括前瞻性随机对照试验（RCT）、非对照或观察性研究、注册研究、综述（2000年后发表）和病例系列。PubMed数据库的检索策略为：“(EGPAORChurg-StraussOR“EosinophilicGranulomatosiswithPolyangiitis”OR“Churg-StraussSyndrome”[Mesh])”；该策略经调整后用于Embase和Cochrane图书馆数据库。在系统文献检索获得的文章中，仅选取与EGPA诊断和管理相关的文献（由两名独立研究者（A.Bet和E.G.）筛选，分歧通过召集人（A.V.）和共同召集人（G.E.）协商解决）；同时纳入通过手动检索原始出版物参考文献列表以及咨询召集人和共同召集人确定的相关文章。排除病例报告或病例数≤5例的病例系列。摘要仅在其提供支持陈述的新数据且尚未以全文形式发表时考虑纳入。去重后，系统文献检索共获得9,085条独特记录。在这些出版物中，最终纳入198篇用于本指南的制定（补充表2）。文章筛选流程的更多详细信息见补充图1。推荐意见的分级

召集人（A.V.）、共同召集人（G.E.）和两名研究员（A.Bet,E.G.）制定了16条推荐陈述和5项总体原则，并通过稿件草稿的反复传阅进一步讨论。我们采用牛津循证医学中心的分级系统³¹。证据等级根据现有研究的设计和有效性进行分级，范围从1a（RCT的系统评价）到5（专家意见）；推荐强度基于总体证据水平，采用字母分级，从A（最高；一致的1级研究）到D（最低；5级证据或任何级别中非常不一致或无结论的研究）。对于每条推荐，投票组成员通过电子问卷，根据现有文献证据和自身专业知识，以0–10分（0分表示完全不同意，10分表示完全同意）对每条陈述的同意程度进行评分。投票组成员还可就陈述的措辞提供反馈意见。推荐意见以下报告并讨论16条陈述（见表2），总体原则见框1。每条陈述末尾标注证据等级（L）和推荐强度（G）。证据等级根据牛津循证医学中心分级系统³¹，基于现有研究的设计和有效性进行分级，范围从1（随机对照试验的系统评价）到5（专家意见）。

⁽ᵇ⁾推荐强度基于总体证据水平，采用字母分级，从A（最高；一致的1级研究）到D（最低；5级证据或任何级别中非常不一致或无结论的研究）。

ANCA，抗中性粒细胞胞质抗体；EGPA，嗜酸性肉芽肿性多血管炎；ENT，耳鼻喉；MPO，髓过氧化物酶。陈述2：EGPA尚无诊断标准。分类标准（包括1990年ACR标准和2022年ACR–EULAR标准）已确立敏感性和特异性，但不应作为诊断标准使用，因其并非为此目的而制定。其他标准（如MIRRA试验中所用标准）基于专家意见，尚需验证。EGPA的诊断应依据高度提示性的临床特征、血管炎的客观证据（如组织学）以及ANCA。（L：2b；G：B）针对EGPA已有多套标准，但均未经验证可用于诊断。1984年，Lanham等人³⁸提出诊断EGPA需同时存在哮喘、嗜酸性粒细胞增多及累及两个或以上器官的血管炎；这些标准通常被认为过于严格，且从未得到验证。1990年，ACR制定了用于区分不同血管炎综合征的分类标准，为EGPA确定了六个项目，即哮喘、嗜酸性粒细胞>10%、神经病变、非固定性肺部浸润、鼻旁窦异常以及血管外嗜酸性粒细胞的组织学证据。若满足其中四项或以上，则可将血管炎患者分类为EGPA，敏感性为85%，特异性为99.7%（参考文献39）。1993年，教堂山共识会议（CHCC）提供了包括EGPA在内的血管炎定义，特别强调组织病理学方面；2013年，修订后的CHCC命名法纳入了ANCA阳性与EGPA肾脏受累相关的概念¹。然而，CHCC标准是基于专家意见的描述性陈述。2017年，MIRRA试验²⁰委员会制定了可用于定义EGPA的入选标准，但仍需验证。这些标准包括哮喘、嗜酸性粒细胞增多，以及以下至少两项：组织学证据显示嗜酸性粒细胞血管炎、血管周围嗜酸性粒细胞浸润或富含嗜酸性粒细胞的肉芽肿性炎症；神经病变；肺部浸润；鼻窦异常；心肌病；肾小球肾炎；肺泡出血；可触及性紫癜；以及ANCA阳性。因此，MIRRA标准首次将ANCA纳入作为潜在诊断工具。最后，2022年血管炎诊断与分类研究（DCVAS）制定了经ACR–EULAR认可的用于小血管和中血管炎分类的加权标准，其中包含EGPA⁴⁰。这些标准包括正向计分参数，即最高嗜酸性粒细胞计数≥1×10⁹/L（+5分）、阻塞性气道疾病（+3）、鼻息肉（+3）、血管外嗜酸性粒细胞为主性炎症（+2）、以及非神经根病所致的多发性单神经炎和/或运动神经病变（+1），以上均增加EGPA诊断的可能性。其他参数则降低EGPA的可能性，因此为负向计分，包括免疫荧光显示胞浆型ANCA（C-ANCA）或抗蛋白酶3（PR3）-ANCA阳性（−3）和血尿（−1）。若累积评分≥6分，则诊断为小血管或中血管炎的患者可分类为EGPA，敏感性为85%，特异性为99%（参考文献40）。鉴于缺乏诊断标准，EGPA的诊断——如同其他小血管炎——应基于血管炎的客观证据，而该证据应依赖组织病理学发现。然而，由于EGPA患者常缺乏诊断性活检，故应考虑高度提示性的临床特征进行诊断。高度提示性临床特征的例子包括1990年ACR或2022年ACR–EULAR分类标准中所列项目（如哮喘、慢性鼻窦炎伴息肉、嗜酸性粒细胞增多、神经病变、肺部浸润、嗜酸性粒细胞心肌病或胃肠炎、肾小球肾炎）。ANCA状态也应在EGPA诊断中予以考虑⁴¹。陈述3：疑似EGPA患者的诊断评估应始终是多学科协作的；应排除其他嗜酸性粒细胞疾病和血管炎性疾病，并调查主要疾病并发症，特别是心脏、呼吸、皮肤、肾脏和神经系统受累，同时检测ANCA和嗜酸性粒细胞。在可行时建议进行活检，但并非确诊EGPA所必需。（L：3b；G：C）疑似EGPA患者应接受多学科评估以明确诊断并调查最常见靶器官的受累情况。如图3所示，诊断性检查可分为“基线检查”和“选择性病例中进行的检查”，后者为临床驱动的检查，可根据特定疾病表现和/或基线筛查试验阳性结果而安排。缩写释义：ANCA，抗中性粒细胞胞质抗体；BAL，支气管肺泡灌洗；BNP，脑钠肽；CNS，中枢神经系统；CSF，脑脊液；CV，心血管；EMG–ENG，肌电图–神经电图；ENT，耳鼻喉；FESS，功能性内镜鼻窦手术；GI，胃肠道；HRCT，高分辨率CT；LDH，乳酸脱氢酶。鼓励对受累器官进行活检，因为组织学检查有助于诊断评估、排除鉴别诊断，并在某些情况下反映疾病过程的活动性/慢性程度⁴²。取材部位包括肾脏、皮肤、耳鼻喉区域、肺和胃肠道。肾脏组织通常显示新月体性坏死性肾小球肾炎，可伴有嗜酸性粒细胞浸润、肉芽肿性改变以及（富含嗜酸性粒细胞的）小动脉和动脉坏死性血管炎。也可出现非典型肾脏表现，如膜性肾病等其他肾小球疾病，尤其在ANCA阴性患者中⁴³。具有可触及性紫癜的EGPA患者皮肤组织invariably显示小动脉坏死性血管炎，可伴有血管外肉芽肿。组织嗜酸性粒细胞可呈血管性、血管周围性或真皮间质分布模式⁴⁴。鼻窦黏膜/息肉活检常无诊断价值³³，尽管有研究尝试采用结构化组织病理学评估，提示某些病变（如中性粒细胞聚集）在EGPA中比慢性鼻窦炎更常见⁴⁵。肺和胃肠道组织活检可显示典型病变¹³，但在临床实践中较少进行。EGPA的鉴别诊断主要包括其他小血管炎和嗜酸性粒细胞疾病。与其他小血管炎（如肉芽肿性多血管炎（GPA）和显微镜下多血管炎）的鉴别通常较为直接，因为表型和组织学存在差异，尽管GPA有时可出现外周或组织嗜酸性粒细胞增多，且少数EGPA患者可表现为PR3-ANCA阳性并伴有肉芽肿和嗜酸性粒细胞表型⁴⁶。其他小血管炎（如IgA血管炎和冷球蛋白血症）通常显示免疫复合物沉积，而EGPA和其他AAV则无此特征。嗜酸性粒细胞疾病种类繁多，病因各异，包括过敏性疾病、血液系统疾病（如淋巴细胞性和骨髓增殖性高嗜酸性粒细胞综合征，后者以FIP1L1融合基因为特征）、寄生虫感染以及超敏反应性疾病如变应性支气管肺曲霉病。其他偶有嗜酸性粒细胞增多但临床表现可与EGPA重叠的疾病（如HIV感染或IgG4相关性疾病）也应予以考虑²。陈述4：所有疑似EGPA患者均应进行ANCA检测。30–40%的EGPA患者可检出ANCA，其中大多数为MPO-ANCA阳性。MPO-ANCA阳性患者常显示血管炎特征，如肾小球肾炎、神经病变和紫癜，而ANCA阴性患者则更常表现为心肌病和肺部受累。（L：2a；G：B）ANCA可通过间接免疫荧光法检测，主要显示胞浆型和核周型模式（分别为C-ANCA和P-ANCA），但AAV的参考检测方法为针对PR3-ANCA或MPO-ANCA的酶联免疫吸附试验。30–40%的EGPA患者可检出ANCA，其中大多数为P-ANCA和MPO-ANCA阳性⁴⁷。在临床表现相符（哮喘、嗜酸性粒细胞增多、鼻窦炎和肺部浸润）的患者中，ANCA阳性支持EGPA诊断，其中MPO-ANCA被认为比P-ANCA对血管炎诊断更具特异性。事实上，孤立性P-ANCA阳性（MPO-ANCA阴性）可见于其他炎症性、非血管炎性疾病（如炎症性肠病）。原发嗜酸性粒细胞疾病中通常不存在ANCA²⁹。MPO-ANCA阳性与周围神经病变、肾脏受累和紫癜等临床表现相关，而肺部浸润和心脏表现的风险较低¹⁴,⁴⁸。然而，在考虑ANCA阳性和ANCA阴性表型时，应意识到两者可能存在相当程度的重叠，且不应高估ANCA阳性的临床价值⁴⁷。PR3-ANCA阳性的EGPA患者较为罕见，且与MPO-ANCA阳性或ANCA阴性患者不同，他们更常出现肺结节和皮肤表现，而活动性哮喘、周围神经病变和高嗜酸性粒细胞增多症较少见⁴⁶。因此，其表型似乎更接近于GPA。ANCA状态可能具有预后意义：ANCA阴性患者的总体生存率似乎更差⁶,⁹，可能归因于心脏受累频率更高，而ANCA阳性患者复发倾向更高，尽管仍存在一些争议⁶,⁴⁹,⁵⁰。ANCA状态本身对治疗选择无指导意义⁵¹。陈述5：EGPA缓解定义为无活动性疾病所致的临床体征或症状，包括哮喘和耳鼻喉表现。缓解的定义还应考虑糖皮质激素的每日剂量，可选用泼尼松每日最大剂量7.5mg作为界值。（L：5；G：D）根据EULAR/ERA–EDTA建议，EGPA缓解定义为无活动性疾病所致的临床体征或症状，且在每日泼尼松（或等效剂量）最大剂量≤7.5mg时，伯明翰血管炎活动度评分（BVAS）为零⁵²。该定义目前用于大多数EGPA观察性研究和临床试验的疗效评估²⁰,⁵³⁻⁵⁶，但也采用了更严格的定义（即每日泼尼松最大剂量≤4mg时BVAS为零）²⁰。基于当前证据²⁰,²⁸,⁵²，我们也建议将缓解定义为BVAS为零，伴或不伴同时使用的糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗。若同时使用糖皮质激素治疗，缓解定义可包括每日泼尼松（或等效剂量）最大剂量≤7.5mg。该剂量为人为设定；考虑到新药（如抗IL-5生物制剂）的可及性，这些药物可在难治性呼吸系统表现患者中实现糖皮质激素减量，我们认为可采用更严格的缓解定义，包括每日泼尼松最大剂量≤4mg。未来的治疗策略应明确以进一步减少或停用糖皮质激素为目标；因此，缓解定义可能需包含无糖皮质激素治疗。我们还建议将哮喘和/或耳鼻喉表现的控制纳入缓解定义。尽管普遍认为耳鼻喉表现和/或哮喘发作不一定反映血管炎活动性，但我们认为目前证据尚不足以将这些表现排除在EGPA缓解定义之外。然而，BVAS在评估哮喘和耳鼻喉疾病方面存在重要局限性：BVAS为零并不排除肺功能检查异常⁵⁷，而肺功能正常是哮喘治疗的重要目标，并有助于定义哮喘控制。因此，针对哮喘和耳鼻喉疾病的专用评分工具，如哮喘控制问卷⁵⁸或22项鼻窦结局测试⁵⁹，可与BVAS联合使用，以对EGPA患者进行更全面的疾病评估。陈述6：诱导缓解治疗应根据具有预后相关性的临床表现进行个体化调整。在选择诱导缓解策略时，应考虑五因素评分（肾功能不全、蛋白尿、心肌病、胃肠道和中枢神经系统受累）中包括的危及器官的表现，以及周围神经病变和其他罕见表现（如肺泡出血）。（L：2b；G：B）五因素评分（FFS）可预测已确诊为EGPA、结节性多动脉炎、显微镜下多血管炎或GPA患者的死亡风险。该评分包括与总生存期缩短相关的五个因素，即肾功能不全（血清肌酐＞1.58mg/dl）、每日蛋白尿＞1g、心肌病、胃肠道受累和中枢神经系统（CNS）受累⁶⁰。FFS仅考虑诊断时的临床表现；因此，在选择疾病复发的诱导缓解方案时，也应考虑随访期间出现的新表现⁶⁰。原始的FFS随后被修订⁶¹，将年龄＞65岁纳入为不良预后因素，将耳鼻喉受累纳入为有利预后因素，而CNS受累不再包含在评分中。然而，大多数将FFS用于治疗决策的研究均参考其原始版本⁶⁰。除FFS中的项目外，其他疾病特征也影响诱导缓解治疗。在大型观察性研究中，周围神经病变也需使用免疫抑制剂，因此应予以考虑⁶²⁻⁶⁴。关于罕见但严重并发症（如肺泡出血或某些眼部受累形式，如视网膜中央动脉或静脉阻塞、缺血性视神经病变、眼眶肌炎和血管炎、视网膜梗死或水肿）的治疗证据有限⁶⁵，但来自其他AAV的临床经验提示这些并发症也应积极治疗⁶⁶,⁶⁷。陈述7：对于新发、活动性EGPA患者的诱导缓解，应首先使用糖皮质激素。对于重症患者（具有陈述6中所述的不良预后因素），应加用环磷酰胺，或作为替代方案使用利妥昔单抗。对于非重症患者，应单独使用糖皮质激素。（L：2b；G：B）缓解诱导治疗应根据疾病严重程度进行分层，其中重症定义为存在至少一项不良预后因素（即FFS中的因素以及被认为属于重症表现的因素，如周围神经病变、肺泡出血、肠系膜缺血、肢体末端缺血和眼部疾病）。重症患者应接受静脉糖皮质激素冲击治疗（通常为每日甲泼尼龙500–1,000mg，连续3天，最大总剂量3g），随后给予高剂量口服糖皮质激素（例如0.75–1mg/kg/日）（图4）。对于重症患者，应在糖皮质激素基础上加用环磷酰胺进行诱导缓解。环磷酰胺使用的证据来自一项针对FFS≥1患者的RCT，该研究显示12次环磷酰胺冲击治疗后的无复发生存期长于6次冲击治疗（给药方案为每2周一次、持续1个月，之后每4周一次，每次剂量0.6g/m²）⁶⁸。然而，重症EGPA中环磷酰胺诱导治疗的最佳持续时间仍有待确定。在常规临床实践中，我们建议环磷酰胺诱导治疗持续至缓解达成，通常在6个月内；对于改善缓慢但至第6个月未达完全缓解的患者，可延长诱导期（最长至9–12个月）。观察性研究最初提示利妥昔单抗在缓解诱导中的潜在作用²⁶,⁶⁹,⁷⁰。REOVASRCT（2021年以摘要形式发表）显示，在FFS≥1的患者中，利妥昔单抗（1g，间隔2周给药）与环磷酰胺（5个月内9次静脉冲击）在诱导缓解（定义为BVAS为零且泼尼松剂量≤7.5mg/日）方面疗效相当。两组的不良事件和累积泼尼松暴露量相似⁷¹。与既往观察性研究不同，ANCA阳性和阴性患者对利妥昔单抗的反应无显著差异；同样，新发与复发疾病患者之间亦无差异。对于非重症患者，单用糖皮质激素通常足以诱导缓解。在一项纳入72例FFS为零患者的前瞻性试验中，糖皮质激素单药治疗的缓解率为93%（参考文献72）。然而，相当比例的对治疗有反应的患者出现早期复发（治疗第一年内为35%），主要为呼吸系统复发，因此接受了环磷酰胺和硫唑嘌呤等免疫抑制剂治疗。尽管支持在非重症EGPA中使用传统免疫抑制剂进行缓解维持的证据有限，但这些药物在常规临床实践中常被使用。MIRRARCT测试了美泊利珠单抗与安慰剂在无器官或生命威胁表现、复发或难治性EGPA患者中达到缓解（BVAS为零且泼尼松龙剂量≤4mg/日）的疗效和安全性。美泊利珠单抗显著优于安慰剂，且毒性相当。ANCA状态不影响反应，尽管试验中纳入的ANCA阳性患者比例较低（10%）²⁰。因此，应考虑美泊利珠单抗联合糖皮质激素用于非重症EGPA的诱导缓解¹⁹,⁷³。有关MIRRA试验、美泊利珠单抗在EGPA中的适应证及建议剂量的更多详细信息见陈述13。总体而言，无论重症还是非重症疾病，诱导缓解均以高剂量糖皮质激素为核心，这无疑会导致短期和长期治疗相关毒性。如MIRRA试验所示，治疗策略（如美泊利珠单抗）已朝着糖皮质激素减量方向发展，但该试验入组的患者不伴有器官或生命威胁表现。对于重症患者的诱导缓解，也应以同样目标为导向，正如过去几年发表的针对其他类型AAV的试验（例如PEXIVAS）所证实的那样⁷⁴。陈述8：对于重症EGPA患者的维持缓解，我们建议使用利妥昔单抗、美泊利珠单抗或传统DMARDs联合糖皮质激素。对于非重症EGPA患者，我们建议单独使用糖皮质激素，或联合美泊利珠单抗。糖皮质激素应逐渐减量至最小有效剂量以减少毒性。（L：2b；G：B）诱导缓解后，应考虑维持治疗以降低毒性和复发风险。糖皮质激素相关毒性在EGPA患者中尤为重要，因为患者常暴露于高累积剂量的糖皮质激素，且仅少数能够完全停用。因此，目前正做出多种努力以减少糖皮质激素暴露，同时不增加复发风险。关于EGPA缓解维持治疗的可用证据有限。我们建议根据是否存在不良预后因素（如陈述6所定义）采用不同的缓解维持策略。对于重症患者，维持方法尚不确定。观察性研究报告了糖皮质激素联合硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和来氟米特用于维持缓解⁵⁵,⁷⁵，但与糖皮质激素单药相比，这些方法均未被证明能延长无复发生存期。尽管缺乏文献证据，DMARDs在临床实践中仍常规用于缓解维持¹²,²⁸,⁷⁶,⁷⁷。利妥昔单抗已被提出作为EGPA的诱导治疗，但似乎也对维持缓解有效：在一项观察性研究中，计划性利妥昔单抗维持治疗（每6个月500mg）相比非计划性治疗（即仅在复发时给予单次1g输注）降低了复发率²⁵。特别是，所有接受计划性利妥昔单抗治疗的患者在整个随访期间均能维持缓解。在2020年发表的一项回顾性研究中，利妥昔单抗维持治疗在减少控制哮喘和全身表现所需的中位糖皮质激素剂量方面也显示出疗效⁷⁰。我们推荐在重症患者中使用利妥昔单抗维持治疗，尤其是那些通过利妥昔单抗达到缓解的患者。美泊利珠单抗常用于缓解维持期，主要用于控制哮喘和减少糖皮质激素暴露。然而，一些观察性研究¹⁹,⁷³提示它可能对治疗主要器官表现（如神经病变和心肌病）也有效；因此，可考虑将其用于有重症表现的患者的缓解维持。对于非重症患者，糖皮质激素联合美泊利珠单抗通常能有效维持缓解，如MIRRA试验（针对复发或难治性疾病患者）²⁰及观察性研究¹⁹,⁷³所示。陈述9：EGPA复发定义为缓解期后再次出现活动性疾病所致的临床体征或症状。糖皮质激素剂量增加，或启动或增加免疫抑制剂治疗，也应视为复发。全身性血管炎的复发或新发（全身性复发）应与孤立的哮喘和耳鼻喉表现加重（呼吸系统复发）相区分。（L：5；G：D）EGPA复发可定义为缓解期后再次出现活动性疾病所致的临床体征或症状¹²,²⁸,⁷⁸。根据最新试验，我们建议将需要增加糖皮质激素每日剂量，或启动或增加免疫抑制治疗视为疾病复发²⁰。在定义复发时，我们建议区分全身性血管炎的复发（全身性复发）与孤立的哮喘和耳鼻喉表现加重（呼吸系统复发）。嗜酸性粒细胞计数升高但无伴随临床表现者，不应视为复发。全身性复发可进一步区分为重症和非重症，前者表现为FFS中所列表现，或危及生命或器官的表现（陈述6）⁶⁸。例如，复发性周围神经病变、肾小球肾炎、心肌病或胃肠炎通常被视为重症复发，而皮肤表现（如荨麻疹）、关节痛或全身症状（如乏力或体重下降）通常被视为非重症复发。陈述10：复发应根据类型（全身性vs呼吸系统）和严重程度进行治疗。对于重症全身性复发，我们建议使用利妥昔单抗或环磷酰胺联合糖皮质激素。对于非重症全身性复发和呼吸系统复发，我们建议增加糖皮质激素剂量和/或加用美泊利珠单抗。（L：2b；G：C）复发的治疗主要取决于其类型（全身性vs呼吸系统复发）和严重程度（对于全身性复发，分为重症vs非重症），但也应考虑既往治疗和慢性损伤负担。对于重症全身性复发，可考虑将利妥昔单抗或环磷酰胺作为主要缓解诱导药物。利妥昔单抗可优先于环磷酰胺选用，尤其当需要避免再次使用环磷酰胺时，例如既往通过利妥昔单抗达到缓解或对环磷酰胺无反应的患者。对于复发性重症心脏疾病、其他重症或危及生命的并发症，和/或既往对利妥昔单抗无反应的患者，可考虑使用环磷酰胺。这些推荐意见主要基于观察性研究结果²⁵,²⁶,⁷⁰,⁷⁷，因为已发表的试验均未纳入重症复发患者。REOVAS试验纳入了复发疾病患者以及新发疾病患者，但这两个亚组的结果尚未公布⁷¹。对于非重症全身性复发患者，有多种选择，须个体化决定。部分轻微复发可通过优化糖皮质激素治疗来管理；也可在糖皮质激素基础上加用美泊利珠单抗治疗轻微复发。对于呼吸系统复发，应采用阶梯式方法。首先，应优化局部治疗（如支气管扩张剂）（陈述14）。其次，可增加口服糖皮质激素剂量，并可给予短期高剂量糖皮质激素（0.5–1mg/kg/日，持续5–7天），然后直接停用而不需逐渐减量。第三，可加用美泊利珠单抗。对于上述方法反应不佳的复发性耳鼻喉疾病，可考虑功能性内镜鼻窦手术。陈述11：难治性EGPA定义为经过4周适当的诱导缓解治疗后疾病活动性无改善或加重。全身性表现的持续或加重应与呼吸系统表现的持续或加重相区分。（L：5；G：D）难治性EGPA指尽管接受了适当的缓解诱导治疗，疾病仍持续或加重²⁸,⁵²,⁶⁹。若患者接受环磷酰胺作为缓解诱导方案，伴有重症表现的难治性EGPA较为罕见⁶⁸。用于定义难治性的诱导缓解最短持续时间尚未确定，但参考其他AAV，4周可视为合理的时间框架⁵²。仅当以下问题得到处理后方可定义为难治性EGPA⁵²：应重新评估初步诊断，必须排除可归因于感染或恶性肿瘤等其他病因的难治性表现；应核查缓解诱导治疗（陈述7）的适当性；应评估患者对缓解诱导方案的依从性；应将持续活动性表现与不可逆损伤相区分（辅助工具为血管炎损伤指数）。一旦确定为难治性，必须明确是归因于全身性表现的持续或加重，还是哮喘和/或耳鼻喉疾病的持续或加重，或两者兼有。对于经高剂量糖皮质激素联合环磷酰胺缓解诱导治疗后仍为难治性全身性EGPA的患者，建议使用利妥昔单抗；而对于利妥昔单抗缓解诱导失败的患者，应使用环磷酰胺⁶⁹。对于经高剂量糖皮质激素和优化吸入治疗后仍为难治性哮喘/耳鼻喉疾病（无全身性表现）的患者，建议加用美泊利珠单抗²⁰。对于这些方案均无反应的患者，可考虑其他治疗选择，包括其他抗IL-5药物（陈述13）、血浆置换和静脉注射免疫球蛋白；抗IgE药物也已尝试但效果不理想⁷³,⁷⁹⁻⁸²。在特定患者中，也可考虑使用IFNα⁸³或吗替麦考酚酯进行缓解诱导⁸⁴。然而，尚无充分证据支持将其用作维持治疗。陈述12：对于复发-难治性、无器官或生命威胁表现的EGPA患者，推荐使用IL-5抑制剂美泊利珠单抗联合糖皮质激素诱导缓解。美泊利珠单抗也可用于缓解维持，尤其适用于需要每日泼尼松剂量≥7.5mg以控制呼吸系统表现的患者。（L：2b；G：B）IL-5是嗜酸性粒细胞成熟、分化和存活的关键细胞因子。过去十年中，针对IL-5或IL-5受体的靶向治疗在EGPA中的应用日益受到关注。其中，单克隆抗体美泊利珠单抗在观察性研究中得到验证⁸⁵⁻⁸⁷，随后进行了III期MIRRARCT²⁰，该试验纳入了136例复发或难治性、无危及生命或器官威胁表现的EGPA患者。试验结果表明，美泊利珠单抗（300mg，每4周一次）可有效诱导和维持缓解，同时改善肺功能并减少糖皮质激素用量⁸⁸。然而，队列研究显示较低剂量的美泊利珠单抗（100mg，每4周一次）对EGPA也有效，尤其对控制呼吸系统表现¹⁹,⁷³。在其中最大的一项研究中¹⁹，100mg每4周和300mg每4周的疗效相当，尽管这些发现来自回顾性分析。我们建议在无器官或生命威胁表现的复发-难治性患者中考虑美泊利珠单抗用于诱导治疗。美泊利珠单抗也应考虑用于缓解维持，主要用于控制哮喘和减少糖皮质激素暴露。EGPA的批准剂量为300mg，每4周一次。然而，可考虑较低初始剂量（100mg，每4周一次），尤其对于仅有有限呼吸系统表现的患者；对于治疗效果不理想的患者，此剂量可随后上调至300mg，每4周一次¹⁹。其他IL-5或IL-5受体抑制剂（如贝那利珠单抗和瑞利珠单抗）的疗效在病例报告和病例系列中已有报道⁸⁹,⁹⁰；因此，对于美泊利珠单抗治疗难治的患者，可考虑使用这些药物。陈述13：对于伴有活动性哮喘或耳鼻喉受累的EGPA患者，必须优化局部和/或吸入治疗。这些疾病表现的管理方法必须涉及肺科医生和耳鼻喉科医生等专科医生。（L：5；G：D）哮喘和耳鼻喉表现对EGPA患者的生活质量产生负面影响。此外，呼吸系统受累是EGPA中最常复发的表现之一，其病程大多独立于全身性疾病活动⁷⁵。尽管全身性治疗（如糖皮质激素和美泊利珠单抗）是控制EGPA呼吸系统表现的主要手段，但联合吸入治疗应作为哮喘控制的辅助治疗予以考虑⁹¹。特别对于有哮喘表现的患者，高剂量吸入性糖皮质激素联合长效β₂受体激动剂似乎是有效选择⁹²。然而，强烈建议咨询肺科医生。有耳鼻喉受累的患者也可能从鼻腔冲洗和其他局部治疗（如抗生素或润滑剂）中获益，以长期控制这些症状。强烈鼓励这些患者咨询耳鼻喉科医生。陈述14：在特殊患者群体中，如儿童、老年患者、育龄期女性和伴有合并症的患者，治疗决策应根据需要进行调整。目前仍无证据表明不同表型（如ANCA阳性与ANCA阴性）需要不同治疗策略。（L：5；G：D）选择治疗方案时还应考虑特殊人群。EGPA在儿童中极为罕见⁷；因此，该特殊人群的治疗尚无指导性意见。糖皮质激素和其他传统免疫抑制剂仍是治疗的基石。然而，由于环磷酰胺会降低卵巢储备并可能影响男性生育能力，利妥昔单抗可能是年轻患者的首选。此外，美泊利珠单抗可视为理想的糖皮质激素减量药物，并已获批用于年龄＞6岁的EGPA患者⁹³。在所有EGPA患者中，我们强烈建议将糖皮质激素逐渐减量至最小有效剂量，以减少长期毒性。同时，应考虑减少免疫抑制剂剂量以限制并发症（尤其是感染）风险。这些建议尤其适用于老年人群（年龄＞65岁），考虑到其固有的脆弱性和较高的合并症负担。一项开放标签试验纳入104例年龄＞65岁的全身性坏死性血管炎患者（其中14例为EGPA），结果显示减少环磷酰胺剂量（从500mg/m²减至固定剂量500mg）和缩短糖皮质激素治疗持续时间（从26个月减至9个月）有助于降低不良事件风险，且不影响缓解率⁹⁴。孕妇不应停药，因为疾病发作可能对妊娠结局产生负面影响；然而，仅糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白和硫唑嘌呤被认为在妊娠期使用是安全的⁹⁵。环磷酰胺、吗替麦考酚酯和甲氨蝶呤在妊娠期禁用，应在受孕前3–6个月停用。利妥昔单抗和美泊利珠单抗因缺乏安全性数据，妊娠期也应避免使用⁹³,⁹⁶。考虑到EGPA患者妊娠丢失率可高达20%，提倡由产科专科医生进行专门管理⁹⁵。EGPA患者可根据ANCA状态（ANCA阳性与ANCA阴性）进一步分型。初步证据（主要来自观察性研究）提示ANCA阳性和ANCA阴性患者对治疗的敏感性不同；尤其是ANCA阳性患者似乎对利妥昔单抗治疗的反应优于ANCA阴性患者²⁶,⁹⁷。这一观点受到REOVAS试验结果的挑战，该试验未显示ANCA阳性和ANCA阴性患者对利妥昔单抗的反应率存在显著差异⁵⁶。MIRRA试验也未显示两个亚组对美泊利珠单抗的反应存在显著差异，尽管ANCA阳性亚组仅占入组患者的10%²⁰。这些结果支持2020年提出的建议，即ANCA状态不应影响治疗决策⁵¹，尽管它反映了临床表型和遗传背景的差异。陈述15：尽管一些实验室参数（如嗜酸性粒细胞计数或ANCA）常被监测，但尚无可靠的生物标志物用于衡量EGPA的疾病活动性。因此，随访中应仅使用经过验证的临床工具评估疾病活动性。（L：5；G：D）随访期间，EGPA通常通过临床监测（检测活动性疾病的体征和症状）、适当的影像学或功能研究（如肺功能检查、肌电图–神经电图和超声心动图）以及常规实验室检查进行监测。然而，尚无生物标志物与疾病活动性可靠相关或能预测复发。嗜酸性粒细胞计数在EGPA患者中常规评估，因为其被认为反映疾病活动性；然而，尽管诊断时嗜酸性粒细胞计数显著升高并在缓解期下降，复发也可在嗜酸性粒细胞计数不增加的情况下发生⁹⁸。在一项纳入141例患者的队列研究中，嗜酸性粒细胞计数——以及血沉、血清C反应蛋白和IgE浓度——与疾病活动性和疾病发作呈弱相关或无相关⁹⁹。因此，这些参数作为纵向生物标志物的作用似乎有限。其他嗜酸性粒细胞生物学标志物如嗜酸性粒细胞阳离子蛋白¹⁰⁰、CCL26（嗜酸性粒细