膀胱癌诊疗指南（2022年版）

膀胱癌诊疗指南（2022年版）一、流行病学与病因学膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，2020年中国癌症登记报告数据显示，中国膀胱癌年新发病例约87338例，年死亡病例约41224例，发病率位居男性恶性肿瘤第7位，女性恶性肿瘤第17位，男性发病率约为女性的3.3倍，城市地区发病率高于农村地区，发病年龄高峰为50-70岁，近年来发病呈年轻化趋势。目前明确的膀胱癌致病危险因素包括：①吸烟：是目前最肯定的膀胱癌致病危险因素，约30%-50%的膀胱癌由吸烟引起，吸烟可使膀胱癌发病风险升高2-4倍，风险程度与吸烟量、吸烟年限呈正相关，戒烟后20年患病风险仍高于不吸烟人群。②职业暴露：约20%的膀胱癌由职业暴露所致，长期接触芳香胺类化合物（β-萘胺、联苯胺、4-氨基联苯等）是明确的职业致癌因素，好发于染料、纺织、橡胶、皮革、油漆、化工等行业从业者，从接触到发病的潜伏期可达20-50年。③其他危险因素：包括长期膀胱慢性炎症刺激（如膀胱结石、长期留置尿管、血吸虫感染、腺性膀胱炎等）、盆腔放疗史、长期使用环磷酰胺、异环磷酰胺等化疗药物、摄入含马兜铃酸的植物或药物、砷暴露、遗传易感因素等，有膀胱癌家族史者发病风险升高2-3倍。二、筛查指南推荐对高危人群开展早筛查，高危人群定义为：①年龄≥40岁，有吸烟史；②有明确职业致癌物质暴露史；③有膀胱慢性炎症、结石、盆腔放疗、长期膀胱置管病史；④有膀胱癌家族史；⑤长期使用环磷酰胺或接触马兜铃酸类物质。筛查方案：①基础筛查：对所有年龄≥40岁的高危人群，每年行尿常规检查，镜下血尿者进一步检查；②无创补充筛查：可选择尿脱落细胞学、尿液肿瘤标记物（NMP22、BTA、FISH、UroVysion等），尿脱落细胞学对高级别尿路上皮癌、原位癌的诊断敏感性约70%-80%，特异性约90%，低级别肿瘤敏感性较低，推荐留取连续2次晨尿标本；③确诊筛查：对血尿阳性或尿肿瘤标记物阳性者，行膀胱镜检查，膀胱镜是膀胱癌筛查的金标准。三、诊断（一）临床表现约80%的膀胱癌患者以间歇性无痛性全程肉眼血尿为首发症状，10%-20%的患者首发症状为膀胱刺激征（尿频、尿急、尿痛），部分患者可因肿瘤阻塞膀胱出口出现排尿困难、尿潴留，肿瘤侵犯输尿管口可引起肾积水、肾功能不全，晚期患者可出现体重下降、贫血、下肢水肿、骨痛等转移相关症状。（二）影像学检查1.超声检查：作为膀胱癌初始筛查的首选方法，无创、便捷，可发现直径＞0.5cm的膀胱肿瘤，可初步判断肿瘤大小、位置、浸润深度，同时可观察上尿路是否合并积水或占位，适合初筛和随访。2.CT尿路造影（CTU）：是目前膀胱癌分期诊断的首选影像学检查，可清晰显示肿瘤形态、浸润深度，判断盆腔淋巴结转移情况，同时可全程显示上尿路，发现合并的上尿路尿路上皮癌，对肌层浸润性膀胱癌分期诊断准确率可达80%-90%，敏感性约90%，特异性约88%，推荐所有怀疑膀胱癌的患者术前行CTU检查。3.磁共振成像（MRI）：增强MRI对膀胱癌T分期的准确性优于CT，尤其对区分T1期（肿瘤浸润黏膜下层）和T2期（肿瘤浸润肌层）、判断膀胱外侵犯和淋巴结转移的价值更高，对造影剂过敏、肾功能不全无法行CT增强检查的患者，可选择MRI检查，对于新辅助化疗后降期评估也推荐使用MRI。4.胸部CT：膀胱癌最常见的远处转移部位为肺，指南推荐所有拟行根治性膀胱切除术的患者术前常规行胸部CT检查，排除肺转移，替代传统胸部X线片，提高转移灶检出率。5.骨扫描：不推荐肌层浸润性膀胱癌术前常规行骨扫描，仅对存在骨痛、血清碱性磷酸酶升高、临床怀疑骨转移的患者进行检查。（三）内镜与病理活检1.白光膀胱镜：是膀胱癌诊断的金标准，可直接观察肿瘤的大小、形态、位置、数目，同时进行活检获得病理诊断，目前仍是临床首选。2.荧光膀胱镜（蓝光膀胱镜）：可提高扁平病变、原位癌、微小癌的检出率，较白光膀胱镜检出率提高10%-25%，可降低术后复发率，指南推荐对怀疑高级别肿瘤、原位癌的患者优先选择荧光膀胱镜检查。3.活检：对所有膀胱镜发现的可疑病变均需行活检，活检需深达膀胱肌层，避免仅取表浅组织导致分期低估，对可疑原位癌但肉眼未见明显异常的，行随机多点活检，对T1期肿瘤，推荐对肿瘤基底单独活检，明确是否存在肌层浸润。（四）病理诊断与分期分级1.病理分类：参照WHO2016版泌尿系统肿瘤分类，膀胱癌中约90%为尿路上皮癌（原移行细胞癌），其余为鳞状细胞癌（约3%-5%）、腺癌（约2%）、小细胞癌、肉瘤等少见病理类型。2.分级：非浸润性尿路上皮肿瘤分为乳头状尿路上皮瘤、低度恶性潜能乳头状尿路上皮肿瘤、低级别乳头状尿路上皮癌、高级别乳头状尿路上皮癌，原位癌属于高级别尿路上皮癌。3.分期：采用UICC/AJCC2017版TNM分期系统：T分期（原发肿瘤）：Tx：原发肿瘤无法评估；T0：无原发肿瘤证据；Tis：原位癌（扁平的非浸润性癌）；Ta：非浸润性乳头状尿路上皮癌；T1：肿瘤侵犯上皮下结缔组织（黏膜下层）；T2：肿瘤侵犯肌层，T2a为侵犯浅肌层，T2b为侵犯深肌层；T3：肿瘤侵犯膀胱周围组织，T3a为显微镜下见膀胱周围侵犯，T3b为肉眼可见膀胱周围肿块（影像学可检出）；T4：肿瘤侵犯邻近器官，T4a为侵犯前列腺、尿道、阴道、直肠，T4b为侵犯盆壁、腹壁。N分期（区域淋巴结）：Nx：区域淋巴结无法评估；N0：无区域淋巴结转移；N1：单个淋巴结转移，最大径≤2cm，或多个淋巴结转移，所有最大径≤2cm；N2：单个淋巴结转移，最大径＞2cm且≤5cm，或多个淋巴结转移，其中至少1个最大径＞2cm且≤5cm；N3：淋巴结转移最大径＞5cm。M分期（远处转移）：M0：无远处转移；M1：存在远处转移，M1a为非区域淋巴结转移，M1b为远处器官转移。临床分期：新发膀胱癌中约70%-75%为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC，包括Ta、T1、Tis），25%-30%为肌层浸润性膀胱癌（MIBC，T2及以上分期）。四、治疗（一）非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的治疗NMIBC治疗原则为：经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）切除肿瘤，术后根据危险分层选择辅助膀胱灌注治疗，降低复发和进展风险。1.危险分层：根据复发风险、进展风险分为4层：①低危：同时满足单发、Ta期、低级别、肿瘤直径＜3cm、无Tis；②中危：不符合低危、高危分层标准的NMIBC；③高危：满足任意一项：T1期、高级别、Tis、多发肿瘤、肿瘤直径＞3cm、复发Ta期高级别肿瘤；④极高危：满足任意一项：T1高级别合并Tis、多发T1高级别、T1高级别术后复发、合并淋巴血管侵犯、前列腺尿道受累。2.手术治疗：TURBT是NMIBC的标准术式，术中需完整切除肿瘤，范围包括肿瘤基底部及周边1-2cm正常膀胱黏膜，切除深度需达膀胱深肌层，以保证准确病理分期。以下情况推荐术后2-6周行二次TURBT：①首次TURBT未切除到膀胱肌层，标本无肌层组织；②肿瘤直径＞3cm、多发肿瘤；③首次病理提示T1期、高级别肿瘤；二次TURBT可清除残留肿瘤，纠正分期，降低复发进展风险。对于体积大、多发、位于特殊部位（膀胱顶、前壁）不适合TURBT的患者，也可选择开放性膀胱肿瘤切除术或腹腔镜下膀胱肿瘤切除术。3.术后辅助灌注治疗：（1）即刻灌注：所有NMIBC患者推荐术后24小时内完成单次膀胱灌注化疗，药物可选择丝裂霉素C、表柔比星、吡柔比星等，即刻灌注可杀灭术中脱落的肿瘤细胞，降低复发风险约15%，禁忌症为术中膀胱穿孔、术后明显出血，不适合即刻灌注。（2）维持灌注：根据危险分层选择方案：①低危NMIBC：仅需术后即刻灌注，无需维持灌注，5年复发率约为20%-30%，进展率＜5%；②中危NMIBC：即刻灌注后给予维持灌注化疗12个月，方案为每周1次共8次，之后每月1次共10次，总疗程1年，对于复发风险较高的中危患者，也可选择卡介苗（BCG）灌注；③高危/极高危NMIBC：推荐BCG灌注治疗，方案为6周诱导灌注（每周1次），之后给予1-3年维持灌注，BCG灌注可降低高危NMIBC的进展风险，效果优于灌注化疗，指南推荐作为高危NMIBC的首选辅助方案。（3）BCG灌注失败的处理：BCG灌注失败定义为：诱导灌注结束后仍有肿瘤残留、12个月内复发、Tis持续存在、进展为肌层浸润性，BCG失败后推荐尽早行根治性膀胱切除术，对于不能耐受手术或拒绝接受根治性膀胱切除术的患者，推荐PD-1抑制剂（帕博利珠单抗）治疗，2022版指南将其列为II级推荐。（二）肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的治疗MIBC的标准治疗方案为根治性膀胱切除术联合盆腔淋巴结清扫，结合围手术期放化疗、免疫治疗等综合治疗，符合条件的患者可选择保留膀胱综合治疗。1.新辅助治疗：对于临床分期cT2-cT4aN0M0，体力状态良好，能够耐受顺铂化疗的患者，推荐行新辅助顺铂为基础的联合化疗，方案为GC方案（吉西他滨+顺铂），共3个疗程，之后再行根治性膀胱切除术，新辅助化疗可使病理完全缓解率达到20%-30%，提高患者5年生存率约8%-10%，降低进展风险，指南列为I级推荐。对于顺铂不耐受的患者，可选择新辅助化疗联合免疫治疗，或直接手术术后辅助免疫治疗。2.根治性膀胱切除术+盆腔淋巴结清扫：手术范围包括：膀胱、膀胱周围脂肪、输尿管远端，男性患者需切除前列腺、精囊，女性患者需切除子宫、附件、阴道前壁，标准盆腔淋巴结清扫范围包括：双侧闭孔窝、髂内、髂外、髂总血管下段淋巴结，对于淋巴结转移高危患者，推荐行扩大盆腔淋巴结清扫，范围向上延伸至腹主动脉分叉水平，可提高分期准确性，改善生存。尿流改道方式：①回肠膀胱术（Bricker术）：是最常用的尿流改道方式，手术操作简单，并发症少，适合大多数患者，尤其是年龄大、基础疾病多的患者；②原位回肠新膀胱：将回肠裁剪成型后吻合于尿道，患者经原有尿道排尿，生活质量高，适合尿道切缘阴性、无尿道肿瘤、肾功能正常、肠道功能正常、能耐受较长手术时间的患者；③输尿管皮肤造口：适合高龄、基础疾病多、无法行肠道手术的患者，操作简单，但护理难度较高。3.辅助治疗：根治术后病理提示pT3-pT4、淋巴结阳性、切缘阳性的患者，推荐行辅助治疗，顺铂耐受者首选顺铂为基础的联合化疗，顺铂不耐受、PD-L1阳性或淋巴结阳性的患者，推荐PD-1/PD-L1抑制剂辅助治疗，纳武利尤单抗、阿替利珠单抗已被指南推荐，可延长无病生存期。4.保留膀胱综合治疗：对于身体条件无法耐受根治性膀胱切除术，或自愿保留膀胱的患者，符合以下条件可选择保留膀胱综合治疗：①肿瘤可经TURBT完整切除，②临床分期cT2-cT4aN0M0，③无原位癌，④膀胱容量正常。治疗方案为：TURBT尽可能切除肿瘤，之后行同步放疗联合顺铂为基础的化疗，治疗结束后每3个月复查膀胱镜，若随访发现肿瘤残留或复发，及时行挽救性根治性膀胱切除术，符合条件的保留膀胱患者5年总生存率可达45%-52%，与根治性手术相近。（三）转移性膀胱癌的治疗转移性膀胱癌以全身治疗为主，结合局部姑息治疗改善症状，延长生存。1.一线治疗：①体力状态PS0-1，顺铂耐受（肌酐清除率≥60ml/min）：推荐GC方案化疗联合PD-1抑制剂（帕博利珠单抗），可显著延长总生存期，中位总生存期可达20个月以上，5年生存率约30%，为指南I级推荐；②体力状态PS0-1，顺铂不耐受（肌酐清除率＜60ml/min）：PD-L1阳性者推荐PD-1抑制剂单药治疗，PD-L1阴性者推荐卡铂联合化疗联合PD-1抑制剂；③体力状态PS≥2，基础疾病多无法耐受联合治疗：推荐PD-1抑制剂单药或姑息对症支持治疗。2.二线治疗：一线化疗失败后，推荐PD-1/PD-L1抑制剂治疗，帕博利珠单抗、替雷利珠单抗、阿替利珠单抗均为指南推荐，客观缓解率约20%-30%，中位总生存期约10-14个月，优于传统化疗。对于存在FGFR2/3基因突变或融合的患者，推荐FGFR抑制剂厄达替尼治疗，客观缓解率可达40%左右；对于Nectin-4阳性患者，抗体偶联药物Enfortumabvedotin可获得较好疗效。3.姑息治疗：对于骨转移患者给予止痛、双膦酸盐或地舒单抗治疗，预防骨相关事件；膀胱出血患者给予膀胱灌注止血、动脉栓塞治疗改善症状；尿道梗阻患者给予输尿管支架置入或肾造瘘引流保护肾功能。（四）特殊类型膀胱癌的治疗1.膀胱原位癌：属于高危NMIBC，推荐BCG灌注治疗，BCG失败后尽早行根治性膀胱切除术。2.膀胱鳞状细胞癌：多与长期膀胱结石、血吸虫感染相关，首选根治性膀胱切除术，对放化疗敏感性较低，预后差于尿路上皮癌。3.膀胱腺癌：包括原发非脐尿管腺癌和脐尿管腺癌，首选根治性膀胱切除术，脐尿管腺癌需同时切除脐部，预后差于尿路上皮癌，术后辅助化疗可改善生存。五、随访膀胱癌复发率高，需长期规律随访，根据疾病分期和治疗方式制定随访方案：1.非肌层浸润性膀胱癌随访：①低危NMIBC：术后第1-2年每6个月行膀胱镜检查，之后每年1次膀胱镜，持续随访至术后5年，5年无复发可停止侵入性随访，每年行尿常规和尿脱落细胞