神经内科多发性硬化规范化诊疗指南

神经内科多发性硬化规范化诊疗指南一、定义与流行病学多发性硬化（MS）是中枢神经系统自身免疫介导的炎性脱髓鞘疾病，主要累及脑白质，以病灶时间多发、空间多发为核心临床病理特征，可导致永久性神经功能缺损。我国全国范围流行病学调查显示，MS患病率约2.32/10万，发病率约0.235/10万，好发于18~45岁青年人群，女性患病率为男性的2~3倍，发病高峰女性为20~30岁，男性为30~40岁。临床分型采用2013年Lublin分型：①复发缓解型MS（RRMS）：约85%的初发患者为此型，表现为急性发作性神经功能缺损，发作后可部分或完全缓解，病程无持续进展；②继发进展型MS（SPMS）：约50%的RRMS患者在发病10年内转化为SPMS，80%在发病20年内转化，表现为在原有缓解复发基础上出现渐进性神经功能衰退，伴或不伴急性复发；③原发进展型MS（PPMS）：约占10%~15%，起病即表现为神经功能进行性加重，无明显缓解复发期，男性多见，平均发病年龄40岁左右，早于RRMS发病高峰10年；④进展复发型MS（PRMS）：约占2%~3%，起病即持续进展，病程中叠加急性复发，预后最差。MS病因是遗传易感性与环境因素共同作用，EB病毒感染、维生素D缺乏、吸烟为明确的可干预危险因素。二、规范化诊断流程（一）临床表现首发症状以单侧视神经炎（视力下降、眼球转动痛）最为常见，占30%~40%；其次为急性横贯性脊髓炎（肢体无力麻木、大小便障碍），占20%~30%；还可出现复视（脑干受累）、步态不稳（小脑受累）、偏身感觉异常、认知下降等，少数急性起病者可出现头痛、呕吐、意识障碍等脑病表现。（二）辅助检查1.影像学检查：头颅及脊髓MRI是核心诊断依据，典型MS病灶特点：①脑病灶：多分布于脑室旁（垂直于侧脑室壁的卵圆形病灶，称Dawson手指征）、近皮质（紧邻皮质下白质）、幕下（脑干、小脑），T2加权像及FLAIR像呈高信号，新鲜病灶可见钆剂强化；②脊髓病灶：多为<2个椎体节段的偏心性白质病灶，多累及颈胸段脊髓，无明显脊髓肿胀。目前MRI评估空间多发（DIS）和时间多发（DIT）为诊断核心：满足脑室旁、近皮质、幕下、脊髓4个典型病灶部位中≥2个部位存在≥1个典型病灶即可诊断DIS；任意时间点同时存在无症状的强化和非强化病灶，或随访中出现新发T2病灶或新发强化病灶，即可诊断DIT。光学相干断层扫描（OCT）可发现亚临床视神经损伤，表现为视网膜神经纤维层（RNFL）厚度变薄、黄斑体积减小，可用于辅助诊断及长期病情监测。2.脑脊液检查：所有疑似MS患者均需行腰椎穿刺脑脊液检查，典型表现为常规生化正常或轻度蛋白升高（多<1g/L），寡克隆区带（OCB）阳性率在欧美人群约85%~90%，我国人群约30%~50%，脑脊液IgG鞘内合成率升高可作为辅助诊断证据，同时需行病原体筛查排除感染性疾病。3.电生理检查：视觉诱发电位（VEP）可发现亚临床视神经受累，表现为P100潜伏期延长、波幅多正常；脑干听觉诱发电位（BAEP）可发现亚临床脑干病灶，可将诊断阳性率提高10%~15%。（三）诊断标准目前采用2017年修订版McDonald诊断标准，诊断核心为满足DIS、DIT，同时排除其他类似疾病，具体分层诊断流程：①临床孤立综合征（CIS）：指首次发作的中枢神经系统脱髓鞘事件，未满足时间多发，若满足DIS且脑脊液OCB阳性，即可直接临床确诊MS，无需等待二次临床发作或新发影像学病灶；若满足DIS但OCB阴性，或仅满足1个部位病灶，则诊断为可能MS，需每3~6个月随访影像学；②复发型MS：两次以上不同部位的临床发作，或一次临床发作同时满足DIS+DIT，排除其他疾病即可确诊；③原发进展型MS：病程进展≥1年，加上以下任意2项即可诊断：脑典型病灶（脑室旁或近皮质或幕下≥1个病灶）；脊髓典型病灶（≥2个脊髓白质病灶）；脑脊液OCB阳性或IgG鞘内合成率升高。（四）鉴别诊断1.视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）：是最易混淆的疾病，鉴别要点：NMOSD血清抗AQP4抗体阳性，MS阴性；NMOSD病灶多为长节段（≥3个椎体节段）横贯性脊髓病灶、延髓最后区病灶、大脑半球对称病灶，MS为短节段偏心病灶；NMOSD寡克隆区带阳性率<10%，明显低于MS；NMOSD女性比例更高，约90%为女性，复发率更高，预后更差。2.MOG抗体相关性疾病（MOGAD）：好发于儿童及青年，多以双侧急性视神经炎、长节段横贯性脊髓炎起病，血清抗MOG抗体阳性，脑脊液OCB多阴性，很少进展为永久残疾，对激素治疗敏感，预后较好。3.遗传性脑白质病：如肾上腺脑白质营养不良（青少年男性起病，伴肾上腺皮质功能减退，基因检测可发现ABCD1突变）、异染性脑白质营养不良（儿童起病，渐进性认知下降，芳基硫酸酯酶A活性降低）、CADASIL（中年起病，反复卒中、痴呆、头痛，有家族史，NOTCH3基因突变），均可通过基因及代谢检查鉴别。4.其他：中枢神经系统血管炎、结节病等炎性肉芽肿性疾病，多伴随全身症状，血管造影、活检及血清特异性检查可鉴别；多发性脑梗死多有高血压、糖尿病等危险因素，病灶分布于基底节区，不符合MS典型部位分布特征。三、规范化治疗MS治疗分为急性期治疗、缓解期疾病修正治疗（DMT）、对症治疗三个部分。（一）急性期治疗治疗目标为快速缓解发作症状，缩短病程，减少永久性神经损伤。1.糖皮质激素冲击治疗：为首选方案，适应证为所有急性发作导致明确神经功能缺损的患者。方案：成年人予甲泼尼龙1g/d加入生理盐水500ml静脉滴注，连用3~5天；若症状改善不明显，可延长至5~7天，随后逐渐减量，总疗程不超过2~3周，禁止长期使用糖皮质激素维持治疗，长期应用可导致骨质疏松、糖尿病、感染等严重不良反应。对于轻症发作如轻度感觉异常，不影响日常活动，可直接口服泼尼松，无需冲击治疗。2.血浆置换（PE）：为二线治疗，适应证为糖皮质激素冲击无效的重症急性发作，如横贯性脊髓炎导致截瘫、视神经炎导致失明、脑干脑炎导致意识障碍等。方案：隔日1次，3~5次为1个疗程，有效率约60%~70%，不良反应少见，安全性较高。3.静脉免疫球蛋白（IVIG）：适用于妊娠哺乳期女性、合并严重感染不能耐受激素冲击的患者，方案：0.4g/kg/d静脉滴注，连用3~5天，有效率略低于PE和激素冲击。（二）缓解期疾病修正治疗（DMT）DMT是MS核心治疗，可有效降低复发率，减少病灶累积，延缓残疾进展，所有确诊MS的患者均应尽早启动DMT，除非存在绝对禁忌证。治疗前需对患者进行复发风险分层，实施分层治疗：低中危人群定义为：首次发作，年复发率<1次，扩展残疾状态量表（EDSS）评分<3分，MRI无新发活动病灶；高危人群定义为：年复发率≥1次，EDSS评分≥3分，随访中发现≥2个新发活动病灶，SPMS仍有复发者。1.低中危人群一线DMT方案：①特立氟胺：口服，14mg/次，每日1次，耐受性好，可降低年复发率约30%~35%，延缓残疾进展，不良反应为轻度肝酶升高、脱发、恶心，用药前需筛查肝功能，用药后前6个月每月监测肝功能，之后每3个月监测一次，妊娠禁忌，备孕期需停药后用消胆胺洗脱；②富马酸二甲酯：口服，240mg/次，每日2次，降低年复发率约50%，不良反应为胃肠道反应、潮红，多可在用药1~2个月后耐受；③干扰素β：分为干扰素β-1a（30μg，皮下注射，每周1次）和干扰素β-1b（250μg，皮下注射，隔日1次），降低年复发率约30%，不良反应为注射部位反应、流感样症状，多可耐受。2.高危人群二线DMT方案：①芬戈莫德：口服，0.5mg/次，每日1次，降低年复发率约50%~55%，可延缓残疾进展，不良反应为首次给药后心动过缓，需首剂监测心率6小时，可增加感染风险，用药期间需监测淋巴细胞计数，严重心动过缓、二度以上房室传导阻滞禁忌；②西尼莫德：口服，2mg/次，每日1次，获批用于活动期SPMS，可降低复发率，延缓残疾进展，不良反应同芬戈莫德；③那他珠单抗：静脉滴注，300mg/次，每4周1次，降低年复发率约60%~70%，为高效DMT，不良反应为增加进行性多灶性白质脑病（PML）风险，用药前需筛查JC病毒抗体，JC病毒抗体阴性者每6个月复查一次，抗体阳性者不建议使用；④奥瑞珠单抗：人源化抗CD20单克隆抗体，静脉滴注，首次600mg分两天给药，之后每6个月给药600mg，对RRMS和PPMS均有效，可降低PPMS进展风险约30%，是目前唯一获批用于PPMS的DMT，不良反应为轻度输液反应，增加呼吸道感染风险。3.特殊人群DMT管理：①妊娠与哺乳期：MS患者妊娠前需病情稳定至少1年，停用有致畸作用的DMT（特立氟胺、芬戈莫德、奥瑞珠单抗等），特立氟胺需经消胆胺洗脱后6个月方可妊娠，妊娠期间不推荐维持DMT，妊娠期间急性发作可予甲泼尼龙冲击治疗，哺乳期不推荐用药，若病情需要用药需停止哺乳；②儿童MS：10岁以上儿童可选用芬戈莫德、特立氟胺，剂量按体重调整；③SPMS及PPMS：活动期SPMS（仍有复发或活动病灶）推荐使用西尼莫德、奥瑞珠单抗，PPMS推荐奥瑞珠单抗治疗。4.DMT治疗调整：DMT需长期维持治疗，疗程至少5年，病情持续稳定5年以上可评估后调整方案，禁止随意停药，研究显示随意停药后1年复发风险升高4.6倍，残疾进展风险升高2倍。若用药1年以上仍出现以下情况提示治疗无应答，需换用更高强度的DMT：年复发≥2次；出现明确的残疾进展；MRI发现≥2个新发活动病灶。（三）对症治疗70%以上MS患者会出现神经功能缺损相关症状，需规范对症治疗：①痉挛状态：约60%的MS患者会出现下肢痉挛，首选巴氯芬，起始剂量5mg每日3次，逐渐加量至每日30~80mg，不良反应为困倦乏力；二线选用替扎尼定，起始2mg每日1次，逐渐加量至每日12~24mg；局部严重痉挛可予A型肉毒素注射，效果维持3~6个月；②神经病理性疼痛：约50%的MS患者合并疼痛，首选普瑞巴林（75~150mg每日2次）或加巴喷丁（300~1200mg/d），也可选用度洛西汀（60mg每日1次），疼痛严重者可联合用药；③膀胱功能障碍：尿频尿急的膀胱过度活动症首选索利那新（5mg每日1次）或托特罗定（1~2mg每日2次）；尿潴留首选坦索罗辛（0.2mg每日1次），残余尿>100ml者推荐间歇清洁导尿；④疲乏：是MS最常见的症状，发生率约70%~80%，首选金刚烷胺（100mg每日2次）或莫达非尼（100~200mg每日1次），同时建议规律有氧运动，避免劳累；⑤认知障碍：发生率约40%~60%，多为轻中度，首选多奈哌齐（5~10mg每日1次），联合认知功能训练，控制高血压糖尿病等血管危险因素；⑥抑郁焦虑：发生率约30%~50%，首选SSRI类抗抑郁药如舍曲林（50~100mg每日1次）、西酞普兰（10~20mg每日1次），联合心理干预。四、随访与预后管理（一）随访规范启动DMT治疗后前6个月每1~3个月随访一次，评估疗效及不良反应，病情稳定后每3~6个月随访一次，每次随访需完成EDSS评分评估神经功能，记录复发次数，监测药物不良反应，每年复查一次头颅增强MRI+全脊髓MRI，评估病灶活动情况，出现急性复发需立即就诊复查MRI。（二）预后评估提示预后良好的因素：发病年龄<30岁，女性，首发症状为视觉或感觉障碍，首次发作后完全缓解，年复发率<1次，发病5年时EDSS评分<2分，MRI病灶少；提示预后不良的因素：发病年龄>40岁，男性，首发症状为运动障碍、共济失调或认知障碍，早期复发频繁，发病5年时E