食管癌诊疗指南（2022年版）

食管癌诊疗指南（2022年版）一、流行病学与危险因素1.流行病学我国是食管癌高发国家，发病和死亡病例约占全球一半，2020年中国癌症统计报告显示，我国食管癌新发病例32.4万，死亡病例30.1万，发病率居全部恶性肿瘤第6位，死亡率居第4位，病理类型以食管鳞状细胞癌（ESCC）为主，占比约90%，食管腺癌（EAC）占比不足10%，主要与Barrett食管相关，发病呈逐年升高趋势。食管癌发病年龄多在40岁以上，高峰发病年龄为60-70岁，男性发病率显著高于女性，约为女性的2-3倍。2.危险因素明确的危险因素包括：（1）行为生活方式：吸烟、重度饮酒（日均酒精摄入≥40g）为食管鳞癌最主要的可控危险因素，吸烟者食管癌发病风险是不吸烟者的2-4倍，同时吸烟饮酒者发病风险较单一因素升高1倍以上；长期进食过烫、过快，长期摄入腌制食品（含亚硝胺类化合物）、霉变食物（含黄曲霉毒素）也明确增加发病风险。（2）癌前疾病与病变：食管鳞状上皮不典型增生、原位癌是明确的癌前病变，轻度不典型增生癌变率约10%，重度不典型增生癌变率可达70%；反流性食管炎、Barrett食管（食管腺癌首要危险因素，癌变率为普通人群的30-100倍）、食管白斑、贲门失弛缓症、食管憩室、食管腐蚀性狭窄等癌前疾病，发病风险较普通人群显著升高。（3）遗传因素：食管癌具有显著家族聚集性，一级亲属患食管癌者，自身发病风险升高2-3倍，携带易感基因者发病风险较普通人群升高5倍以上。（4）其他：营养物质缺乏（维生素A、B2、C，微量元素锌、硒缺乏）、人乳头瘤病毒（HPV）16/18型感染、中心型肥胖（增加食管腺癌风险）等也与发病相关。二、筛查与高危人群管理1.高危人群界定年龄≥40岁，符合下列任一条件者定义为食管癌高危人群，需定期筛查：①长期居住于食管癌高发区（我国高发区包括晋冀豫太行山区、四川盆地北部、闽粤交界区、新疆哈萨克族聚居区等）；②一级亲属有食管癌或其他上消化道癌病史；③既往患有食管癌前病变或癌前疾病；④存在长期吸烟、重度饮酒、长期进食过烫饮食、长期摄入腌制霉变食物等危险因素≥1项。2.筛查方案推荐高危人群每1-2年开展1次胃镜检查，普通人群45岁以上推荐每2-3年开展1次胃镜筛查。碘染色联合指示活检可显著提高早期食管癌检出率，灵敏度可达90%以上，漏诊率不足5%；电子染色内镜（窄带成像NBI、智能分光染色FICE等）联合放大内镜可清晰观察病变腺管、血管形态，准确评估病变性质与浸润深度，无需碘染色即可检出病变，适合碘过敏人群，推荐作为筛查首选方案。对于不能耐受胃镜检查者，可选择上消化道钡餐造影联合肿瘤标志物SCC、CEA初筛，阳性者进一步内镜检查。三、诊断1.临床表现（1）早期食管癌：症状多不典型、非特异性，可表现为胸骨后不适感、烧灼感、异物感、进食轻度哽噎感，症状间断出现，可自行缓解，易被误诊为咽炎或食管炎，约30%患者无明显症状，仅体检筛查发现。（2）中晚期食管癌：典型症状为进行性吞咽困难，初期进食固体食物哽噎，逐渐进展为进食半流质、流质困难，最终无法进水；伴随症状包括呕吐大量黏液、胸骨后或肩背隐痛、体重下降、消瘦，晚期患者多存在不同程度营养不良；肿瘤侵犯邻近组织可出现相应症状：侵犯喉返神经出现声音嘶哑，侵犯气管支气管可形成食管气管瘘，出现呛咳、发热、呼吸困难，侵犯胸膜/心包出现胸痛、心包积液，远处转移可出现黄疸（肝转移）、骨痛（骨转移）、头痛、颅内压升高（脑转移）等。2.影像学检查（1）胸部+腹部增强CT：为食管癌治疗前分期常规检查，可清晰显示肿瘤浸润深度、纵隔/腹腔淋巴结转移情况，评估是否存在肝、肺等远处转移，T分期准确率约70%-80%，N分期准确率约50%-60%，推荐所有患者常规行胸部+上腹部增强CT检查，中上段食管癌需加做颈部CT或超声评估颈部淋巴结。（2）超声内镜（EUS）：对食管癌T分期准确率最高，早期食管癌T分期准确率可达80%-90%，中晚期食管癌约60%-70%，可清晰区分黏膜、黏膜下层、肌层、外膜分层，准确评估肿瘤浸润深度，同时可引导穿刺活检可疑转移淋巴结，推荐所有可切除食管癌常规行EUS检查，尤其适用于早期食管癌术前浸润深度评估。（3）PET-CT：对区域淋巴结转移和远处转移的诊断准确率显著高于常规CT，灵敏度约80%、特异度约70%，可检出常规CT无法发现的隐匿转移灶，改变约15%-20%患者的分期，推荐用于治疗前分期评估远处转移，也可用于放化疗后疗效评估、可疑复发转移的排查，不推荐作为常规筛查手段。（4）MRI：适用于CT造影剂过敏、可疑脑转移、椎体侵犯、腹膜后淋巴结转移的评估，软组织分辨率优于CT，对纵隔器官侵犯的诊断准确率高于CT。（5）全身骨扫描：适用于怀疑骨转移的患者，不推荐治疗前常规筛查，有骨痛症状者常规检查。（6）上消化道钡餐造影：可显示肿瘤大体形态、病变长度、位置，适用于不能耐受胃镜检查的患者，也可评估食管动力学改变。3.内镜检查与病理诊断所有可疑食管癌患者均需行内镜检查，多点活检获取病理组织明确诊断，典型浸润性病变活检需至少取6-8块组织，浅表病变需在病变边缘多点活检，避免漏诊。碘染色对食管鳞癌灵敏度可达95%以上，不着色病变需常规活检，放大内镜可准确评估病变范围与浸润深度，指导治疗方案选择。病理诊断需符合以下规范：报告需明确标注肿瘤部位、大体类型、组织学类型、分化程度、肿瘤浸润深度、脉管侵犯、神经侵犯、手术上下切缘状态、淋巴结清扫数目、阳性淋巴结数目。食管癌病理分型：大体分型分为早期型（平坦型、隆起型、凹陷型）和中晚期型（髓质型、蕈伞型、溃疡型、缩窄型、腔内型）；组织学分型：鳞状细胞癌（最常见，分为高、中、低分化）、腺癌（包括普通腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌，主要来源于Barrett食管），少见类型包括腺鳞癌、小细胞神经内分泌癌、肉瘤样癌、未分化癌等。四、分期目前指南推荐采用美国癌症联合委员会（AJCC）第8版TNM分期系统，适用于食管鳞癌和腺癌，具体分期如下：1.T分期（原发肿瘤）：Tx：原发肿瘤无法评估；T0：无原发肿瘤证据；Tis：原位癌（上皮内癌，未侵犯固有层）；T1a：肿瘤侵犯黏膜固有层或黏膜肌层；T1b：肿瘤侵犯黏膜下层；T2：肿瘤侵犯食管固有肌层；T3：肿瘤侵犯食管纤维膜；T4a：肿瘤侵犯胸膜、心包、奇静脉、膈肌，可切除；T4b：肿瘤侵犯邻近重要器官（主动脉、椎体、气管等），不可切除。2.N分期（区域淋巴结）：Nx：区域淋巴结无法评估；N0：无区域淋巴结转移；N1：1-2枚区域淋巴结转移；N2：3-6枚区域淋巴结转移；N3：≥7枚区域淋巴结转移。3.M分期（远处转移）：M0：无远处转移；M1：存在远处转移。4.整体分期：Ⅰ期（T1N0M0）、ⅡA期（T2N0M0）、ⅡB期（T1N1M0、T3N0M0）、ⅢA期（T2N1M0、T3N1M0、T4aN0M0）、ⅢB期（T1-2N2M0、T3-4aN1M0、T4aN2M0）、ⅢC期（T3-4aN3M0、T4bN0-3M0）、Ⅳ期（任何T任何NM1）。五、治疗所有食管癌患者均推荐开展多学科协作（MDT）诊疗，结合肿瘤分期、部位、患者身体状况、基础疾病、个人意愿制定个体化治疗方案。1.早期食管癌（T1N0M0）早期食管癌淋巴结转移风险低，预后好，规范治疗后5年生存率可达90%以上。治疗方案选择基于肿瘤浸润深度：（1）内镜下切除：为T1aN0M0食管癌首选治疗方案，适应症包括：病变局限于黏膜层，分化良好，无脉管神经侵犯，病变范围不超过食管环周3/4。常用术式包括内镜下黏膜切除术（EMR，适合直径<2cm的隆起/平坦病变）和内镜下黏膜剥离术（ESD，适合直径>2cm、需要整块切除的病变），ESD整块切除率可达90%以上，局部复发率低于10%，显著低于EMR，推荐作为首选。对于T1bSM1（肿瘤浸润黏膜下层深度<200μm）、分化良好、无脉管神经侵犯者，淋巴结转移风险不足10%，也可选择内镜下切除。内镜切除后需对完整标本行病理评估，若符合：整块切除、切缘阴性、分化良好、无脉管神经侵犯，判定为根治性切除，仅需定期随访；若切缘阳性、有脉管神经侵犯、浸润深度达到T1bSM2，淋巴结转移风险可达20%-30%，需追加外科手术切除。（2）外科手术：对于T1bSM2及更深的T1N0M0病变，推荐行根治性外科手术切除，术后5年生存率可达85%以上。2.可切除局部中晚期食管癌（T1b-T4a，任何N，M0）推荐以手术为核心的综合治疗：（1）新辅助治疗：对于Ⅱ期、Ⅲ期可切除食管癌，优先推荐新辅助放化疗联合根治性手术，该方案较直接手术可显著延长生存，基于中国NEOCRTEC5010研究结果，新辅助放化疗+手术组中位总生存期（OS）为41个月，直接手术组为27个月，5年总生存率为41%vs27%，差异具有统计学意义。新辅助放化疗方案：放疗剂量为40-50Gy/20-25次，同期联合顺铂+5-氟尿嘧啶或卡铂+紫杉醇方案化疗，完成新辅助治疗后4-6周行手术治疗。对于不能耐受放疗的患者，可选择新辅助化疗联合手术。目前新辅助免疫治疗联合放化疗/化疗为研究热点，对于PD-L1阳性患者可在临床试验中应用。（2）根治性手术：适应症：T1-T4aN0-N+M0，患者ECOG体力评分0-1分，心肺功能可耐受手术。手术原则：完整切除肿瘤区域+系统性区域淋巴结清扫，要求R0切除（切缘阴性），至少清扫≥15枚区域淋巴结以保证分期准确性。手术入路选择：对于胸中上段食管癌，推荐右胸入路（Ivor-Lewis手术或McKeown三切口手术），淋巴结清扫更彻底，预后优于左胸入路；微创食管癌切除术（胸腔镜联合腹腔镜）围手术期并发症发生率低于开放手术，长期生存预后与开放手术相当，推荐有经验的中心开展。颈段食管癌（距环咽肌<5cm）手术创伤大，喉功能损伤风险高，优先推荐根治性放化疗，放化疗后复发或残留可再行补救性手术。（3）术后辅助治疗：接受新辅助放化疗后行R0切除的患者，若术后病理未达到病理完全缓解，推荐术后辅助PD-1抑制剂纳武利尤单抗治疗，基于CHECKMATE-577研究结果，辅助免疫治疗中位无病生存期（DFS）为22.4个月，对照组为11个月，可显著降低30%以上的复发风险。未接受新辅助治疗、术后病理提示N阳性、T3/T4、R1/R2切除的患者，推荐术后辅助放化疗，体能状态差不能耐受联合治疗者，行辅助放疗。3.不可切除局部晚期食管癌（T4b，N无法根治切除，M0）推荐根治性同期放化疗为标准治疗，放疗剂量为50-50.4Gy/25-28次，更高剂量未带来生存获益，反而增加不良反应，同期联合顺铂+5-氟尿嘧啶或卡铂+紫杉醇化疗，对于体能状态差不能耐受同期化疗者，可行根治性放疗联合序贯化疗。同期放化疗后达到肿瘤缓解、PD-L1阳性的患者，推荐行PD-1抑制剂巩固治疗，可显著延长无进展生存期。根治性放化疗后肿瘤残留或复发，符合手术条件者可行补救性手术切除。4.转移性/复发转移性食管癌以全身治疗为核心，联合局部治疗改善症状，提高生存质量：（1）一线治疗：对于ECOG体力评分0-1分的食管鳞癌，推荐PD-1抑制剂联合化疗为标准一线方案，基于KEYNOTE-590研究和中国ESCORT-1st研究结果，帕博利珠单抗联合顺铂+5-氟尿嘧啶中位OS为12.4个月，对照组为9.8个月，5年生存率为11%vs3%；卡瑞利珠单抗联合紫杉醇+顺铂中位OS为15.3个月，对照组为12个月，无论PD-L1表达水平均能获益，PD-L1CPS≥10者获益更显著。对于PD-L1CPS≥10、不能耐受化疗的老年或体弱患者，可选择PD-1抑制剂单药治疗。对于HER2阳性的食管腺癌（包括胃食管结合部腺癌），约10%-15%食管腺癌为HER2阳性，推荐曲妥珠单抗联合化疗一线治疗，可延长生存约30%。（2）二线及后线治疗：一线未接受免疫治疗的患者，进展后推荐PD-1抑制剂单药治疗，基于ESCORT研究结果，卡瑞利珠单抗单药中位OS为8.3个月，化疗组为6.2个月，可显著延长生存，不良反应更轻。一线接受免疫联合化疗进展的患者，可选择单药化疗或抗血管生成靶向药物治疗（阿帕替尼、安罗替尼），阿帕替尼用于晚期食管鳞癌后线治疗中位OS约6个月，优于最佳支持治疗。（3）局部姑息治疗：对于合并吞咽梗阻的患者，可选择食管支架置入、内镜下扩张、激光消融解除梗阻，不能置入支架者可行经皮胃造瘘术保证营养摄入；对于骨转移、脑转移、原发灶疼痛者，可行姑息放疗缓解症状；孤立性远处转移灶，符合条件者可选择手术切除或立体定向放疗（SBRT），可延长长期生存。5.姑息支持治疗食管癌患者营养不良发生率高达70%以上，约40%患者存在中度以上营养不良，直接影响治疗耐受性和预后，推荐所有患者初治即行NRS2002营养风险筛查，NRS2002≥3分者及时给予营养干预，围手术期、放化疗期间优先给予肠内营养，不能经口进食者给予管饲或造瘘肠内营养，肠内营养不足者联合肠外营养。疼痛患者按照WHO