糖原累积病诊疗指南（2025版）

糖原累积病诊疗指南（2025版）1病因与分类糖原累积病（GSD）是一组因编码糖原代谢途径中关键酶或转运蛋白的基因发生致病突变，导致酶活性降低或功能丧失，糖原合成或分解障碍，异常糖原在肝脏、肌肉、心肌、肾脏等组织累积，引起器官结构损伤和功能异常的遗传代谢病，绝大多数为常染色体隐性遗传，仅GSDⅨ型部分亚型为X连锁隐性遗传。1.1流行病学全球GSD总体发病率约为1/23000活产儿，中国人群基于新生儿筛查和人群基因数据库的估算患病率约为1/32000，其中肝型GSD占约85%，肌型GSD占约15%。近年随着基因检测技术普及，轻型GSD检出率显著提升，既往被低估的GSDⅨ型目前占所有GSD的30%左右，已成为检出率最高的分型。1.2临床分型根据缺陷酶和主要受累组织，分为肝型GSD和肌型GSD两类：（1）肝型GSD：以肝脏受累为核心表现，包括：GSD0型（糖原合成酶缺陷，*GYS2*基因突变）、GSDⅠ型（葡萄糖-6-磷酸代谢缺陷，Ⅰa型为*G6PC*基因突变，Ⅰb型为*SLC37A4*基因突变，占所有GSD的25%~30%）、GSDⅢ型（脱支酶缺陷，*AGL*基因突变，占15%~20%）、GSDⅣ型（分支酶缺陷，*GBE1*基因突变，占<5%）、GSDⅥ型（肝磷酸化酶缺陷，*PYGL*基因突变，占约10%）、GSDⅨ型（磷酸化酶激酶缺陷，*PHKA2/PHKB*等基因突变）、GSDⅪ型（葡萄糖转运体2缺陷，*SLC2A2*基因突变，又称Fanconi-Bickel综合征）。（2）肌型GSD：以肌肉组织受累为核心表现，包括：GSDⅡ型（酸性α-葡萄糖苷酶缺陷，*GAA*基因突变，又称庞贝病，占约5%）、GSDⅤ型（肌磷酸化酶缺陷，*PYGM*基因突变，又称McArdle病，占约2%）、GSDⅦ型（磷酸果糖激酶缺陷，*PFKM*基因突变，又称Tarui病，占约1%）。2临床表现2.1肝型GSD临床表现2.1.1GSDⅠ型约90%在新生儿期或婴儿期发病，出生即存在肝大，空腹低血糖，严重者出现低血糖惊厥、意识障碍，典型生化特征为空腹低血糖合并高乳酸血症、高尿酸血症、高脂血症、转氨酶升高。儿童期表现为生长迟缓、身材矮小、腹围增大、娃娃脸外观、皮下脂肪丰满、青春期发育延迟。成年后常见并发症：GSDⅠ型患者40岁时肝腺瘤累积发生率达70%~80%，其中10%~15%会发生恶变；30岁时慢性肾功能不全发生率约25%，还可出现痛风性关节炎、肺动脉高压、骨质疏松。GSDⅠb型额外存在中性粒细胞减少和功能缺陷，表现为反复呼吸道感染、口腔溃疡、炎症性肠病，并发症风险更高。2.1.2GSDⅢ型婴儿期发病，表现为肝大、低血糖、生长迟缓，约40%患者在学龄期后出现进行性肌病，表现为肌无力、肌萎缩，30%~40%合并肥厚型心肌病，中年期可出现心力衰竭、心律失常，20%~25%进展为肝纤维化、肝硬化，肝细胞癌发生率约5%~8%，低于GSDⅠ型但仍高于普通人群。2.1.3GSDⅣ型最常见为先天性肝型，出生后数周出现肝大、黄疸、肝功能异常，呈进行性肝硬化，多数在2岁内死于肝衰竭；少数为晚发型肝型，进展缓慢，成年期出现肝硬化；还有神经肌肉型，表现为胎儿期运动减少，出生后肌张力低下、肌无力，早期死亡。2.1.4GSDⅥ型、GSDⅨ型既往被称为“良性肝型GSD”，近年研究显示，约40%患者会出现生长迟缓，15%~20%进展为肝纤维化，少数出现肝硬化；症状整体较轻，多在儿童期因肝大、转氨酶升高就诊，部分轻症患者成年后才确诊，一般无严重低血糖发作，预后较好。X连锁隐性遗传的GSDⅨ型男性患者症状重，女性携带者多无症状或仅轻度转氨酶升高。2.1.5特殊类型GSD0型表现为空腹低血糖伴酮症，餐后高血糖，肝大不明显，生长发育多正常，易误诊为癫痫或特发性低血糖；GSDⅪ型表现为肝大、低血糖、佝偻病、范可尼综合征（糖尿、氨基酸尿、蛋白尿），生长迟缓显著。2.2肌型GSD临床表现2.2.1GSDⅡ型（庞贝病）分为三型：①婴儿型：出生后1~3个月发病，表现为肌张力低下、喂养困难、呼吸困难，快速进展的肥厚型心肌病、心脏扩大，未经治疗者多数在1岁内死于心力衰竭；②儿童型：1~18岁发病，表现为进行性骨骼肌无力，常累及躯干肌、下肢近端肌，逐渐出现呼吸肌无力；③成人型：18岁后发病，多以运动耐量下降、进行性近端肌无力起病，晚期累及呼吸肌出现呼吸衰竭，易误诊为进行性肌营养不良或腰椎间盘突出。2.2.2GSDⅤ型（McArdle病）青少年到成年起病，典型表现为运动不耐受，运动后肌痛、肌痉挛，休息数分钟后缓解，约50%患者出现“二次风现象”（持续低强度运动后症状反而减轻），运动后可出现肌红蛋白尿，约30%患者会发生急性肾衰竭，长期病程可出现持续性肌无力、肌萎缩。2.2.3GSDⅦ型（Tarui病）临床表现与McArdle病类似，存在运动不耐受、肌痛、肌红蛋白尿，但无二次风现象，同时合并溶血性贫血、高尿酸血症，部分患者会出现进行性肌无力。2.3常见系统并发症所有分型GSD均可出现多系统并发症：①肝脏系统：肝纤维化、肝硬化、肝腺瘤、肝细胞癌，是肝型GSD主要死因；②心血管系统：肥厚型心肌病、扩张型心肌病、肺动脉高压、高血压，是GSDⅡ、Ⅲ型主要死因；③泌尿系统：肾糖原累积、局灶节段性肾小球硬化、范可尼综合征、肾功能不全、尿毒症，是GSDⅠ型常见死因；④肌肉骨骼：肌无力、肌萎缩、骨质疏松、病理性骨折；⑤代谢异常：痛风、高脂血症、糖耐量异常、糖尿病。3辅助检查3.1生化检查①肝型GSD：空腹血糖降低，血乳酸、丙酮酸、尿酸、甘油三酯、胆固醇、转氨酶升高，凝血功能多正常，可与肝硬化鉴别；②肌型GSD：静息状态下血肌酸激酶（CK）多为正常上限的3~10倍，运动后CK进一步升高，可出现肌红蛋白血症、肌红蛋白尿；③GSDⅠb型可见中性粒细胞计数降低，血小板功能下降。3.2基因检测为本指南推荐的一线确诊手段，采用GSD靶向基因包测序或全外显子测序（WES）联合拷贝数变异分析，总体检出率可达95%以上，可同时明确分型，指导治疗和遗传咨询，疑似病例优先推荐基因检测，替代有创的组织活检。3.3组织病理学与酶活性检测为二线诊断手段，适用于基因检测未明确致病突变的疑难病例，取肝脏或肌肉组织行糖原染色可见糖原异常累积，测定对应酶活性，酶活性低于正常下限10%可确诊。3.4影像学检查①腹部超声：作为常规筛查手段，可发现肝大、肝腺瘤、脂肪肝、肝硬化，推荐每6~12个月检查1次；②腹部增强MRI/CT：对直径<1cm的肝腺瘤检出率高于超声，推荐GSDⅠ、Ⅲ型患者每年做1次增强MRI筛查，发现腺瘤后每3~6个月随访；③心脏超声：推荐GSDⅡ、Ⅲ、Ⅳ型患者每年1次，评估心肌厚度、心功能；④肌肉MRI：肌型GSD可见特征性肌肉受累模式，辅助诊断；⑤双能X线骨密度：推荐所有成年GSD患者每2~3年检查1次，评估骨质疏松风险。3.5其他检查①缺血运动试验：疑似McArdle病患者，运动后血乳酸不升高可辅助诊断；②脑电图：合并低血糖惊厥患者，排除原发性癫痫。4诊断与鉴别诊断4.1诊断流程①新生儿筛查途径：我国已将庞贝病纳入全国新生儿疾病筛查目录，部分地区开展GSDⅠ型筛查，筛查阳性者直接行基因检测确诊；②临床疑诊途径：对不明原因婴儿期肝大、低血糖、生长迟缓，儿童或成人不明原因进行性肌无力、运动不耐受、肌痛，先行生化检查，提示异常后行基因检测确诊，基因检测阴性者行组织活检酶活性测定。4.2诊断标准符合以下任意一项即可确诊：①基因检测检出对应GSD分型致病基因的两个等位基因致病突变（符合遗传模式，X连锁者半合子致病突变即可确诊）；②受累组织中对应酶活性测定低于正常下限的10%。4.3鉴别诊断①肝型GSD需与非酒精性脂肪肝、肝豆状核变性、遗传性果糖不耐受、半乳糖血症、胰岛素瘤鉴别：非酒精性脂肪肝无低血糖、高乳酸，肝豆状核变性存在角膜K-F环、铜蓝蛋白降低，遗传性果糖不耐受、半乳糖血症为进食特定糖后诱发症状，胰岛素瘤存在胰岛素水平升高、无肝大及代谢异常，基因检测可明确鉴别；②肌型GSD需与进行性肌营养不良、线粒体肌病、多发性肌炎鉴别：进行性肌营养不良有特征性临床表现和*DMD*突变，线粒体肌病合并中枢神经系统病变，多发性肌炎对激素治疗敏感，基因检测可明确鉴别。5治疗5.1一般治疗核心原则为维持正常血糖水平，避免低血糖发作，减少糖原异常累积，根据分型调整方案：（1）生玉米淀粉治疗：为肝型GSD（GSDⅠ、Ⅲ、Ⅵ、Ⅸ型）的基础治疗，生玉米淀粉在肠道缓慢分解为葡萄糖，可持续平稳供能。推荐剂量：<1岁婴儿：每次1.2~1.6g/kg，每4小时给药1次；1~12岁儿童：每次1.6~2.0g/kg，每6小时给药1次；12岁以上青少年及成人：每次2.0~2.5g/kg，每4~6小时给药1次；睡前需追加1次，剂量为2.0~3.0g/kg，避免夜间低血糖。使用方法：用常温冷水调匀服用，禁止加热，加热会导致淀粉糊化，吸收速度加快，无法维持长时间供能；不能耐受生玉米淀粉的婴幼儿可选用缓慢吸收的麦芽糊精替代。（2）饮食调整：GSDⅠ型患者需限制游离果糖、半乳糖摄入，禁食蔗糖、含糖饮料、普通乳制品，减少水果摄入，避免加重代谢异常；GSDⅢ型患者需提高蛋白质占总能量的比例至20%~25%，有利于改善肌病和维持血糖；所有患者需补充钙剂1000~1200mg/d、维生素D800~1000IU/d，预防骨质疏松；合并高脂血症者给予低脂饮食，必要时加用调脂药物。（3）GSDⅠb型对症处理：合并中性粒细胞减少者，长期使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF），维持中性粒细胞计数>1.0×10^9/L，减少感染和炎症性肠病发生；合并炎症性肠病者参照溃疡性结肠炎诊疗规范，给予氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、生物制剂治疗。5.2特异性治疗（1）酶替代治疗（ERT）：为GSDⅡ型（庞贝病）的一线特异性治疗，目前国内获批药物包括阿糖苷酶α和拉罗糖苷酶α：①婴儿型庞贝病：推荐出生后1个月内启动治疗，阿糖苷酶α剂量为20mg/kg每2周静脉输注1次，拉罗糖苷酶α剂量为20mg/kg每4周静脉输注1次，早诊早治可将1年生存率提升至70%以上；②晚发型庞贝病：推荐确诊后立即启动治疗，阿糖苷酶α剂量为20mg/kg每2周1次，拉罗糖苷酶α为40mg/kg每4周1次，可显著延缓疾病进展，延长生存时间，改善生活质量。（2）基因治疗：2024年全球首个GSDⅠa型体内基因治疗药物获批上市，国内GSDⅠa型基因治疗已进入Ⅲ期临床，本指南推荐：对于规范饮食治疗6个月以上仍无法控制代谢异常（反复低血糖、持续高乳酸、高尿酸），或已经出现多发肝腺瘤的GSDⅠa型患者，符合适应症者可选择基因治疗；现有数据显示，基因治疗后80%以上的患者可脱离生玉米淀粉治疗，代谢指标恢复正常，肝腺瘤体积缩小，长期安全性仍在持续随访中。GSDⅡ型、GSDⅢ型基因治疗目前处于临床研究阶段，暂不推荐常规使用。（3）器官移植：①肝移植：适应症为GSDⅣ型先天性进行性肝硬化、GSDⅠ型多发肝腺瘤恶变、难治性肝细胞癌、进展性终末期肾病，肝移植可纠正肝脏代谢缺陷，术后患者可恢复正常饮食，生长发育改善，现有数据显示GSD患者肝移植后5年总体生存率为82%~88%，10年生存率为70%~78%；②肾移植：合并终末期肾病的患者，可在肝移植后或单独行肾移植改善预后。5.3并发症治疗（1）肝腺瘤：直径<3cm、无恶变征象者，每3~6个月随访影像学，无需特殊处理；直径>3cm、每年增大>0.5cm或提示恶变征象者，优先选择手术切除或介入栓塞治疗；多发无法手术的腺瘤，可给予依维莫司（mTOR抑制剂）治疗，40%~50%的患者可出现腺瘤体积缩小，降低恶变风险。（2）肝细胞癌：按照《原发性肝癌诊疗指南（2024版）》分层治疗，早期手术切除，中期介入治疗，晚期靶向免疫联合治疗。（3）肾功能损害：GSDⅠ型合并蛋白尿、高血压者，尽早使用ACEI或ARB类药物，降低尿蛋白，延缓肾功能进展；合并痛风者优先选择非布司他降尿酸治疗，减少尿酸对肾脏的损伤。（4）心肌病：GSDⅡ型经酶替代治疗后多数心肌病可逆转，GSDⅢ型合并心肌病者给予β受体阻滞剂、ACEI等抗心衰治疗，改善心功能。（5）肌红蛋白尿：肌型GSD运动后出现肌红蛋白尿者，需卧床休息，水化、碱化尿液，预防急性肾小管坏死，发生急性肾衰竭者及时透析治疗。6长期管理与随访6.1儿童期管理（0~18岁）每3个月监测空腹血糖、血乳酸、尿酸、血脂、肝肾功能、转氨酶，评估代谢控制情况，调整生玉米淀粉剂量；每半年评估身高、体重、生长发育、青春期发育，及时调整营养方案；每6个月行腹部超声检查，每年行增强MRI筛查肝腺瘤；每年行心脏超声检查评估心功能；每半年进行心理发育评估，及时干预情绪问题；每年评估骨密度，预防骨质疏松。6.2成人期管理（18岁以上）每3~6个月监测生化指标，评估代谢控制情况；每年行腹部增强MRI筛查肝腺瘤和肝细胞癌，30岁以上患者每半年筛查1次；每年行心脏超声、心电图检查，评估心血管情况；每2~3年行骨密度检查，及时干预骨质疏松；每1~2年评估肾功能，早期发现肾损害；常规进行心理筛查，干预焦虑