胰腺癌诊疗指南（2022年版）

胰腺癌诊疗指南（2022年版）流行病学据国家癌症中心2022年发布的中国恶性肿瘤流行病学数据，2020年我国胰腺癌新发病例约12.49万，死亡病例约12.18万，发病率位居全部恶性肿瘤第8位，死亡率位居第6位，年龄校正后发病率为8.41/10万，死亡率为8.26/10万。胰腺癌预后极差，整体5年生存率约为4.5%，即使接受根治性切除的患者，5年生存率也仅为15%~25%；美国SEER数据库2012-2018年统计数据显示，局限性胰腺癌5年生存率为39.4%，区域淋巴结转移者为12.4%，远处转移者仅为2.8%。胰腺癌发病率随年龄增长显著升高，90%以上发病年龄超过55岁，中位发病年龄为65岁，近年发病呈年轻化趋势。病因与高危人群致病危险因素胰腺癌病因尚未完全明确，已证实的危险因素分为不可控与可控两类：1.遗传因素：约5%~10%的胰腺癌存在明确遗传易感背景，其中BRCA1/2胚系突变占所有胰腺癌的3%~5%，此外PALB2、ATM、CDKN2A、MLH1、MSH2等基因突变，以及Lynch综合征、家族性腺瘤性息肉病、遗传性胰腺炎、Peutz-Jeghers综合征等遗传综合征人群，胰腺癌发病风险较普通人群升高10~100倍。一级亲属患胰腺癌的人群发病风险升高2~3倍，若2名及以上一级亲属患病，风险升高至8~12倍。2.吸烟：是目前公认的胰腺癌独立危险因素，吸烟者胰腺癌发病风险是不吸烟者的1.5~2.5倍，吸烟量越大、吸烟年限越长，风险越高，戒烟10年以上发病风险可降至普通人群水平。3.肥胖与不良饮食习惯：BMI≥30kg/m²人群胰腺癌发病风险较BMI<25kg/m²人群升高20%，中心型肥胖（男性腰围≥90cm，女性≥85cm）风险升高1.5倍；长期高脂、高蛋白饮食会增加胰腺负担，升高发病风险。4.饮酒：长期大量饮酒者胰腺癌发病风险升高1.1~1.5倍，风险与饮酒量呈正相关，同时饮酒会增加慢性胰腺炎发病风险，间接升高胰腺癌发病概率。5.慢性胰腺炎：慢性胰腺炎患者胰腺癌10年累计发病风险为1.3%~10%，病程20年以上风险可达15%，遗传性慢性胰腺炎患者患病风险升高50倍以上，是目前最高危的人群之一。6.糖尿病：新发糖尿病既是胰腺癌的早期临床表现，也是独立危险因素，年龄≥50岁的新发糖尿病患者，胰腺癌发病风险是普通人群的8倍，病程超过10年的2型糖尿病患者，发病风险升高2倍。7.其他：幽门螺杆菌感染、慢性牙周炎、长期职业暴露（接触萘胺、苯系化合物、石棉等）、既往胃切除术或胆囊切除术史，均会不同程度升高胰腺癌发病风险。筛查推荐对以下高危人群开展定期筛查：①年龄≥40岁，且有一级亲属胰腺癌病史；②携带胰腺癌易感基因突变（BRCA1/2、PALB2、ATM、CDKN2A等）；③慢性胰腺炎（尤其是遗传性慢性胰腺炎）；④新发糖尿病，年龄≥60岁、无糖尿病家族史、无肥胖，短期内出现胰岛素抵抗、血糖控制不佳；⑤有胰腺囊性病变病史：包括胰腺导管内乳头状黏液瘤（IPMN）、黏液性囊性肿瘤（MCN）；⑥既往胃切除术、胆囊切除术病史。筛查频率：普通高危人群每年筛查1次，极高危人群（突变携带者、2名及以上一级亲属患胰腺癌、IPMN伴高危因素）每6个月筛查1次。筛查方法：血清CA19-9联合影像学作为初始方案，影像学优先选择胰腺多期增强MRI联合MRCP，或超声内镜（EUS）；EUS对直径<2cm的小胰腺癌检出率可达85%~90%，显著高于增强CT，适合高危人群早期筛查；增强CT不作为常规初筛手段，仅用于可切除性评估。诊断临床表现胰腺癌早期无特异性症状，随疾病进展可出现：①腹部不适/疼痛：最常见首发症状，约60%患者出现上腹部隐痛、钝痛，腰背部放射痛提示肿瘤侵犯腹膜后神经丛，多为晚期表现；②黄疸：约70%的胰头癌患者会出现梗阻性黄疸，伴皮肤瘙痒、陶土样便，胰体尾癌黄疸出现较晚；③体重减轻：约90%患者出现不明原因体重下降，半年内体重下降超过10%是进展期胰腺癌的常见表现；④其他：新发糖尿病、不明原因血栓性静脉炎、不明原因急性胰腺炎发作、食欲不振、乏力等。临床对不典型症状需提高警惕，避免漏诊。影像学检查1.胰腺多期增强CT：是胰腺癌诊断、分期、可切除性评估的首选影像学方法，敏感性可达85%~92%，对可切除性判断准确率为70%~80%。检查要求为层厚≤1mm的多期扫描（平扫期、动脉期30s、门脉期60~70s、延迟期180s），可清晰显示肿瘤部位、大小、与周围血管的关系、区域淋巴结转移及远处转移情况。2.MRI/MRCP：对胰腺微小病灶（直径<1cm）、囊性病变性质判断、肝脏微小转移灶、胰胆管浸润范围的评估优于增强CT，对碘对比剂过敏、肾功能不全患者优先选择MRI；MRCP可清晰显示胰胆管扩张、狭窄情况，对鉴别胆道梗阻原因价值较高。3.超声内镜（EUS）：对直径<2cm的胰腺癌诊断敏感性可达90%以上，显著高于CT和MRI，同时可评估肿瘤对血管壁的浸润深度、区域淋巴结转移情况，分期准确性可达80%~90%，还可引导穿刺活检获取病理组织，是胰腺癌诊断和分期的核心手段之一。4.PET-CT：不推荐作为常规检查，主要用于怀疑存在远处转移、常规影像学未发现转移灶的患者，以及鉴别治疗后瘢痕与肿瘤复发，诊断准确率约为85%。5.诊断性腹腔镜：对于拟行根治性手术的患者，若怀疑存在腹膜微转移、肝脏表面微转移（常规影像学未发现），可考虑行腹腔镜探查，可避免约10%~15%的不必要开腹手术。实验室检查CA19-9是胰腺癌最常用、诊断价值最高的血清肿瘤标志物，诊断敏感性为79%~81%，特异性为82%~90%；CA19-9水平与肿瘤分期、可切除性相关，术前CA19-9显著升高提示预后不良，术后随访CA19-9升高可早于影像学3~6个月发现复发。需注意：胆道梗阻时CA19-9可出现假阳性，Lewis抗原阴性人群（约10%）CA19-9不升高，因此CA19-9正常不能排除胰腺癌。其他辅助肿瘤标志物包括CA125、CEA、CA242，CA125升高提示腹膜转移可能，联合检测可提高诊断准确性。肝肾功能、凝血功能、血糖可用于评估患者基线状态，协助判断胆道梗阻程度、合并糖尿病情况。病理学与分子诊断病理学诊断是胰腺癌确诊的金标准，除临床高度怀疑可切除胰腺癌、无远处转移、可直接手术的患者外，所有拟行新辅助治疗、姑息治疗的患者治疗前必须获得病理学确诊。取材优先选择EUS引导下细针穿刺活检（EUS-FNA），诊断阳性率可达80%~90%，并发症发生率低于3%；经皮穿刺活检适用于有远处转移病灶、EUS穿刺无法到达的病灶。病理分类采用WHO2019版消化系统肿瘤分类，胰腺癌最主要的病理类型为胰腺导管腺癌（PDAC），占所有胰腺恶性肿瘤的90%以上，组织学分级分为G1（高分化）、G2（中分化）、G3（低分化/未分化），分化程度越低预后越差。2022版指南推荐所有病理确诊的胰腺癌，尤其是局部进展期和转移性胰腺癌，常规行分子生物标志物检测指导精准治疗：①BRCA1/2基因胚系和体系突变：约4%~7%的胰腺癌存在BRCA1/2突变，对铂类化疗和PARP抑制剂敏感，为必检项目；②同源重组修复缺陷（HRD）：约15%~20%的胰腺癌存在HRD，除BRCA突变外，其他HRD相关基因突变也可从PARP抑制剂治疗中获益；③MSI/dMMR：约0.5%~1%的胰腺癌为MSI-H/dMMR，对PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗敏感；④NTRK基因融合：约0.3%~1%的胰腺癌存在NTRK融合，对应靶向治疗有效率可达70%以上。分期与可切除性评估本指南采用AJCC第8版TNM分期系统：T1：肿瘤最大径≤2cm（T1a≤0.5cm，T1b0.5~1cm，T1c1~2cm）；T2：肿瘤最大径2~4cm；T3：肿瘤最大径>4cm或侵犯胰腺外组织；T4：肿瘤侵犯腹腔干、肠系膜上动脉或肝总动脉，无论肿瘤大小。N0：无区域淋巴结转移；N1：1~3枚区域淋巴结转移；N2：≥4枚区域淋巴结转移。M0：无远处转移；M1：有远处转移。基于TNM分期和肿瘤与血管的关系，将胰腺癌分为三类用于指导治疗：1.可切除胰腺癌：肿瘤未侵犯或仅接触门静脉/肠系膜上静脉（<180°），未侵犯腹腔干、肠系膜上动脉、肝总动脉，无远处转移，可完整切除肿瘤。2.交界可切除胰腺癌：肿瘤接触肠系膜上动脉<180°，或肿瘤侵犯腹腔干<180°（仅限胰体尾癌），或门静脉/肠系膜上静脉闭塞但可重建，或短段静脉受累可切除重建，无远处转移。3.不可切除胰腺癌：分为局部进展期和转移性：局部进展期指肿瘤侵犯肠系膜上动脉/腹腔干≥180°，或侵犯主动脉，或门静脉/肠系膜上静脉无法重建，无远处转移；转移性指存在远处转移或腹膜种植转移。治疗根治性手术治疗根治性R0切除（切缘显微镜下无癌细胞残留）是目前唯一可能治愈胰腺癌的手段，只要符合手术指征，无绝对手术禁忌，均推荐优先争取根治性切除。常用术式如下：1.胰头癌：标准术式为胰十二指肠切除术（Whipple手术），切除范围包括胰头、远端胃、十二指肠、近端空肠、胆囊、胆总管，常规清扫区域淋巴结，要求至少清扫15枚以上淋巴结保证分期准确性；保留幽门的胰十二指肠切除术（PPPD）适合肿瘤未侵犯十二指肠、幽门周围无淋巴结转移的患者，术后胃排空功能更好，长期生存与标准Whipple术无差异。2.胰体尾癌：标准术式为远端胰腺切除联合脾切除术，脾切除可彻底清扫脾门淋巴结，提高根治性，不常规推荐保留脾脏手术，仅少数小体积、远离脾门的肿瘤可选择性开展。3.全胰腺切除术：仅适用于肿瘤弥漫性累及全胰腺、多中心起源的胰腺癌，术后需长期胰岛素和胰酶替代治疗，需严格把握适应症。技术成熟的中心可开展腹腔镜或机器人辅助微创手术，研究显示微创治疗的R0切除率、长期生存率与开腹手术相当，且术后恢复更快，不推荐常规扩大淋巴结清扫，不能提高生存反而增加并发症。围手术期治疗1.辅助治疗：根治性切除术后，无论切缘状态如何，只要患者身体状态允许，均推荐行6个月辅助化疗，术后4~8周身体恢复后尽早开始。方案选择：①ECOG评分0~1分：I级推荐改良FOLFIRINOX方案，或吉西他滨联合卡培他滨；其中改良FOLFIRINOX方案的中位总生存期可达54.4个月，3年生存率可达58%，显著优于单药吉西他滨，是目前疗效最优的辅助方案；BRCA1/2突变患者优先推荐吉西他滨联合顺铂，化疗后疾病未进展者可给予奥拉帕利维持治疗。②ECOG评分2分、年龄>75岁、合并基础疾病者，推荐单药吉西他滨或单药卡培他滨。辅助放疗不推荐常规应用，仅R1切除、N2分期、术前CA19-9显著升高的高危复发患者，可在化疗基础上联合局部放疗降低复发风险。2.新辅助治疗：交界可切除胰腺癌常规推荐新辅助治疗，可提高R0切除率，改善长期生存；可切除胰腺癌若存在肿瘤直径>4cm、CA19-9>500U/ml、可疑区域淋巴结转移等高复发风险因素，也推荐行新辅助治疗。方案选择：ECOG评分0~1分者首选改良FOLFIRINOX方案，或吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇，治疗2~4周期后重新评估，疾病未进展者尽快行根治性手术，肿瘤侵犯动脉退缩不佳者可化疗后追加放化疗再评估，即使肿瘤退缩不明显只要无进展，均推荐争取手术切除。局部进展期不可切除胰腺癌无远处转移的局部进展期不可切除胰腺癌，初始治疗首选全身化疗，方案同转移性一线方案，治疗2~4周期后重新评估，约20%~30%的患者可获得转化切除，转化根治性切除后5年生存率可达20%以上，显著高于未转化患者；转化失败无法手术的患者，推荐行局部姑息性放疗，立体定向放射治疗（SBRT）局部控制率可达70%~80%，可有效缓解疼痛，改善生存质量，延长生存，副作用低于常规分割放疗。合并胆道梗阻者优先行胆道支架植入减黄，改善肝功能后再行全身治疗。转移性胰腺癌1.一线治疗：①ECOG评分0~1分：I级推荐改良FOLFIRINOX方案，或吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇，两种方案中位总生存期均为10~11个月，客观缓解率约30%；BRCA1/2突变患者优先推荐吉西他滨联合顺铂，客观缓解率可达50%以上；MSI-H/dMMR患者推荐帕博利珠单抗单药治疗；NTRK融合患者推荐拉罗替尼或恩曲替尼治疗。②ECOG评分2分：推荐单药吉西他滨，或吉西他滨联合卡培他滨。③ECOG评分≥3分：推荐最佳支持治疗改善生存质量。2.维持治疗：一线化疗4~6周期后疾病控制的患者进入维持治疗，BRCA1/2突变患者I级推荐奥拉帕利维持治疗，POLO研究显示奥拉帕利可延长中位无进展生存期至7.4个月，降低疾病进展风险47%；非BRCA突变患者可选择氟尿嘧啶类维持，或PD-1抑制剂联合方案维持，鼓励参加临床研究。3.二线及后线治疗：一线吉西他滨为基础方案进展后，二线推荐FOLFIRI或伊立替康脂质体联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙，HRD阳性患者可选择PARP抑制剂治疗；一线FOLFIRINOX为基础方案进展后，二线推荐吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇；后线可选择安罗替尼等抗血管生成药物，或PD-1抑制剂联合治疗，鼓励参加临床研究。姑息支持治疗姑息支持治疗贯穿胰腺癌全程诊疗，核心目的是缓解症状、改善生存质量：①疼痛管理：70%~80%的胰腺癌患者合并癌痛，按照WHO三阶梯止痛原则给药，优先口服，按时个体化滴定；难治性腰背痛推荐行超声引导下腹腔神经丛阻滞，可有效减少阿片类药物用量。②胆道梗阻：优先内镜下胆道支架植入，预计生存超过3个月者优先选择金属支架，植入失