皮质下梗死伴白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病伴自发性脑出血的研究进展总结2026

皮质下梗死伴白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病伴自发性脑出血的研究进展总结2026皮质下梗死伴白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebralautosomaldominantarteriopathywithsubcorticalinfarctsandleukoencephalopathy,CADASIL)是一种常见的遗传性脑小血管病(cerebralsmallvesseldisease,CSVD),由19号染色体NOTCH3基因突变所致[1],其核心病理机制为NOTCH3蛋白胞外域或颗粒状嗜锇物质在脑小动脉及毛细血管壁沉积,导致血管结构重塑及非动脉硬化性､非淀粉样变的遗传性小血管病变[2-3]｡CADASIL的典型临床表现包括先兆偏头痛､反复缺血性卒中､进行性认知功能减退及情绪障碍[4]｡相较于缺血性卒中,自发性脑出血(intracerebralhemorrhage,ICH)在CADASIL患者中较为少见,其在亚洲CADASIL患者中的发生率为20.0%~30.0%,远高于欧洲患者(0.5%~2.0%)[5]｡与无ICH的CADASIL患者相比,CADASIL伴ICH患者常合并高血压病史,且CSVD相关影像学表现更为严重,脑微出血(cerebralmicrobleed,CMB)病灶数量更多[6]｡近年来,伴ICH的CADASIL病例报道逐渐增多,均提示ICH亦为CADASIL潜在临床表现之一,且可能导致较高的卒中复发率､致残率及病死率[7-8]｡笔者拟对CADASIL伴ICH的流行病学和影像学特征､危险因素､特殊表现､病理机制､治疗策略进行综述,以期为该类患者的个体化治疗提供参考｡1流行病学特征CADASIL患者缺血性卒中的发生率为39.2%~70.9%,ICH的发生率为1.3%~33.3%,中国､韩国､日本等东亚CADASIL患者ICH的患病率高于英国､法国､意大利等白种人患者[17.4%(123/707)比1.7%(19/1087),P=0.01][6,9-16]｡Hsu等[8]的队列研究结果显示,中国､朝鲜等东亚CADASIL患者与英国､法国､德国､意大利等欧洲CADASIL患者的ICH患病率分别为14.1%(96/681)和1.3%(21/1656)｡不同种族CADASIL患者中NOTCH3基因的突变位置存在差异,且可能与ICH相关｡中国和韩国等东亚CADASIL患者NOTCH3基因突变多集中于第11号外显子,其ICH患病率为10.0%~33.3%[17];意大利和英国等欧洲CADASIL患者NOTCH3基因突变多位于第4号外显子,ICH患病率为2.0%[13]｡NOTCH3基因R544C突变与CADASIL患者发生ICH相关(OR=6.390,95%CI:1.308~331.225,P=0.022)[9],但对于R558C突变,仅有病例报告提示其可能与CADASIL伴ICH相关[11],未来仍需大样本量研究证实｡此外,表皮生长因子样重复序列(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFr)结构域分层结果提示,EGFr7-34区域突变可能与CADASIL患者发生ICH存在潜在关联,但现有证据以病例报告为主[18]｡另有其他罕见突变如c.1759C>T杂合突变[19]及R558C突变[17]亦可能是CADASIL患者发生ICH的易感因素｡在出血部位方面,CADASIL患者ICH好发于脑深部区域｡Hu等[9]纳入43例CADASIL伴ICH患者的62个出血部位进行分析,结果显示,丘脑出血占比最高[40.3%(25/62)],其次为基底节区[32.3%(20/62)]和颞叶[8.1%(5/62)]｡Sukhonpanich和Markus[11]的系统分析显示,91.5%(130/142)的CADASIL伴ICH患者出血部位为皮质下区域,其中最常见部位为丘脑[40.8%(58/142)]和基底节区[23.9%(34/142)],另有14.1%(20/142)的患者ICH发生于幕下,21.6%(25/116)的患者合并脑室出血,8.5%(11/129)的患者在ICH发病后7d内死亡｡2影像学特征CADASIL常表现为脑白质高信号(whitematterhyperintensities,WMH)､腔隙性脑梗死､CMB及脑萎缩等多种神经影像学征象,CADASIL伴ICH患者的上述影像学改变常早于临床症状出现[20]｡Palazzo等[21]对影像学资料完整的25例CADASIL伴ICH患者进行分析,结果显示,所有患者液体衰减反转恢复序列均存在累及双侧大脑半球大片白质区域(如侧脑室周围､半卵圆中心､深部白质等)的广泛高信号,76%(19/25)的患者同时伴有CMB与腔隙性梗死｡Chen等[5]对比了45例CADASIL伴ICH患者与109例非遗传性ICH患者的影像学资料,结果显示,CADASIL伴ICH患者的深部脑白质损伤程度更重[Fazekas评分:3(2,3)分比2(1,3)分,P<0.01],存在脑叶腔隙[80%(36/45)比51%(56/109),P=0.001]及深部腔隙[82%(37/45)比49%(53/109),P<0.01]的患者比例及丘脑CMB数量[6(2,12)个比1(0,3)个,P<0.01]､海马CMB数量[1(0,6)个比0(0,0)个,P<0.01]均高于非遗传性ICH患者｡Liao等[6]纳入127例CADASIL患者行磁敏感加权成像或T2梯度回波类序列检查,共检出27例患者存在ICH,累计37处病灶,其中22处为无症状性病灶,且85.2%(23/27)的患者CMB数量>10个｡基于腔隙性梗死､WMH､CMB及可见的血管周围间隙构建的CSVD总负荷评分目前已广泛应用于CADASIL伴ICH患者的病情评估[5]｡Hu等[9]纳入190例CADASIL患者,其中128例行MR检查,结果显示,伴ICH组(38例)患者CSVD总负荷评分高于无ICH组[90例;4(3,4)分比3(2,4)分,P=0.002]｡CSVD总负荷评分可量化CADASIL患者脑小血管整体损伤程度,或可作为其ICH发病风险的预测指标｡3危险因素3.1种族与遗传因素前述流行病学结果表明,CADASIL的临床表型在不同种族患者中存在差异｡与美国､法国等国家的白种人群相比,中国､韩国等东亚人群散发性ICH发病率更高(51.8/10万人年比24.2/10万人年,P<0.01),缺血性卒中患者静脉溶栓后36h内ICH风险亦更高(OR=1.36,95%CI:1.14~1.61,P=0.005)[22-24]｡但目前尚未见相关研究证实种族是CADASIL患者发生ICH的独立危险因素｡既往研究表明,CADASIL伴ICH与NOTCH3基因突变相关,尤其是R75P､R544C等位点突变[25]｡NOTCH3基因R75P突变为日本(63例;OR=9.56,95%CI:2.45~37.31,P=0.001)和韩国(55例;OR=8.11,95%CI:1.83~35.89,P=0.006)CADASIL患者发生ICH的遗传学危险因素[10]｡Hu等[9]纳入190例CADASIL患者,结果显示,NOTCH3基因R544C突变的CADASIL患者ICH患病率达35.9%(33/92),且该突变为CADASIL患者发生ICH的独立危险因素(OR=6.390,95%CI:1.308~31.225,P=0.022)｡另一项纳入34例CADASIL患者的研究结果显示,Y465C､R587C､R1175W等突变可能为CADASIL患者发生ICH的易感因素[26]｡有研究显示,高血压病(OR=3.22,95%CI:1.25~8.30,P=0.015)和CMB(OR=5.82,95%CI:1.80~18.80,P=0.003)是CADASIL患者发生ICH的独立危险因素,年龄､R544C突变､种族及其他常见血管危险因素(糖尿病､高脂血症､吸烟､饮酒等)均与CADASIL患者发生ICH无关(均P>0.05)[6]｡因此种族差异与特定NOTCH3基因突变是否为CADASIL患者发生ICH的独立危险因素仍需大样本､多中心､多种族､前瞻性研究进一步验证｡3.2高血压病高血压病是CSVD的重要危险因素[27],也是CADASIL患者发生ICH的常见血管危险因素｡Chen等[18]回顾性纳入552例CADASIL患者,结果显示,85.3%(29/34)的CADASIL伴ICH患者合并高血压病｡长期血压控制不佳易引发小动脉硬化,表现为纤维蛋白样坏死､玻璃样变､微粥样硬化及微动脉瘤等[28],主要累及脑深部小穿支动脉,血管壁强度和弹性减弱,增加出血风险[29]｡除血压绝对水平升高外,一定时间内异常血压波动(即血压变异度)也与缺血性卒中､出血性卒中､心肌梗死等心脑血管事件密切相关(HR=1.89,95%CI:1.14~3.14,P<0.01)[30]｡Cheng等[31]纳入英国36251名社区普通成年人的生物数据,调整血压平均值及其他危险因素后结果显示,收缩压变异度升高可增加社区普通成年人群心脑血管事件(HR=1.20,95%CI:1.12~1.28,P<0.01)､缺血性卒中(HR=1.16,95%CI:1.02~1.32,P=0.01)及全因死亡(HR=1.21,95%CI:1.11~1.32,P<0.01)风险｡血压变异度对社区人群心脑血管疾病､缺血性卒中及全因死亡的预测价值独立于血压绝对水平[32-33]｡CADASIL可导致小动脉硬化及血管自我调节能力受损,血压变异度较大时血管壁无法有效调控其张力[34],且相较于单纯持续性高血压,血压变异度增大可使血管壁反复承受不规则的剪应力变化,更易诱发出血[35]｡有研究显示,高血压病是携带NOTCH3基因R544C突变的CADASIL患者发生卒中(包括缺血性卒中和出血性卒中)的独立危险因素(OR=11.28,95%CI:3.54~43.30,P<0.01)[36]｡Chen等[18]纳入552例CADASIL患者进一步探究ICH､NOTCH3基因突变与高血压病之间的关系,结果显示,高血压病(OR=7.90,95%CI:2.83~22.08,P<0.01)和NOTCH3基因R544C突变(OR=9.91,95%CI:3.84~25.57,P<0.01)均为CADASIL患者发生ICH的独立危险因素,且二者可能存在相加效应[ICH发生率在NOTCH3基因R544C突变无高血压病CADASIL患者中为7.3%(3/41),在合并高血压病无NOTCH3基因R544C突变CADASIL患者中为5.4%(5/93),在二者均无的CADASIL患者中为0.6%(2/353),而在二者均存在的CADASIL患者中为36.9%(24/65),P趋势<0.01]｡未来需结合动态血压监测数据及不同基因型队列进一步阐明高血压病与基因变异协同作用的机制｡3.3CMBCMB作为CSVD重要的影像学标志物可直接反映脑小血管脆性与完整性受损情况[37]｡多中心队列研究显示,CMB在CADASIL患者中检出率较高,中国CADASIL患者CMB的检出率为63.0%(80/127),韩国CADASIL患者为66.0%(62/94),意大利､英国CADASIL患者为34.4%(43/125)[6,38-39]｡Chung等[39]采用统计参数图和FreeSurfer软件对49例CADASIL患者的脑区进行分割分析,结果显示,73.5%(36/49)的患者至少存在1处CMB,且以丘脑[63.3%(31/49)]､颞叶[59.2%(29/49)]最为常见;全脑层面的CMB计数及体积占比随CADASIL病情进展增加[临床前期NOTCH3基因半胱氨酸突变携带者､病程<5年的症状期患者､病程≥5年患者的中位CMB数量分别为0(0~8)､15(0~203)､43(0~286)个,P趋势=0.009;中位CMB体积占比分别为0%(0%~1%)､1%(0%~16%)､3%(0%~20%),P趋势=0.004];CMB的多区域混合分布(同时累及深部､脑叶､幕下)的空间特征不仅可直观反映CADASIL严重程度,还与ICH的发生风险密切相关(OR=9.50,95%CI:1.08~83.71,P<0.05)｡Liao等[6]研究显示,21.3%(27/127)的CADASIL患者伴ICH,其中85.2%(23/27)的患者CMB>10个,其CMB多为丘脑及脑叶混合分布,而CMB≤10个的患者比例仅为14.8%(4/27),其CMB多分布于深部脑区(基底节､丘脑);与CMB≤10个的CADASIL患者相比,CMB>10个且混合分布的CADASIL患者ICH风险增加(OR=4.83,95%CI:1.08~11.62,P=0.038)｡有研究表明,严格深部(完全局限于大脑深部不涉及大脑皮质)CMB与高血压性CSVD相关ICH存在相关性(OR=0.09,95%CI:0.02~0.45,P<0.01)[40],但该类型CMB对CADASIL患者ICH的预测价值及其与混合分布模式的关系尚不明确｡混合分布的CMB不仅是CADASIL发生ICH的敏感标志物(敏感度82%,特异度79%,受试者工作特征曲线下面积为0.81),还是CADASIL患者新发缺血性卒中的预测因素(HR=1.89,95%CI:1.10~3.26,P=0.02)[41],表明CMB在CADASIL病程中具有双重警示价值｡3.4抗血栓治疗对于发生急性缺血性卒中的CSVD患者,临床常采用静脉溶栓､抗血小板聚集或抗凝治疗,但存在出血转化风险[42]｡目前抗血小板聚集治疗与CADASIL患者发生ICH的相关性尚不明确｡Muppa等[43]纳入455例CADASIL患者,结果显示,应用抗血小板聚集药物治疗患者与未应用抗血小板聚集药物治疗患者ICH[3%(1/40)比5%(19/415),P=0.54]及急性缺血性卒中[23%(9/40)比14%(60/415),P=0.18]发生率差异均无统计学意义｡一项纳入13项随机对照试验134446例心血管疾病患者的Meta分析结果显示,抗血小板聚集治疗与ICH并无相关性(OR=1.23,95%CI:0.98~1.54,P=0.08)[44]｡Sukhonpanich和Markus[11]研究结果显示,ICH组与非ICH组CADASIL患者抗血小板聚集药物使用比例差异无统计学意义[7/10比71.2%(338/475),P=0.804];ICH组CADASIL患者抗凝药物使用比例高于非ICH组[2/10比1.9%(9/475),P=0.006],提示抗凝治疗可能是CADASIL患者发生ICH的潜在危险因素｡此外,对于磁敏感序列提示存在CMB的CADASIL患者,抗凝或抗血小板聚集治疗可能增加其继发性颅内出血风险(OR=1.7,95%CI:1.3~2.3,P<0.01)[45]｡因此在CADASIL治疗中,或应谨慎应用抗凝或抗血小板聚集药物｡4特殊表现蛛网膜下腔出血(subarachnoidhemorrhage,SAH)在CADASIL相关脑血管事件中较为罕见｡世界首例报道的CADASIL伴SAH患者为39岁男性,突发剧烈头痛､短暂意识丧失,排除颅内血管畸形后经基因检测确诊为CADASIL,但该患者脚间池SAH是否直接由CADASIL所致并不明确[46]｡Pan等[47]纳入914例CADASIL患者,结果显示,596例(65.2%)患者发生脑血管事件,其中89.4%(533/596)为缺血性卒中,6.9%(41/596)为ICH,1.7%(10/596)为SAH｡CADASIL伴ICH患者可因脑血管负荷加重导致脑实质内血肿破入蛛网膜下腔引发SAH;CADASIL患者发生SAH后严重的微血管痉挛可导致脑梗死,进而引发出血转化[48]｡5病理机制CADASIL为遗传性缺血性CSVD,其病理基础为血管狭窄､缺血,发生ICH为病变进展失衡后的表现[49]｡CADASIL呈现梗死或出血表型取决于NOTCH3基因突变亚型的特异性及血管损伤的“失衡程度”[50]｡NOTCH3基因编码的受体主要表达于小动脉血管平滑肌细胞和毛细血管周细胞[51]｡研究表明,NOTCH3基因在血管壁细胞的募集､动脉分化及小动脉血管平滑肌细胞的成熟过程中发挥关键作用[52-53]｡突变后的NOTCH3基因胞外域异常折叠､聚集,形成特征性颗粒状嗜锇物质,直接沉积于小动脉血管平滑肌细胞和周细胞膜表面[54],引发细胞毒性损伤,为CADASIL缺血与出血表型的共同始动因素｡颗粒状嗜锇物质沉积可导致小动脉血管平滑肌细胞凋亡､丢失及功能紊乱,引起基底膜异常增厚､血管壁纤维化[55],使血管中膜“空泡化”,导致其脆性增加[56-57]｡因此CADASIL早中期表现为管腔狭窄､缺血性卒中,随着病程进展,血管壁脆性累积,出血风险升高｡周细胞损伤可破坏血-脑屏障完整性[58],削弱内皮细胞功能,抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B､大鼠肉瘤蛋白/丝裂原活化蛋白激酶血管稳态相关信号通路[59],同时下调肌动蛋白､结蛋白､原肌球蛋白等收缩蛋白表达[60],并抑制儿茶酚胺､内皮素1､血管加压素和血管紧张素Ⅱ等血管活性受体激活[61],损害血管自我调节能力｡当血管壁脆性达到一定程度或存在特异性基因突变时,缺血与出血间的平衡被打破,CADASIL向出血表型转化｡NOTCH3基因突变可间接导致神经血管单元破坏,引发血-脑屏障渗漏[62],造成脑组织微环境炎症｡研究表明,CADASIL患者(54例)体内干扰素γ､肿瘤坏死因子β､白细胞介素1β等炎症因子水平均较健康对照组(28名)升高(均P<0.01),其中,肿瘤坏死因子β表达水平与CADASIL患者脑深部CMB数量(β=0.314,P=0.023)､脑叶区CMB数量(β=0.433,P=0.001)均成正相关[63]｡轻度炎症可加重CADASIL缺血表现,重度慢性炎症可进一步激活胶质细胞,释放肿瘤坏死因子α､白细胞介素1β等促炎因子和活性氧[64],形成恶性循环,持续加剧血管损伤和神经元变性,导致血管舒缩功能丧失和病理性重构,增加小动脉壁破裂出血风险｡在上述病理状态下,炎症因子及异常血流剪应力刺激血管内皮细胞合成与释放基质金属蛋白酶9,降解细胞外基质(如Ⅳ型胶原､层黏连蛋白)和紧密连接蛋白,直接削弱血管壁完整性[65],从而在血流动力学变化时促使血管破裂出血｡此外,血-脑屏障破坏导致的纤维蛋白沉积亦可加剧血管壁增厚､僵硬,与炎症共同形成恶性循环,间接增加CADASIL患者发生ICH的风险[63]｡特异性基因突变可能加速CADASIL由“缺血-出血平衡”向出血变化｡R544C突变位于EGFr第13区与第14区交界[10],可产生部分游离的半胱氨酸巯基,形成可溶性､非聚集态NOTCH3蛋白胞外域,其对血管细胞的毒性更强,易诱发微血管破裂[9],与脑淀粉样血管病中可溶性β-淀粉样蛋白寡聚体对脑穿通小动脉的强损伤作用类似[66]｡因此R544C突变CADASIL患者即使未出现血压波动等诱因,也易发生ICH[18]｡6诊疗NOTCH3基因检测是诊断CADASIL的“金标准”[67]｡磁敏感序列有助于评估CMB数量,辅助判断CADASIL发生ICH的风险[6]｡头部CT提示脑实质出血,且患者存在反复先兆偏头痛､进行性认知功能减退或长期血压控制不良等病史,需警惕CADASIL伴ICH的可能[8]｡目前CADASIL伴ICH的治疗尚缺乏指南或共识,临床治疗通常聚焦于对症治疗和相关危险因素控制,并参考CSVD和ICH的一般处理原则｡血压管理是ICH早期干预的关键｡美国心脏协会和美国卒中协会指南建议,ICH患者急性期(发病24h内)收缩压控制在140mmHg以下(推荐等级Ⅱb级),收缩压､舒张压分别长期维持在130､80mmHg以下(推荐等级Ⅰ级)[68]｡鉴于严格血压控制与CSVD患者脑血流灌注及缺血性卒中复发风险无关[69],Liao等[6]将CADASIL伴ICH患者的血压控制目标设定为收缩压<120mmHg和(或)舒张压<80mmHg,但该血压范围仍需更多研究验证｡一项纳入91例CADASIL患者的队列研究结果显示,发病后90d平均舒张压升高与CMB新增≥2处(RR=2.43,95%CI:1.46~4.05,P=0.001)､腔隙性梗死灶数量增加(RR=1.69,95%CI:1.26~2.28,P=0.002)及脑白质病变体积扩大(β=0.005,P=0.02)均存在相关性;校正混杂因素后结果显示,发病后90d平均舒张压高(>80mmHg)与CADASIL患者中位随访2.5(1.8,3.6)年期间不良临床结局(新发缺血性或出血性卒中;HR=6.62,95%CI:1.59~27.70,P<0.05)､新发腔隙性梗死(OR=9.23,95%CI:2.50~34.10,P<0.05)､年新增CMB≥2个(OR=5.23,95%CI:1.10~24.80,P<0.05)等CSVD神经影像学进展指标独立相关,提示对CADASIL患者的长期管理需密切监测并有效控制舒张压[70]｡小剂量(75~100mg/d)阿司匹林用于CADASIL患者缺血性卒中二级预防的有效性尚未获证实[49],治疗前需重点评估CMB并严格控制血压[17]｡欧洲神经病学学会的共识指出,对于无缺血性卒中史或相关临床表现的CADASIL患者,尚无充分证据支持常规使用抗血小板聚集药物[71]｡抗凝药物存在导致ICH的风险,故不推荐常规使用;对于存在心房颤动､肺栓塞等明确适应证的CADASIL患者建议谨慎应用[11]｡西洛他唑为新型抗血小板聚集药物,与阿司匹林相比,其对全身凝血功能影响较小且出血风险较低(HR=0.08,95%CI:0.01~0.60,P=0.015)[72],但其在高CMB负荷的CADASIL患者中的安全性尚缺乏大规模随机对照试验证据支持｡Pescini等[56]纳入了行阿替普酶静脉溶栓治疗的5例CADASIL急性缺血性卒中患者,其中2例同时使用了阿司匹林治疗,1例合并高血压病;4例患者在静脉溶栓后头部MRI检查中可见脑部病变,但仅1例存在CMB;5例患者在静脉溶栓后至出院前均未发生任何颅内或全身出血并发症,且临床预后良好(静脉溶栓后美国国立卫生研究院卒中量表评分较溶栓前降低,出院时神经功能基本恢复,无致残､死亡及出血相关不良结局)｡但欧洲神经病学学会目前并不推荐对CADASIL急性缺血性卒中患者进行静脉溶栓治疗[73]｡目前应用他汀类药物与CADASIL患者ICH发生风险间的关系尚不明确,使用降脂药物需谨慎｡强化降胆固醇预防卒中(strokepreventionbyaggressivereductionincholesterollevels,SPARCL)研究纳入4731例近1~6个月发生缺血性卒中且低密度脂蛋白胆固醇为2.6~4.9mmol/L的患者,结果表明,他汀治疗可降低总血管事件(致死性或非致死性卒中､非卒中导致的血管性死亡､非致死性心肌梗死､不稳定性心绞痛等)发生风险(HR=0.68,95%CI:0.60~0.77,P<0.01),但ICH发生风险增加(HR=1.68,95%CI:1.09~2.59,P=0.02),且ICH风险升高主要见于基线存在出血性卒中史的患者(HR=2.82,95%CI:0.89~9.01,P>0.05),提示在使用他汀药物治疗时需综合权衡获益与出血风险[74]｡Nannucci等[12]纳入125例CADASIL患者行初步分析,结果显示,与未使用他汀类药物患者相比,使用他汀类药物患者的总CMB数量[(3.9±