心搏骤停后低温治疗：目标低温“不优于”目标常温

心搏骤停后低温治疗：目标低温“不优于”目标常温【摘要】目标体温管理（TTM）是将患者核心体温调控至特定温度以修复或减轻由血液灌注不足导致的组织损伤。TTM是心搏骤停（CA）患者心肺复苏后治疗的基石，是目前唯一被指南推荐用于CA后自主循环恢复（ROSC）仍昏迷患者脑保护的干预措施。但是近些年的临床研究结果显示与目标常温治疗相比，目标低温治疗并未能显著降低患者的病死率或改善临床预后。本文就相关内容进行论述。【关键词】目标体温管理；心搏骤停；自主循环恢复；神经保护；复苏后护理在心搏骤停（cardiacarrest，CA）患者的救治链条中，自主循环恢复（returnofspontaneouscirculation，ROSC）从来不是终点，而是一场与脑损伤赛跑的新起点。半个世纪以来，医学界始终在寻找能打破“复苏即存活”误区的关键手段，直到目标体温管理（targetedtemperaturemanagement,TTM）的出现——这项通过精准调控核心体温来减轻缺血再灌注损伤的技术，曾以里程碑式的临床研究证据，成为全球指南唯一推荐的ROSC仍昏迷患者脑保护方案，是重症救治体系中无可替代的基石。然而，医学的进步始终伴随着循证证据的迭代。近年来一系列高质量临床研究的结果，却为TTM的临床应用带来了新的思考：当目标低温治疗与目标常温治疗在病死率与长期预后的差异逐渐模糊，曾经的“金标准”面临着重新审视的挑战。这种争议并非对TTM技术的否定，而是对其适用边界、精准程度的重新审视——它促使我们跳出“单一温控”的固化思维，去探索不同人群、不同损伤程度下的个体化治疗路径。本文沿着TTM的发展轨迹展开论述，从机制研究的理论支撑，到经典临床研究的奠基作用，再到近年来争议性试验的核心发现，系统剖析这一技术的演变与困境。同时，针对当前研究中暴露的人群异质性、方法学局限等问题，探讨未来精准化TTM的可能方向，以期为CA患者的脑保护治疗提供更具针对性的临床思路。一、TTM概述TTM是指应用物理和（或）化学方法在短时间内将患者核心体温调控到目标体温范围，维持一定时间后缓慢升至正常体温的过程［1-2］。TTM应用于临床已有20多年的历史，是目前唯一被指南推荐用于CA后ROSC仍昏迷患者脑保护的干预措施。但是近些年随着临床对TTM的不断探索，越来越多的临床证据表明低温TTM治疗与常温治疗相比没有显著的优势，即低温TTM不能降低患者病死率和改善神经功能预后［3-10］。二、低温治疗的可能机制CA后ROSC患者脑损伤是由初始缺血和随后的再灌注引起的，是导致患者死亡和致残的主要原因［11］。大量动物实验表明，ROSC后诱导低温能降低动物病死率并改善其神经功能预后［12-14］，进一步研究发现，低温发挥脑保护作用的可能机制包括降低脑代谢、保护血脑屏障、减轻脑水肿、抑制炎症及免疫反应、抑制兴奋性氨基酸释放、减轻氧化应激、抑制细胞凋亡和坏死等［15-19］。三、确立TTM地位的两项临床研究2002年TheNewEnglandJournalofMedicine发表的CA后低温治疗（hypothermiaaftercardiacarrest，HACA）研究是一项多中心随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT），纳入欧洲5个国家275例受试者。结果表明，与没有任何温度管理的标准ICU治疗的患者相比，接受TTM治疗的患者具有统计学上更好的神经系统预后（95%CI：1.08~1.81，P=0.009）和更低的病死率（95%CI：0.58~0.95，P=0.02）［20］。该研究被认为是具有里程碑意义的临床研究，此后TTM被引入作为CA后昏迷患者的标准治疗。2002年TheNewEnglandJournalofMedicine发表的另一项纳入77例ROSC仍昏迷患者的RCT中，比较了中度低温（33℃，12h）和常温对此类患者出院时神经功能预后的影响，结果表明，33℃低温治疗似乎可以改善OHCA后昏迷患者出院时的预后（95%CI：0.13~0.43，P=0.046）［21］。四、不支持低温TTM治疗的主要临床研究2013年发表的TTM1（time-differentiatedtherapeutichypothermia）试验，共有10个国家939例患者被纳入，研究比较了33℃的靶向低温（维持28h）和36℃的靶向常温的效果。试验结束时，33℃组的患者中有50%死亡，36℃组患者中有48%死亡（33℃温度下的RR=1.06，95%CI：0.89~1.28，P=0.51）；在180d随访期内，根据脑功能表现分级（cerebralperformancecategory，CPC）评估标准，33℃组的54%患者死亡或神经功能不良，36℃组为52%（33℃温度下的RR=1.02，95%CI：0.88~1.16，P=0.78），表明在院外心搏骤停（out-of-hospitalcardiacarrest，OHCA）后昏迷幸存者中，与目标温度36℃相比，目标温度33℃的低温并没有带来益处［3］。2017年发表的TTM48（time-differentiatedtherapeutichypothermia）试验是一项研究者发起、结果盲法评估、平行、实用、国际多中心的RCT研究，该研究在欧洲6个国家的10所大学医院纳入355例ROSC仍昏迷患者，结果表明，与33℃目标温度管理24h相比，33℃目标温度管理48h并没有显著改善患者6个月的神经预后（CPC1~2分：69%vs64%，RR=1.08，95%CI：0.93~1.25，P=0.33），同时发现不良事件在48h组比24h组更常见（97%vs91%，RR=1.06，95%CI：1.01~1.12，P=0.03）［4］。2021年发表的CAPITALCHILL试验评估了中度低温（目标温度为31℃）与轻度低温（目标温度为34℃）相比能否改善ROSC患者的临床结果。该研究纳入389例ROSC仍昏迷患者，结果发现与轻度低温（目标温度为34℃）相比，中度低温（目标温度为31℃）并没有显著降低180d的全因病死率（43.5%vs41.0%，RR=1.06，95%CI：0.83~1.35，P=0.63）或不良神经系统预后（改良Rankin量表评分4~6分：48.4%vs45.4%，RR=1.07，95%CI：0.86~1.33，P=0.56）。这是该领域首次进行的双盲试验，大大降低了偏倚风险［5］。2021年发表的TTM2（time-differentiatedtherapeutichypothermia）试验是迄今为止规模最大的有关低温治疗的临床试验，纳入14个国家1800多例OHCA后ROSC仍昏迷的患者，比较了33℃靶向低温（维持28h）和37.5℃靶向常温的效果，结果表明与靶向常温相比，目标性低温治疗并未降低患者6个月病死率（50%vs48%，RR=1.04，95%CI：0.94~1.14，P=0.37）或改善神经功能预后（改良Rankin量表评分4~6分：50%vs50%，RR=1.00，95%CI：0.92~1.09），然而患者因心律失常导致血流动力学损害的发生率更高（24%vs16%，RR=1.45，95%CI：1.21~1.75，P＜0.001）［6］。此外，一些临床研究，如HYPERION试验［7］、FROST-1试验［8］、THAPCA-OH试验［9］以及THAPCA-IH试验［10］，评估了低温对初始心律为非电击心律患者及院外或院内ROSC仍昏迷儿童的疗效，均未发现低温治疗能显著改善神经功能预后或提高存活率。五、TTM值得思考的问题（一）不同研究为何结果迥异动物研究表明，TTM能显著提高动物的存活率并大幅改善其神经功能预后［12-14，22］。前期临床研究也表明，目标低温治疗能改善ROSC患者神经功能预后［20-21］。但近期的TTM系列研究结果并未显示出目标低温治疗能改善ROSC患者病死率或神经功能预后［3，6］。其原因值得我们进一步思考并探讨。首先不同的损伤类型及发病机制，导致CA后病变异质性很大。动物研究中使用的实验动物没有基础疾病，且多数模型为电诱导室颤或窒息缺氧，损伤程度具有可控性。临床患者引发CA的病因多种多样，并发症不同，且患者往往有多种基础疾病，这些因素均影响ROSC后的病理过程［23］，因此临床研究的结果也可能存在较大差异。其次，早期的临床研究也存在诸多问题。比如2002年发表的HACA研究［20］，该研究仅纳入初始心律为可电击心律的OHCA患者，存在较大的偏倚风险［24-25］，结果不能推广到所有CA患者。此外，常温组多数患者出现明显的高热（如体温＞38℃），这不利于患者生存，增加了临床结局的差异，因此该研究结果颇受质疑［26］。同样，2002年发表的另外一项研究［21］除了纳入人群有较高的偏倚风险外，同时预后不良的患者被排除，而且随访期仅限于出院，不包括院后随访。此外，在方法上存在诸多缺陷，如样本量小、因资金匮乏提前终止、主要研究结果未使用盲法评估等，降低了结局的可信度。第三，TTM1及TTM2两项研究中OHCA6个月的存活率均高达50%，这得益于严格的体温管理、神经功能评估的规范化和标准化、复苏后综合治疗措施的进步。在TTM2研究中，所有患者均按照流程进行了严格的体温管理，常温组患者的目标体温＜37.5℃，当体温＞37.8℃时，则积极干预直至将体温控制在目标体温以下，并且所有患者均接受了相同时长的镇静治疗和72h的TTM。同时，我们也需要认识到TTM研究本身也具有选择偏倚，比如两个TTM研究纳入的大部分CA患者为可除颤节律，且超过80%的患者为目击下CPR。目击者心肺复苏比例高、可电击心律占比高、恢复自主循环时间短（平均20~25min）、无灌注时间短，提示这类患者脑损伤较轻［3，6］，这与真实世界的注册研究不相符合，因此不能盲目地将TTM研究结果推广应用至其他特征的CA人群，尤其是CPR施行比例较低、脑损伤程度较重的患者［7］。（二）实施TTM需要选择合适的人群CA患者异质性高，ROSC后脑损伤的严重程度千差万别，因此TTM的目标温度和时长需要结合患者的不同特点来选择。最近几年围绕TTM开展的相关研究，尤其是针对神经系统不同损伤严重程度人群的研究结果提示某些特定人群可能从TTM中获益。2021年日本一项多中心研究将OHCA患者分为33~34℃和35~36℃两组，同时按照患者心搏骤停后综合征（post-cardiacarrestsyndrome，PCAS）的严重程度分为轻度、中度、重度，观察目标体温与不同严重程度的PCAS患者30d神经功能预后的关系，结果发现与35~36℃相比，33~34℃目标体温可以显著改善中度PCAS组患者的神经功能预后，但在轻度或重度PCAS患者中却未见明显获益［27］。2020年美国一项关于TTM的临床研究表明，对于浅-中度昏迷伴有血流动力学不稳定的患者，33℃较36℃可以显著改善其生存率和神经功能预后；但对于重度脑损伤患者，两组患者病死率均在96%以上，差异无统计学意义［28］。2022年一项包含42项研究9000多例CA患者的贝叶斯网络元分析表明CA后至ROSC时间与患者生存率和神经功能预后密切相关。ROSC时间20~39min的患者，32~36℃TTM可以显著改善生存率和神经功能预后；ROSC时间＜20min或＞40min患者均不能从TTM中获益［29］。这些研究表明特定人群或许能够从TTM中获益，因此筛选出合适的人群实施TTM是这一策略的关键之一。随着多模态脑功能监测技术的广泛应用以及神经损伤标志物的开发，相信越来越多的CA后ROSC患者将被分类出来并接受特定目标体温的治疗，从而改善临床预后。六、小结近20年来，TTM在CA复苏后脑保护领域一直是个充满争议的话题，多篇发表在TheNewEnglandJournalofMedicine、TheJournaloftheAmericanMedicalAssociation、IntensiveCareMedicine等杂志的临床研究对于TTM最佳目标温度及持续时间等报道仍不清楚。2023年最新的美国心脏协会指南有关TTM的最佳目标温度仍未给出明确推荐，仅扩大了TTM的靶向温度区间，即目标体温应＜37.5℃［30］。近些年围绕TTM开展的多项大型多中心RCT研究结果并未显示出目标低温治疗较目标常温治疗能够显著降低患者的病死率或改善临床预后。但是针对神经系统不同损伤严重程度人群的研究结果提示某些特定人群能够从TTM中获益［27-29］。目前正在进行的TTM3和ICE-CAP等有关低温TTM的临床研究，能否使患者获益，我们拭目以待。综上所述，结合目前现有的临床证据，笔者认为与目标常温治疗相比，目标低温治疗并不能使CA后昏迷患者明显获益。未来随着多模态脑功能监测技术的进步及CA后脑损伤生物标志物的开发，有望尽早实现ROSC患者脑损伤严重程度更精准的分级评估，从而选择合理的目标人群行特定目标温度的治疗，以期改善该类患者临床预后。参考文献1NunnallyME,JaeschkeR,BellinganGJ,etal.Targetedtemperaturemanagementincticalcare:areportandrecommendationsfromfiveprofessionalsocieties[J].CritCareMed,2011,39(5):1113-1125.2ShankaranS,LaptookAR,EhrenkranzRA,etal.Whole-bodyhypothermiaforneonateswithhypoxicischemicencephalopathy[J].NEnglJMed,2005,353(15):1574-1584.3NielsenN,WetterslevJ,CronbergT,etal.Targetedtemperaturemanagementat33℃versus36℃aftercardiacarrest[J].NEnglJMed,2013,369(23):2197-2206.4KirkegaardH,SøreideE,deHaasI,etal.Targetedtemperaturemanagementfor48vs24hoursandneurologicoutcomeafterout-of-hospitalcardiacarrest:arandomizedclinicaltrial[J].JAMA,2017,318(4):341-350.5LeMayM,OsborneC,RussoJ,etal.Effectofmoderatevsmildtherapeutichypothermiaonmortalityandneurologicoutcomesincomatosesurvivorsofout-of-hospitalcardiacarrest:theCAPITALCHILLrandomizedclinicaltrial[J].JAMA.2021,326(15):1494-1503.6DankiewiczJ,CronbergT,LiljaG,etal.Hypothermiaversusnormothermiaafterout-of-hospitalcardiacarrest[J].NEnglJMed.2021,384(24):2283-2294.7LascarrouJB,MerdjiH,LeGougeA,etal.Targetedtemperaturemanagementforcardiacarrestwithnonshockablerhythm[J].NEnglJMed,2019,381(24):2327-2337.8Lopez-de-SaE,JuarezM,ArmadaE,etal.Amulticentrerandomizedpilottrialontheeffectivenessofdifferentlevelsofcoolingincomatosesurvivorsofout-of-hospitalcardiacarrest:theFROST-Itrial[J].IntensiveCareMed,2018,44(11):1807-1815.9MolerFW,SilversteinFS,HolubkovR,etal.Therapeutichypothermiaafterin-hospitalcardiacarrestinchildren[J].NEnglJMed,2017,376(4):318-329.10MolerFW,SilversteinFS,HolubkovR,etal.Therapeutichypothermiaafterout-of-hospitalcardiacarrestinchildren[J].NEnglJMed,2015,372(20):1898-1908.11SandroniC,CronbergT,SekhonM.Braininjuryaftercardiacarrest:pathophysiology,treatment,andprognosis[J].IntensiveCareMed,2021,47(12):1393-1414.12TsaiMS,BarbutD,TangW,etal.Rapidheadcoolinginitiatedcoincidentwithcardiopulmonaryresuscitationimprovessuccessofdefibrillationandpost-resuscitationmyocardialfunctioninaporcinemodelofprolongedcardiacarrest[J].JAmCollCardiol,2008,51(20):1988-1990.13AbellaBS,ZhaoD,AlvaradoJ,etal.Intra-arrestcoolingimprovesoutcomesinamurinecardiacarrestmodel[J].Circulation,2004,109(22):2786-2789.14LuJ,ShenY,QianHY,etal.EffectsofmildhypothermiaontheROSandexpressionofcaspase-3mRNAandLC3ofhippocampusnervecellsinratsaftercardiopulmonaryresuscitation[J].WorldJEmergMed,2014,5(4):298-305.15ErecinskaM,ThoresenM,SilverIA.EffectsofhypothermiaonenergymetabolisminMammaliancentralnervoussystem[J].JCerebBloodFlowMetab,2003,23(5):513-530.16NakashimaK,ToddMM.Effectsofhypothermiaontherateofexcitatoryaminoacidreleaseafterischemicdepolarization[J].Stroke,1996,27(5):913-918.17GongP,LiCS,HuaR,etal.MildhypothermiaattenuatesmitochondrialoxidativestressbyprotectingrespiratoryenzymesandupregulatingMnSODinapigmodelofcardiacarrest[J].PLoSOne,2012,7(4):e35313.18ChatauretN,RoseC,TherrienG,etal.MildhypothermiapreventscerebraledemaandCSFlactateaccumulationinacuteliverfailure[J].MetabBrainDis,2001,16(1/2):95-102.19OhmuraA,NakajimaW,IshidaA,etal.Prolongedhypothermiaprotectsneonatalratbrainagainsthypoxic-ischemiabyreducingbothapoptosisandnecrosis[J].BrainDev,2005,27(7):517-526.20HypothermiaafterCardiacArrestStudyGroup.Mildtherapeutichypothermiatoimprovetheneurologicoutcomeaftercardiacarrest[J].NEnglJMed,2002,346(8):549-556.21BernardSA,GrayTW,BuistMD,etal.Treatmentofcomatosesurvivorsofout-of-hospitalcardiacarrestwithinducedhypothermia[J].NEnglJMed,2002,346(8):557-563.22ArrichJ,HerknerH,MullnerD,BehringerW.Targetedtemperaturemanagementaftercardiacarrest.Asystematicreviewandmeta-analysisofanimalstudies[J].Resuscitation,2021,162:47-55.23PoldermanKH.Mechanismsofaction,physiologicaleffects,andcomplicationsofhypothermia[J].CritCareMed,2009,37(7Suppl):S186-S202.24NielsenN,FribergH,GluudC,etal.Hypothermiaaftercardiacarrestshouldbefurtherevaluated--asystematicreviewofrandomisedtrialswithMeta-analysisandtrialsequentialanalysis[J].IntJCardiol,2011,151(3):333-341.25ZhangXW,XieJF,ChenJX,etal.Theeffectofmildinducedhypothermiaonoutcomesofpatientsaftercardiacarrest:asystematicreviewandmeta-analysisofrandomisedcontrolledtrials[J].Cr