第四章单基因病3

第四章单基因病3第一页，共34页。大多与睾丸形成、性别决定有关系。已知的有：H-Y抗原、睾丸决定因子（即性别决定区）、无精子因子、外耳道多毛症等第二页，共34页。

Y连锁遗传病的遗传典型系谱

第三页，共34页。四、非典型的遗传方式是核外染色体所控制的遗传现象,是指两个具有相对性状的亲本杂交，不论正交或反交,子一代总是表现为母本性状的遗传现象。母系遗传属细胞质遗传。母系遗传第四页，共34页。遗传印记是指来自双亲的基因或染色体存在着功能上的差异，因而子女来自父方与来自母方的基因表达可以不同根据孟德尔的遗传定律，当一个性状从亲本传给子代，无论携带这个性状的基因或染色体来自父方或母方，所产生的表型效应是相同的Prader-Willi综合征（PWS）和Angelman综合征（AS）是两种不同的遗传病，但都有共同的15q11-13缺失。父源染色体缺失时临床上为PWS，而母源染色体缺失时表现为AS。人类的胚胎发育也有类似现象，拥有父源两套染色体的受精卵发育成葡萄胎，而拥有母源两套染色体的发育成卵巢畸胎瘤。此外，无论是双雄三倍体还是双雌三倍体都发育成畸胎儿。第五页，共34页。单亲源二体(uniparentaldisomy)单亲源二体指来自父母一方的染色体片段被另一方的同源部分取代，或一个个体的两条同源染色体都来自同一亲体，前者称为节段性单亲源二体。单亲源二体可分为单亲同二体（isodisomy，来自同一亲体的同一染色体）和单亲源异二体（heterodisomy，分别来自同一亲体的两条同源染色体）。对下列情况应考虑单亲源二体：①隐性遗传病患者伴有该病罕见的症状，特别是生长迟缓或智能低下；②隐性遗传病而以显性方式传递的家系；③X连锁疾病以不寻常方式传递，如父-子传递；④染色体平衡易位伴先天发育缺陷，而患者父母之一有同样的平衡易位但表型正常。第六页，共34页。嵌合体(chimera)一种含有两种以上基因型组织的机体，可能是基因突变、染色体异常分离或移植的结果。第七页，共34页。一、两种单基因性状或疾病的自由组合两种基因位于不同对染色体上遵循自由组合定律可根据概率乘法定律估计子女的发病风险第五节两种单基因性状或疾病的伴随传递第八页，共34页。父亲是短指症患者，母亲表型正常，婚后生育一白化病患儿。问这对夫妻以后再生孩子时发病情况如何？短指(常显性，A)与白化病(常隐性，b)父亲基因型AaBb，母亲基因型aaBb第九页，共34页。AaBB短指AaBb短指aaBB正常aaBb正常AaBb短指Aabb短指白化aaBb正常aabb正常指白化亲代父亲母亲短指(AaBb)×正常(aaBb)配子ABAbaBabaBab子代第十页，共34页。二、两种单基因性状或疾病的连锁与交换两对基因位于同一对染色体上遵循连锁与交换定律第十一页，共34页。父亲为红绿色盲，母亲表现正常，婚后生有一子一女为红绿色盲，还有一子患血友病A，问他们以后再生孩子，这两种遗传病发病机制如何？已知红绿色盲与甲型血友病A（都位于X染色体上）交换率为10%，用b表示红绿色盲基因，用h表示甲型血友病A基因。父亲基因型母亲基因型第十二页，共34页。HHHHHHHHHHHHhhhhh5%hBBBBBBBbbbbbbbbbbbbH生殖细胞子代亲代母亲正常（携带色盲、血友病基因）父亲色盲正常♀正常♀正常♂色盲♀色盲♀色盲、血友病♂色盲♂血友病♂45%45%5%bh第十三页，共34页。第六节影响单基因遗传病分析的几个问题

根据基因突变的性质，通常把与其所控制的相应的表型分为显性遗传和隐性遗传两大类。理论上，两者在群体中呈现出各自的分布规律，但某些突变基因性状的遗传存在着许多例外情况。第十四页，共34页。一、基因的多效性(pleiotropy)

是指一个基因可以决定或影响多个性状。*基因产物(蛋白质或酶)直接或间接控制和影响了不同组织和器官的代谢功能，即所谓的初级效应。*在基因初级效应的基础上通过连锁反应引起的一系列次级效应。例如半乳糖血症。第十五页，共34页。例如：半乳糖血症：智能低下/黄疸、腹水、肝硬化/白内障肝豆状核变性：肝损伤/神经异常肝豆状核变性患者神经组织病变肝豆状核变性患者肝脏病变第十六页，共34页。二、遗传异质性与相邻基因综合征

遗传异质性(geneticheterogeneity)有些临床症状相似的疾病，可有不同的遗传基础，称之为遗传异质性。

先天性聋哑(AR)存在明显的遗传异质性。曾报道一对夫妇均为聋哑，但所生子女全部正常，说明这对夫妇的遗传缺陷不在同一位点上，他们的聋哑分别是由不同位点上的不同隐性基因引起的。第十七页，共34页。

表现型模拟（phenocopy）,又称拟表型：由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似。使用药物（如链霉素）引起的聋哑，母亲妊娠前3个月感染风疹病毒影响胎儿内耳正常发育，出生的先天性聋哑患儿。基因型依然正常，不会遗传给后代。第十八页，共34页。

相邻基因综合征(contiguousgenesyndrome)

相邻基因综合征：即染色体上的微小缺失，包括了2个或更多相邻或紧密连锁的基因座，其表型取决于所丢失物质的数量。例：Ⅰ型BPES综合征（常染色体显性遗传性疾病，患者睑裂狭小及家族性早发卵巢功能衰竭的原因可能为相邻基因综合征）。

第十九页，共34页。三、遗传早现（geneticanticipation）

有些遗传病在世代传递过程中有发病年龄逐代提前和疾病症状逐代加剧的现象。

20世纪90年代后，发现遗传早现与不稳定的DNA重复序列有关。

如：脆性X染色体智力障碍综合征，FMR-1基因5’不翻译区有不稳定的(CGG)n重复序列。女性传递时，重复次数通常会增加，导致子代发病年龄超前和病情症状加剧的现象。而通过男性传递时，没有这种现象。

第二十页，共34页。例如：遗传性小脑性运动共济失调（Marie）综合征第二十一页，共34页。四、限性遗传(sex-limitedinheritance)

常染色体致病基因的表达仅限于一种性别受累者。如女性的子宫阴道积水症(AR)，男性的前列腺癌等。第二十二页，共34页。五、表观遗传学(epigenetics)

表观遗传学是研究表观遗传变异的遗传学分支学科，它不符合孟德尔遗传规律的核内遗传。DNA甲基化是其主要形式,可通过特定甲基化形式的拷贝而遗传。有人定义为非孟德尔遗传。DNA甲基化（DNAmethylation），基因组印记（genomicimpriting），母体效应（maternaleffects），基因沉默（genesilencing），核仁显性，休眠转座子激活和RNA编辑（RNAediting）等。第二十三页，共34页。即Lyon假说，女性两条X染色体在胚胎发育早期就随机失活了其中的一条，因此女性的两条X染色体存在嵌合现象。

六、X染色体失活(Xinactivation)巴氏小体第二十四页，共34页。等位基因A表达正常功能蛋白，等位基因a表达无功能蛋白或不表达任何蛋白，A所表达的蛋白足够维持该蛋白在人体内的正常功能。如白化病，一个正常酪氨酸酶基因所编码的酪氨酸酶足够维持人体黑色素生成。七、显性与隐性的功能基础第二十五页，共34页。等位基因a表达正常功能蛋白，等位基因A表达新蛋白，新蛋白阻碍正常蛋白行使其功能。如P53基因为抑癌基因，编码蛋白为四聚体，一个P53基因突变会产生异常蛋白，影响整个P53四聚体功能。显性失活第二十六页，共34页。等位基因a表达正常功能蛋白，等位基因A表达新蛋白，新蛋白具有新功能或者在不合适的时间行使其功能，掩盖了正常蛋白的功能。如FGFR3为长骨生长的负性调节因子，在成年后阻止骨骼生长，突变FGFR3基因表达蛋白功能亢进，掩盖正常蛋白功能，患者儿童时期骨骼停止生长，导致软骨发育不全症和侏儒症。第二十七页，共34页。显性与隐性是以控制性状能否在杂合子中表现出来加以区分，关系是相对的，有条件的。基因的显性与隐性的判断，可随依据指标不同而改变，单基因遗传病的遗传方式，通常是依据临床表现来确定。八、显性与隐性的相对性第二十八页，共34页。如镰形红细胞贫血症从临床角度看，HbsHbs严重贫血，HbAHbA正常，HbAHbs无临床症状，Hbs对HbA隐性从细胞角度看，HbAHbs和HbsHbs细胞氧分压低的情况下都成镰刀状，Hbs对HbA显性从基因产物看，杂合子血红蛋白有两种类型，HbA与Hbs各占一半，Hbs与HbA共显性第二十九页，共34页。测试题：1.幼年性黑蒙性白痴是一种遗传病，患者在6岁以后智力发育减退，视力受损导致失明，肌肉萎缩，最后常死于20岁前。这种患者可出现在父母均正常的家庭中，男女发病机会均等。现有一对25岁的表兄妹，表现正常，准备结婚，虽然双方父母正常，但双方的同胞中均有人死于此病，所以前来咨询。（1）双方都是携带者的可能性有多大？（2）他们出生患儿的概率是多大？（3）通过淋巴细胞空泡形成增多可以检出携带者，如果他们均为携带者，婚后出生患儿的概率是多大？2/3×2/3=4/94/9×1/4=1/91/4第三十页，共34页。2.苯丙酮尿症在我国人群中的发病率约为1/16900，一人患苯丙酮尿症，这人如果和他的姑表妹结婚，所生子女中苯丙酮尿症的发病风险如何？此人若随机婚配，所生子女中苯丙酮尿症的发病风险又如何？表兄妹：1×1/8×1/2=1/16随机：1×1/65×1/2=1/130携带者频率=2×1/16900=1/65第三十一页，共34页。3.从遗传学角度解释以下情况（1）双亲聋哑，后代正常；（2）双亲正常，后代聋哑；（3）双亲聋哑，后代全部聋哑。（1）遗传的异质性，子代每一对致病基因都未达到