脓毒症的脑功能监测-重点关注脑电图

脓毒症的脑功能监测——重点关注脑电图【摘要】脓毒症是重症监护病房（ICU）危重患者的主要死亡原因之一。脓毒症相关性脑病（SAE）可导致患者长期认知功能障碍与病死率的进一步升高，从而增加患者家庭与社会的经济负担。因此，对脓毒症患者实施脑功能监测具有重要的临床意义。在ICU环境中，脓毒症患者的神经功能评估常受多种因素干扰，脑电图（EEG）因其无创及敏感度高等优势在SAE评估中发挥关键作用。因此，本文将重点探讨EEG在SAE中的具体应用进展，旨在为SAE的早期识别与预测提供方法学依据与循证支持。【关键词】脓毒症；脓毒症相关性脑病；脑功能监测；脑电图；重症监护病房脓毒症是指因感染引起的宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍［1］。世界卫生组织指出，脓毒症是全球范围内导致健康损害的主要因素之一，尤其在低收入和中等收入国家，脓毒症的发病率与病死率呈现显著上升趋势［2］。多器官功能障碍为脓毒症的主要特征，大脑是脓毒症最早也是最常受到影响的器官［3］。脓毒症相关性脑病（sepsis-associatedencephalopathy，SAE）是指由脓毒症本身引起的弥漫性脑功能障碍［4］。SAE的发病机制并不明确，神经炎症、血脑屏障功能障碍、低灌注导致的缺血缺氧状态、微血管损伤、神经递质失衡，以及β-淀粉样蛋白和Tau蛋白积累对大脑的直接损害等多种因素均在SAE的发生过程中发挥着关键作用［5］。病理学研究提示，缺血是SAE主要的形态学变化［4］，还包括微脓肿、出血灶、胶质细胞增生等改变。在脓毒症的相关队列研究中，SAE被定义为伴有格拉斯哥昏迷评分（Glasgowcomascore，GCS）＜15分或谵妄特征的脓毒症［6］，其发病率达68%，并与脓毒症患者病死率增加和长期认知功能障碍相关［3］。鉴于SAE与脓毒症患者生存预后的高度相关性，SAE的早期识别显得尤为关键。当前，在多种脑功能监测技术中，脑电图（electroencephalogram，EEG）因具有高敏感度而在SAE评估中备受关注，且其在临床应用率较高（在德国的一项调查研究中，EEG在SAE评估中的使用率达56.4%［7］）。因此，本文将重点探讨EEG在SAE中的具体应用进展。一、常规EEG（一）癫痫发作与发作间期复合体（ictal-interictalcontinuum，IIC）2021年，美国临床电生理学会（AmericanClinicalNeurophysiologySociety，ACNS）发布了危重症患者EEG标准化术语体系［8］。根据临床表现及EEG放电特征，将相关事件分为2类：电生理癫痫发作（electrographicseizures，ESz）与电临床癫痫发作（electroclinicalseizures，ECSz）。IIC作为介于癫痫发作期与发作间期之间的特殊EEG模式，其主要特征表现为周期性放电以及频率为1.0~2.5Hz的偏侧节律性模式。多模态脑功能监测的研究证实，癫痫发作或IIC与颅脑损伤加重相关，且这类研究还发现，癫痫发作和周期性放电伴随着大脑代谢危象与脑组织氧合的下降［9-10］。根据部分观察性研究统计，在脓毒症患者中，癫痫的发生率为0~30%，周期性放电的发生率则为5%~20%［11-13］。三相波是具有三相形态的广义周期性放电［14］，在脓毒症中的发生率为6%~12%［15］，更常见于代谢性或中毒性脑病中［16］。值得注意的是，三相波与患者死亡及严重脑功能障碍相关［12］。现有关于SAE的研究中，ECSz与周期性放电的预后价值与临床意义尚存争议。研究提示，周期性放电可能是SAE的重要电生理标志［11-12］。Azabou等［12］研究发现，周期性放电可以作为SAE的预测因子。2023年的前瞻性研究再次证实，周期性放电是SAE的独立危险因素［11］。与之相反，Gilmore等［17］对脓毒症患者开展为期7d的EEG监测，结果发现，ECSz和周期性放电与脓毒症患者的长期预后（脑功能损害和病死率）均无显著相关。然而，Azabou等［12］研究发现，ECSz是SAE出现时密切相关的脑电活动，与后续出现的SAE无关联，提示ECSz可能是SAE发生过程中的伴随现象，而非预测指标。研究人群病情严重程度和脑电监测时长的差异是导致不同研究结论存在分歧的重要原因，所以对上述研究结论的解读需谨慎。这些因素将影响ECSz和周期性放电的检出率，且疾病严重程度也会影响对患者脑功能预后的统计。（二）脑电反应性2021版美国临床神经生理协会的标准化重症监护EEG术语将EEG反应性（EEG-reactivity，EEG-R）定义为基于背景电活动对刺激的变化，其变化可以是EEG中电压或频率的变化，也可以是刺激后脑电活动的减弱［8］。EEG-R与丘脑-皮质环和丘脑-脑干环的功能完整性相关，其缺失可能提示因上述结构中任一环节存在功能障碍所导致的［18］。脑电反应性测试在缺血缺氧性脑病［19］、体外循环支持患者［20］的神经功能预后中被证实具有重要的临床价值。在SAE评估中，EEG-R侧重于对脓毒症相关性谵妄（sepsisassociateddelirium，SAD）的识别。Azabou等［12］对脓毒症患者进行早期标准EEG监测发现，入院后第1~3天内EEG-R缺失是SAD的独立预测因子。Neilsen等［21］对脓毒症人群开展持续EEG监测研究，结果发现，EEG-R存在是脓毒症患者无谵妄状态的重要标志。尽管EEG-R缺失在接受镇静治疗的患者中更为常见，但进一步分析显示，其与镇静药物剂量以及镇静深度并无明确依赖关系，且经校准后并未影响其对SAD的预测，提示EEG-R可能更多的是反映脓毒症患者的基础神经功能状态。但目前脑电反应性测试的具体流程及判断标准尚未统一［22-23］，各研究中脑电反应性测试方案差异较大，可重复性较低。因此，EEG-R能否成为预测SAE的稳定电生理标志物，仍需通过更多设计严谨、标准统一的研究进一步验证。（三）睡眠结构EEG能即时敏感地监测睡眠阶段神经变化，是连接睡眠与神经电活动的重要工具［24］。研究表明，睡眠纺锤波等特定脑电特征是评估神经功能完整性的重要指标，其形成与丘脑-皮质环路的正常功能密切相关，而该环路是维持觉醒与认知功能的关键神经通路［25］。脓毒症对神经功能完整性以及睡眠结构的影响最早体现在脓毒症动物模型中［26］，具体表现为快速眼动睡眠抑制及睡眠周期紊乱。随后，Sutter等［27］对重症监护病房（intensivecareunit，ICU）患者EEG中多种睡眠相关元素（如K波复合体、顶点尖波和睡眠纺锤波）与临床预后的关系进行了系统分析，结果再次证实，在脓毒症休克患者中，这些典型睡眠元素往往缺失。尽管如此，EEG睡眠标识是否与脓毒症患者的神经功能预后存在相关性，现有研究尚无法给出明确的结论，但睡眠节律的紊乱及睡眠结构的消失与ICU患者谵妄的发生密切相关［28］。右美托咪定是一种高选择性的α2-肾上腺素受体激动剂，其对SAE具有保护作用［29］，但具体机制尚未明确。Akeju等［30］研究发现，连续输注右美托咪定可以诱导出频率为0.1~4.0Hz慢δ波和12~16Hz纺锤波，这种由药物所诱导、在神经生理上接近自然睡眠的状态被称作“仿生睡眠”。基于上述研究的结果，右美托咪定所诱导的“仿生睡眠”很可能通过模拟生理性睡眠的神经活动，进而介导其对SAE的神经保护效应。这一假设为阐释右美托咪定对SAE的保护机制提供了新的方向。但要明确EEG睡眠标识、SAE、右美托咪定之间的具体关联仍需大规模的前瞻性研究。（四）EEG分级1965年，Hockaday等［31］首次提出EEG分级标准的概念，为后续研究奠定了基础。1988年，Synek［32］在此基础上进一步将EEG-R纳入分级体系，并增加了纺锤波昏迷和α/θ昏迷等特征，从而提出了更为完善的Synek分级标准。Synek分级标准将EEG模式从良好到不良分为5个等级（表1），并在每个等级内部进行更为细致地划分，其核心创新在于强调EEG-R是重要的评估指标。1992年，Young等［33］通过对SAE患者的EEG数据进行系统分析，获得了SAE的EEG特征，后于1997年，在Synek分级的基础上进一步优化并提出了Young分级标准［34］。Young分级标准采用6级分类法（表2），与Synek分级相比，其核心优势体现在临床应用和分类逻辑2个方面。在临床应用上，Young分级的判读流程更为简化，其侧重于电压、反应性和癫痫活动等客观且易于识别的指标，降低了判读的主观性，从而提高了不同观察者之间的一致性和临床实用性。在分类逻辑上，Young分级更具整合性，其将Synek分级标准中分散描述的α昏迷、θ昏迷及纺锤波昏迷等模式，统一归类为“昏迷模式”这一整体类别。相比之下，Synek分级标准更侧重于细致的形态学描述，关注背景模式及动态演变，适用于临床研究，但不适用于需要快速获取信息的临床场景。2015年，Azabou等［12］的研究进一步证实，Synek分级≥3级与Young分级＞1级均为SAE的独立危险因素，这一发现强化了EEG分级在SAE临床评估中的预后价值。但因不同研究之间EEG判读水平、病情严重程度等存在异质性，所以Synek分级与Young分级对SAE的诊断及预测价值方面的最佳截断值仍需大规模研究进一步探索。二、量化EEG（quantitativeEEG，qEEG）1997年，Nuwer［35］首次定义了qEEG，其是指通过使用数学算法处理分析EEG信号的频率、振幅、时域以生成不同趋势图或数值。qEEG带来了新的脑电信号特征提取技术：特定频段分析和信号复杂度分析、连通性分析和网络分析，常见的监测参数包括振幅整合EEG（amplitudeintegratedEEG，aEEG）、相对频带能量、相对α变异（percentalphavariability，PAV）、频谱熵等［36］。qEEG能够帮助临床医师快速识别临床相关的电生理事件，简化判读流程，美国神经电生理学会建议将qEEG作为常规EEG的补充工具［37］。目前，qEEG在成年人ICU中的应用广泛，包括癫痫、迟发性脑缺血、缺血性脑卒中、创伤性脑损伤、心搏骤停以及体外膜肺氧合（extracorporealmembraneoxygenation，ECMO）等［38-39］，但该技术用于脓毒症脑损害监测的相关报道较少。马玉杰等［40］使用qEEG评估脓毒症患者的脑功能变化，结果发现，aEEG、PAV、频谱熵均随着患者GCS的下降出现不同程度地降低，且相对频带能量的变化最为敏感，96%的脓毒症休克患者出现α频带（8~13Hz）能量的下降，92%的患者出现δ频带（0.5~4.0Hz）能量的增高。该研究评估了qEEG在脓毒症患者脑功能损害中的应用价值，并获得了积极结论［40］。2021年，Urdanibia-Centelles等［41］比较视觉分析EEG与自动量化分析EEG在诊断SAD的差异，结果显示，视觉分析的曲线下面积（0.88）略高于自动量化分析（0.74，P＜0.05）。因此，视觉分析EEG仍然是金标准，但自动量化分析EEG的优势在于能快速、无偏倚且准确地评估频率的绝对数值和比率，是宝贵的辅助工具。目前，在临床上仍然推荐视觉分析与自动量化分析EEG共同应用于SAD的识别，未来研究需提高自动化脑电分析软件对伪差的识别能力，提高临床应用价值。三、总结与展望SAE与不良临床结局密切相关，因此早期识别是SAE治疗与管理的关键环节。EEG对脑电活动变化具有高度敏感性，对SAE的预测与诊断具有潜在价值，未来研究应探索既能符合临床实际需求，又能有效捕捉电生理事件的脑电监测时长与时间窗口，精确记录脑电模式的起始时间、持续时长及动态演变过程。此外，还需依据疾病严重程度对患者进行分层分析，探索能够准确预测或诊断SAE的电生理标志物。qEEG可作为常规EEG的补充工具，其能更直观呈现异常脑电活动。qEEG技术的发展应致力于借助智能化方法消除信号伪差，实现更精准、更实时的脑电活动记录，并结合环境、药物影响等多种因素建立个体化参考标准，从而增强其在临床实践中的指导价值。参考文献1SingerM,DeutschmanCS,SeymourCW,etal.Thethirdinternationalconsensusdefinitionsforsepsisandsepticshock(sepsis-3)[J].JAMA,2016,315(8):801-810.2WorldHealthOrganization.GlobalReportontheEpidemiologyandBurdenofSepsis:CurrentEvidence,IdentifyingGapsandFutureDirections[M].Geneva(Switzerland):WorldHealthOrganization,2020:12-13.3SakumaH,ThomasT,DebinskiC,etal.Internationalconsensusdefinitionsforinfection-triggeredencephalopathysyndromes[J].DevMedChildNeurol,2025,67(2):195-207.4TauberSC,DjukicM,GossnerJ,etal.Sepsis-associatedencephalopathyandsepticencephalitis:anupdate[J].ExpertRevAntiInfectTher,2021,19(2):215-231.5SekinoN,SelimM,ShehadahA.Sepsis-associatedbraininjury:underlyingmechanismsandpotentialtherapeuticstrategiesforacuteandlong-termcognitiveimpairments[J].JNeuroinflammation,2022,19(1):101.6LuX,QinM,WallineJH,etal.Clinicalphenotypesofsepsis-associatedencephalopathy:aretrospectivecohortstudy[J].Shock2023,59(4):583-590.7KlawitterF,JagerM,KlinkmannG,etal.Sepsis-associatedencephalopathy:anationwidesurveyondiagnosticproceduresandneuromonitoringinGermanintensivecareunits[J].Anaesthesist,2021,70(2):112-120.8HirschLJ,FongMWK,LeitingerM,etal.Americanclinicalneurophysiologysociety'sstandardizedcriticalcareEEGterminology:2021version[J].JClinNeurophysiol,2021,38(1):1-29.9VespaP,TubiM,ClaassenJ,etal.Metaboliccrisisoccurswithseizuresandperiodicdischargesafterbraintrauma[J].AnnNeurol,2016,79(4):579-590.10WitschJ,FreyHP,SchmidtJM,etal.Electroencephalographicperiodicdischargesandfrequency-dependentbraintissuehypoxiainacutebraininjury[J].JAMANeurol,2017,74(3):301-309.11FerliniL,MaenhoutC,CrippaIA,etal.Theassociationbetweenthepresenceandburdenofperiodicdischargesandoutcomeinsepticpatients:anobservationalprospectivestudy[J].CritCare,2023,27(1):179.12AzabouE,MagalhaesE,BraconnierA,etal.Earlystandardelectroencephalogramabnormalitiespredictmortalityinsepticintensivecareunitpatients[J].PLoSOne,2015,10(10):e0139969.13BerisavacII,PadjenVV,ErcegovacMD,etal.Focalepilepticseizures,electroencephalographyandoutcomeofsepsisassociatedencephalopathy-Apilotstudy[J].ClinNeurolNeurosurg,2016,148:60-66.14FreundBE,HusariKS,Fernández-TorreJL,etal.Triphasicwaves:totreatornottotreat?[J].ClinNeurophysiolPract,2025,10:265-77.15HosokawaK,GaspardN,SuF,etal.Clinicalneurophysiologicalassessmentofsepsis-associatedbraindysfunction:asystematicreview[J].CritCare,2014,18(6):674.16AlkhachroumAM,Al-AbriH,SachdevaA,etal.Generalizedperiodicdischargeswithandwithouttriphasicmorphology[J].JClinNeurophysiol,2018,35(2):144-150.17GilmoreEJ,GaspardN,ChoiHA,etal.Acutebrainfailureinseveresepsis:aprospectivestudyinthemedicalintensivecareunitutilizingcontinuousEEGmonitoring[J].IntensiveCareMed,2015,41(4):686-694.18Altwegg-BoussacT,SchrammAE,BallesteroJ,etal.Corticalneuronsandnetworksaredormantbutfullyresponsiveduringisoelectricbrainstate[J].Brain,2017,140(9):2381-2398.19RossettiAO,TovarQuirogaDF,JuanE,etal.Electroencephalographypredictspoorandgoodoutcomesaftercardiacarrest:atwo-centerstudy[J].CritCareMed,2017,45(7):e674-e682.20HwangJ,BronderJ,MartinezNC,etal.Continuouselectroencephalographymarkersofprognosticationincomatosepatientsonextracorporealmembraneoxygenation[J].NeurocritCare,2022,37(1):236-245.21NielsenRM,Urdanibia-CentellesO,Vedel-LarsenE,etal.ContinuousEEGmonitoringinaconsecutivepatientcohortwithsepsisanddelirium[J].NeurocritCare,2020,32(1):121-130.22AdmiraalMM,vanRootselaarAF,HornJ.Electroencephalographicreactivitytestinginunconsciouspatients:asystematicreviewofmethodsanddefinitions[J].EurJNeurol,2017,24(2):245-254.23AzabouE,NavarroV,KubisN,etal.ValueandmechanismsofEEGreactivityintheprognosisofpatientswithimpairedconsciousness:asystematicreview[J].CritCare,2018,22(1):184.24HussainI,HossainMA,JanyR,etal.QuantitativeevaluationofEEG-biomarkersforpredictionofsleepstages[J].Sensors(Basel),2022,22(8):3079.25Grigg-DambergerMM,HusseinO,KulikT.SleepspindlesandK-complexesarefavorableprognosticbiomarkersincriticallyillpatients[J].JClinNeurophysiol,2022,39(5):372-82.26BaracchiF,IngiosiAM,RaymondRM,etal.Sepsis-inducedalterationsinsleepofrats[J].AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol,2011,301(5):R1467-R1478.27SutterR,BarnesB,LeyvaA,etal.Electroencephalographicsleepelementsandoutcomeinacuteencephalopathicpatients:a4-yearcohortstudy[J].EurJNeurol,2014,21(10):1268-1275.28MattiussiE,DanielisM,VenutiL,etal.Sleepdeprivationdeterminantsasperceivedbyintensivecareunitpatients:findingsfromasystematicreview,Meta-summaryandMeta-synthesis[J].IntensiveCritCareNurs,2019,53:43-53.29MeiB,LiJ,ZuoZ.Dexmedetomidineattenuatessepsis-associatedinflammationandencephalopathyviacentralα2Aadrenoceptor[J].BrainBehavImmun,2021,91:296-314.30AkejuO,HobbsLE,GaoL,etal.Dexmedetomidinepromotesbiomimeticnon-rapideyemovementstage3sleepinhumans:apilotstudy[J].ClinNeurophysiol,2018,129(1):69-78.31HockadayJM,PottsF,EpsteinE,etal.Electroencephalographicchangesinacutecerebralanoxiafromcardiac[J].ElectroencephalogrClinNeurophysiol,1965,18:575-86.32SynekVM.PrognosticallyimportantEEGcoma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