肺移植术后慢性移植肺失功诊治专家共识（2025 版）

肺移植术后慢性移植肺失功诊治专家共识（2025版）【摘要】肺移植是治疗终末期肺疾病的有效手段。近年来，我国接受肺移植的患者数量逐年增加，然而慢性移植肺失功作为肺移植主要的远期并发症，仍是影响移植受者长期生存的重要因素。为推动我国肺移植事业的发展，同时为患者提供全面、安全、科学、规范的诊治，中华医学会器官移植学分会肺移植学组召集具有肺移植资质医疗机构的肺移植领域专家广泛征求意见，并按照循证医学的原则，以当前已发表的中、英文最佳证据为依据，最终制定本共识。旨在最大程度解决肺移植术后慢性移植肺失功诊治过程中可能出现的问题，为术后慢性移植肺失功诊治工作者提供科学、标准的诊治方案。【关键词】肺移植；慢性移植肺失功；诊治；专家共识；闭塞性细支气管炎综合征；限制性移植物综合征；多学科团队肺移植是治疗终末期肺疾病和肺血管疾病的有效手段。迄今为止，全球完成的肺移植总例数超过10万[1]。在中国，接受肺移植的患者数量以25%~30%的比例逐年递增，2024年全国完成的肺移植例数达985例[2]。随着外科手术技术的进步、围手术期管理水平的提高及免疫抑制方案不断更新与发展，受者术后短期生存率显著提高，接受手术的受者群体也逐年扩大[3]。然而，肺移植受者的长期生存率仍不理想[4]。国际心肺移植学会（International

Societyfor

Heart

and

Lung

Transplantation，ISHLT）的数据表明，当前全球肺移植术后中位生存期仅为6.5~6.8年。慢性移植肺失功（chronic

lung

allograftdysfunction，CLAD）是影响肺移植术后远期存活的主要并发症，也是导致长期存活率较低的重要因素[5]。虽然在CLAD的诊断与治疗方面，特别是新型药物的应用，国际上已进行了大量的探索并取得了一定进展[6]，但我国目前尚缺乏专门针对CLAD的指南或共识。为推动我国肺移植术后CLAD诊治的发展，同时为患者提供全面、安全、科学、规范的诊治，广州医科大学附属第一医院、无锡市人民医院、浙江大学医学院附属第二医院等国内大型移植中心共同发起，联合国内多个肺移植中心，依托中华医学会器官移植学分会肺移植学组、中国老年保健协会移植相关疾病专委会等，共同组织国内多个领域（器官移植科、呼吸与危重症医学科、影像科、病理科、药学科、心身医学科、心理科、康复科）的多位专家，全面检索国内外相关文献，撰写了《肺移植术后慢性移植肺失功诊治专家共识》（简称“共识”）。1共识方法学1.1共识目标人群本共识的目标人群是接受了肺移植手术并且正在经历或有可能发展为CLAD的患者，适用于广大从事肺移植受者管理和治疗相关专业的临床医师，包括但不限于（1）呼吸科医师：专门处理与肺相关的疾病和状况，包括肺移植术后管理；（2）胸外科医师：负责执行肺移植手术，并可能参与到移植受者的长期护理中；（3）重症监护医师：在移植术后初期尤其重要，因为患者需要密切监控和支持；（4）免疫学专家：帮助管理移植后的免疫抑制治疗，预防排斥反应；（5）感染病专家：处理因免疫抑制而增加的感染风险；（6）药剂师：确保患者接受正确的药物剂量，避免药物相互作用，特别是免疫抑制药；（7）护士和其他医护人员：提供日常护理，监测症状变化，协助管理药物和治疗方案。1.2共识工作组本共识制定工作小组由来自全国各肺移植中心，在肺移植领域有多年经验的资深专家学者共同组成。专家从中华医学会器官移植分会肺移植学组成员中遴选产生，均具有肺移植术后管理经验，并具备医学文献科学评估能力。1.3遴选与确定临床问题本共识所涉及的问题于2025年3月份通过线上专家会议充分讨论后遴选确定，重点围绕当前临床实践中亟待关注的关键议题。讨论内容涵盖CLAD的定义与分型、流行病学特征、危险因素识别、临床表现、诊断流程的优化，以及个体化治疗策略的制定，旨在为临床决策提供具有实践指导意义的共识性意见。针对CLAD的不同表型如闭塞性细支气管炎综合征（bronchiolitis

obliterans

syndrome，BOS）、限制性移植物综合征（restrictive

allograft

syndrome，RAS）、混合型及未定义型，本共识深入讨论了各自的病理机制、诊断标准及其对预后的影响，并提出了基于循证医学证据的治疗建议。此外，考虑到CLAD患者的长期管理需求，共识还强调了定期监测的重要性，提倡采用家庭肺功能监测与定期医院复查相结合的方式，以便及时发现病情变化并调整治疗方案。通过解决这些优先临床问题，本共识期望能够提升我国肺移植术后CLAD的整体诊疗水平，改善患者的生活质量和长期生存率。1.4证据检索、拟定陈述及证据等级评定所有评审者均根据其所分配的具体主题，使用相关检索词，在PubMed、中国知网（CNKI）、万方医学数据库中检索截至2025年11月6日已发表的研究。各小组依据2009年牛津循证医学中心的标准，对其负责的问题分别拟定陈述，并逐条确定相应的证据等级。1.5问卷准备与共识形成共识工作组成员基于遴选的临床问题及文献检索分别对不同主题进行撰写，具体包括CLAD定义、分型、分期，CLAD高危因素及其预防，出现何种情况需警惕CLAD的发生，CLAD诊断流程，疑似CLAD的患者需要完善哪些实验室检查，纤维支气管镜活组织检查（活检），新的CLAD诊断手段，跨学科如何协作，确诊CLAD后需进行哪些治疗策略的调整，阿奇霉素在CLAD预防及治疗中的疗效和安全性，CLAD其它药物及非药物治疗选择，再次肺移植相关问题等。本共识初稿于2025年5月份形成，并于2025年6月至8月期间组织开展了连续三轮专家讨论与修订。经充分讨论后，由项目协调人对所有拟定陈述进行系统梳理与整合，并于2025年底基于问卷工具（问卷星）设计结构化调查问卷，通过微信向本项目遴选的专家组成员发送在线评审链接。所有专家均受邀对每一条陈述进行评价，包括是否同意该陈述，并就其证据等级、科学性及表述方式提出修改意见与建议。所有反馈意见及相关评论均以电子表格形式统一收集与归档。随后，协调人对第一轮评审结果进行汇总分析，并依据专家意见对相关陈述进行修订，在此基础上采用相同流程开展第二轮评审。共识度≥85%视为达成共识。最终，于2026年3月召开线上定稿会议，对所有推荐意见进行集中讨论与确认，并对文本进行进一步优化与完善，形成终版共识。2CLAD概述与定义临床问题1：CLAD定义、分型、分期如何？特定人群的诊断标准如何调整？推荐意见1：CLAD被定义为肺移植术后受者第一秒用力呼气容积（forced

expiratory

volume

in

onesecond，FEV1）相比基线值显著且持续下降20%以上；基线值定义为受者术后2次最佳FEV1的平均值（测量间隔至少3周以上）。（推荐强度D，证据等级5）2019年，ISHLT共识强调了CLAD所代表的同种异体移植肺功能障碍具有持续恶化超过3个月的时间特征，这一点不同于早期共识中对持续时间仅要求超过3周的规定[7-8]。值得注意的是，CLAD的诊断需要排除引起肺功能受损的其他可逆因素（如感染、误吸和急性排斥反应等）；一旦受者FEV1恢复到基线值的80%以上，患者将不再被诊断为CLAD[8]。推荐意见2：基于肺通气功能障碍模式和胸部CT特征，CLAD目前被分为BOS、RAS、混合型和未定义型（表2）。（推荐强度D，证据等级5）根据通气缺陷表现的不同，CLAD主要分为BOS和RAS两种表型，前者表现为阻塞性通气功能障碍，后者表现为限制性通气功能障碍[8-10]。BOS表型是CLAD最主要表型，占全部病例的75%~85%，患者中位生存时间为3~5年；RAS表型占18%~35%，其预后相对BOS表型明显更差[7-8,11]。需注意的是，当患者进入CLAD拟诊阶段，就应该根据肺功能、肺总量及胸部CT对CLAD进行分型诊断，CLAD的主要分型包括BOS表型、RAS表型、BOS+RAS混合表型、未定义表型[7]。混合表型即患者同时存在阻塞型和限制型通气功能障碍特点，且胸部CT显示持续存在的肺部阴影。目前仅有5.2%的患者被诊断为混合表型[12]。在充分考虑上述所有分型标准后，仍无法被分类到已知特定表型的患者，目前可被诊断为“未定义表型”。推荐意见3：CLAD的分期取决于FEV1较基线水平的变化幅度，可分为0~4期（表3）。（推荐强度D，证据等级5）CLAD的分期依据患者FEV1较基线的变化幅度划分，旨在指导不同阶段的检查和治疗，并更能准确地反映预后的差异[8]。推荐意见4：目前尚无针对特定人群的CLAD诊断标准，然而对于特殊情景，现有诊断阈值和程序可能需要修正。（推荐强度B，证据等级3b）对于单肺移植受者，自体肺的病理状态（如肺气肿）可能直接影响整体肺功能表现，如慢性阻塞性肺疾病（chronic

obstructive

pulmonary

disease，COPD）患者的单肺移植。双肺移植术后吻合口狭窄或混合表型等情况中，RAS患者的FEV1/用力肺活量（forcedvital

capacity，FVC）可能也会保持在0.70以下，此时肺总量结合影像学特征可能更准确地评估CLAD类型与进展[8]。此外，儿童肺移植受者的呼吸系统解剖结构与功能参数会随着生长发育持续变化，现有基于成人的固定阈值可能不完全适用[13]。一些补充性的方法也可在儿童肺移植术后CLAD的监测中得以尝试，包括X线、MRI、通气/灌注扫描、多次呼气清洗试验、婴幼儿肺功能检测、支气管肺泡灌洗和经支气管肺活检（transbronchial

lung

biopsy，TBLB）等[13-14]。3CLAD的高危因素、临床表现及诊断临床问题2：已知的CLAD高危因素有哪些，如何针对危险因素进行干预？推荐意见5：CLAD的常见危险因素主要包括免疫相关因素、原发性移植肺失功（primary

graftdysfunction，PGD）、胃食管反流病（gastroesophagealreflux

disease，GERD）、感染等，积极控制危险因素对预防CLAD具有重要意义。（推荐强度B，证据等级2a）免疫相关因素，包括急性细胞性排斥反应（acutecellular

rejection，ACR）、淋巴细胞性细支气管炎（lymphocytic

bronchiolitis，LB）、抗体介导的排斥反应（antibody-mediated

rejection，AMR）可显著增加CLAD的发病风险[9,15]。对于经肺组织活检确诊的ACR（≥2级）和LB受者，建议增强免疫抑制以降低CLAD风险，同时谨慎评估增强免疫抑制引起的潜在不良事件[9]。在AMR患者中，供者特异性抗体（donor

specific

antibody，DSA）完全清除者的远期生存率及无CLAD发生率，均显著优于DSA长期存在者[16]。因此，即使AMR已治愈，仍应定期监测人类白细胞抗原抗体，防止新生DSA的产生。肺移植术后3级PGD显著增加了CLAD的发病风险[9,17]。早期识别PGD高危患者，及时采取优化机械通气策略、抗炎及支持治疗，对于减轻肺部损伤及改善预后至关重要。此外，PGD治愈后仍需保持高度警惕，减少继发损伤，防止CLAD等长期并发症的发生。GERD伴误吸在肺移植术后受者中较为常见，可长期刺激气道黏膜并触发慢性炎症和免疫反应，显著增加CLAD风险[18]。此类患者可使用质子泵抑制剂控制反流，严重反流者可行抗反流手术以减少误吸风险，并通过pH-阻抗监测和误吸标志物识别隐性反流事件[19]。巨细胞病毒、铜绿假单胞菌和曲霉等多种病原体引起的感染，可通过直接损伤移植肺上皮、激活局部免疫反应并促进纤维化过程而增加CLAD发病风险[9,20-22]。感染常伴随支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar

lavage

fluid，BALF）中性粒细胞比例升高，提示持续性炎症反应；而酸性粒细胞增多（≥1%）则可能反映了免疫介导的气道炎症，与CLAD发病密切相关[23]。因此，肺移植术后应加强监测病原学结果和BALF细胞学变化，积极识别并控制感染源，同时针对性调整免疫抑制强度，以减少持续炎症和免疫激活对移植肺的长期损伤。临床问题3：出现何种情况应警惕CLAD的发生？推荐意见6：CLAD可发生于肺移植后的任何阶段，但多见于术后1年以上，早期阶段常隐匿进展；当肺移植受者出现活动耐力下降、呼吸道异常症状、肺功能异常、影像学改变等，需警惕CLAD的发生。（推荐强度B，证据等级2b）肺移植受者需通过定期监测肺功能、影像学、分子标志物等及时发现异常。当患者出现活动耐力下降、氧依赖增加、FEV1下降≥10%、影像学多叶阴影、BALF中性粒细胞增多等症状时，应警惕CLAD发生的可能，并应进行综合判断[7,24]。同时，建议定期随访，包括定期进行肺功能检查、影像学评估及分子标志物监测，以实现早期干预[25-27]。通过结合临床表现、肺功能检测及分子标志物，可显著提高CLAD的早期识别率，为干预争取关键时间窗。临床问题4：CLAD诊断流程有哪些？推荐意见7：CLAD的诊断是一个严谨的、多步骤排除过程：当出现持续性肺功能下降（FEV1下降≥20%）时，应全面排查并治疗所有可逆性病因；若肺功能无恢复，则结合肺功能与高分辨率CT（high

resolution

CT，HRCT）特征确定CLAD及其表型[8]，诊断流程见图1。（推荐强度D，证据等级5）临床问题5：疑似CLAD患者需要完善的实验室检查有哪些？推荐意见8：肺移植受者如出现肺功能下降、影像学异常或相关症状，应进行系统性的基础实验室检查、病原学检测及排斥反应相关筛查。（推荐强度D，证据等级5）CLAD的发生常伴随感染、急性排斥反应、药物毒性或原发病复发等，临床表现缺乏特异性，诊断具有挑战性。标准化检查包括血常规、C反应蛋白、降钙素原、红细胞沉降率、肝肾功能及电解质，以排除全身感染及器官损伤反应；对伴随发热或呼吸道症状者，应立即开展痰液或BALF培养，并检测细菌、真菌、巨细胞病毒及EB病毒DNA，以鉴别机会性感染[8]。同时，应重视DSA的检测及滴度变化。研究表明，DSA阳性患者的CLAD发生率显著升高，尤其是Ⅱ型DSA，被认为是慢性排斥反应的重要信号[28-29]。临床问题6：纤维支气管镜活检是否为CLAD确立确诊的金标准？何种临床场景需要进行纤维支气管镜活检，活检方式如何选择？推荐意见9：经支气管活检（transbronchialbiopsy，TBB）不是CLAD确诊的金标准，但TBB有助于CLAD的诊断。（推荐强度B，证据等级2b）推荐意见10：对于疑似CLAD的受者，TBB可用于鉴别诊断，并有助于发现可治疗的CLAD病因。（推荐强度B，证据等级2b）推荐意见11：对于有条件的中心，倾向于推荐经支气管冷冻肺活检（transbronchial

lung

cryobiopsy，TBCB）。（推荐强度B，证据等级2b）与急性排斥反应不同，CLAD的确诊不依赖于组织病理学。BOS作为CLAD的重要表型之一，组织病理学特征为闭塞性细支气管炎（bronchiolitisobliterans，BO），靶病变部位主要在细支气管，但由于TBLB的局限性，其在诊断BO中的灵敏度不足，所提供的组织病理学信息有限[30]。基于此，确立CLAD的诊断仍然以肺功能测定为主，而并不强制要求组织病理学检查[31]。尽管如此，TBB在CLAD的诊断中仍然占据重要地位。对于疑似CLAD的受者，在诊断流程初期，TBB可鉴别非CLAD因素导致的肺功能下降，排除其他疾病，并有助于发现可治疗的CLAD病因[8,31]。此外，TBB中嗜酸性粒细胞的检出与肺移植术后全因死亡及CLAD风险增加可能具有独立相关性[32]。在CLAD的诊断中，TBB的主要方式为TBLB和TBCB。TBLB对操作的要求不高，但获得的组织标本存在样本小、挤压严重、缺乏细支气管组织的问题。TBCB较TBLB可提供更大、质量更高的组织标本，且更易获取细支气管标本，从而对于CLAD的诊断效能更高，但TBCB对于操作的要求相对较高，需权衡操作风险[33-35]。临床问题7：CLAD诊断中新出现的手段有哪些？推荐意见12：供者来源性细胞游离DNA（donorderived

cell-free

DNA，dd-cfDNA）、血浆外泌体等生物标记物非CLAD诊断所必须，监测dd-cfDNA、血浆外泌体等生物标记物有助于发现CLAD高风险患者，对于与急性排斥反应鉴别不明的患者建议行dd-cfDNA检测。（推荐强度D，证据等级5）dd-cfDNA水平与供肺组织的损伤程度直接相关，能反映免疫介导的排斥反应或非免疫因素（如感染、缺血-再灌注损伤）导致的器官损伤[36-37]。ddcfDNA水平已被证实与肺移植物功能障碍和损伤存在关联[38-39]。研究证明，较高水平的血浆dd-cfDNA与CLAD发生率增加有关，且BOS受者中dd-cfDNA水平明显高于RAS受者[27,40]。dd-cfDNA对肺移植物损伤表现出良好的敏感性，但对病因缺乏特异性，dd-cfDNA水平在肺移植术后急性排斥反应、CLAD和肺部感染中均升高[40-43]，需结合肺功能、影像学、病原学检测以及细胞学检查等，以提高其特异性诊断能力及鉴别诊断的准确性[39]。CLAD患者血浆外泌体中特定微小RNA（miRNA）表达异常，提示血浆外泌体中特定miRNA表达可能成为CLAD的特异性标记物[44]。研究发现，miR-144是BOS的一个主要生物标志物[45]。与未发生排斥反应受者相比，BOS受者的外泌体内肺相关自身抗原含量显著升高[46]。此外，不同CLAD表型所表达的外泌体类型不同[44,47]。推荐意见13：建议应用人工智能（artificialintelligence，AI）辅助影像分析进行CLAD的动态监测，在肺移植术后肺功能尚未明显下降、肺组织学改变也不明显的可疑患者中用作辅助诊断。建议有条件的中心开展基于HRCT-临床数据的多模态AI模型训练与验证研究，以推动其在CLAD早期诊断的应用。（推荐强度C，证据等级4）近年来，AI的高速发展以及深度学习CT影像分析的应用，能够辅助判断CLAD表型及动态检测[48]。目前，由于数据匮乏且缺乏经大样本验证的通用算法，AI在CLAD早期诊断中尚未成熟，仅能作为一项探索性补充工具。未来的关键在于通过多中心协作构建高质量数据平台，并在多学科团队（multidisciplinary

team，MDT）框架下将AI规范整合至临床监测流程，以实现其潜在价值。4CLAD的治疗与随访临床问题8：一旦确诊CLAD，需要进行哪些治疗策略的调整？推荐意见14：确诊CLAD后，应密切随访其进展程度和表型，结合病情决定是否需要调整或加强免疫抑制治疗，同时可在适当条件下考虑辅助治疗，如阿奇霉素等进行干预。（推荐强度A，证据等级1b）推荐意见15：若患者在确诊后肺功能持续下降或对常规治疗反应不佳，应尽快开展MDT会诊，评估是否进入再次肺移植流程。（推荐强度B，证据等级2a）在肺移植患者确诊CLAD后，治疗目标需要从“预防排斥反应”为主转向“延缓疾病进展、改善症状、提高生活质量”[8]。在这一时期，应重点从以下方面着手：首先，对既往使用的免疫抑制方案进行动态评估和优化；第二，处理可能加速损伤的并发因素（如感染、GERD、微环境紊乱等）[8]；第三，可尝试使用阿奇霉素治疗，多项研究已证明阿奇霉素可改善肺功能、延长患者生存期[49-50]；最后，对于对治疗反应不佳或持续进展的患者，应立即启动MDT评估，并尽早纳入再次肺移植的准备流程[51]。CLAD的确诊通常意味着管理策略的分水岭，临床应根据病程速率、免疫状态和风险因素灵活调整治疗路径，以期最大限度延缓器官损伤并改善长期预后[31]。临床问题9：阿奇霉素在CLAD预防与治疗中的疗效与安全性如何？推荐意见16：对肺移植受者预防性使用阿奇霉素，能够降低CLAD发生率，延后CLAD发生时间。（推荐强度A，证据等级1a）尽管CLAD的不同表现形式及定义发生了诸多变化[8]，但在过去二十年中，BOS的定义相对保持稳定。现有阿奇霉素对CLAD的预防或治疗证据主要基于BOS表型，其在RAS或其他表型中的效果尚不明确。对肺移植受者在术后3周或术后出院时早期启动阿奇霉素预防用药（通常为每次250

mg，每周3次），或者只要FEV1保持稳定，在术后任何时间点启动阿奇霉素预防用药，均有助于降低BOS发生率，减轻BOS严重程度，延长无BOS生存期。研究认为，阿奇霉素主要通过减轻气道局部和全身性炎症反应而改善FEV1，降低CLAD发生风险，并显著改善3年及5年无CLAD生存率[52]。2025年最新发表的欧洲多中心实践数据显示[31]，约72%（32/44）的肺移植中心已将阿奇霉素纳入肺移植术后CLAD的常规预防方案，多数与以他克莫司为基础的免疫抑制治疗联用，表明阿奇霉素对CLAD的预防效果已获得较广泛的临床认可。推荐意见17：对于已发生CLAD的肺移植受者，长期使用阿奇霉素能够延缓部分受者的肺功能下降速率。（推荐强度A，证据等级1a）阿奇霉素能够改善约30%肺移植术后发生BOS受者的肺功能，尤其是BALF中性粒细胞比例增加至15%~20%或更高者[49,53]；阿奇霉素能够降低死亡风险，尤其对于处于BOS

1期的受者，在进展至BOS

2期之前开始阿奇霉素治疗，与死亡风险显著降低独立相关[54]。荟萃分析显示，阿奇霉素能改善肺移植后BOS受者的短期（≤12周）和中期（＞12且≤24周）肺功能[49]，但对延缓BOS进展的长期效果非常有限[49,55]。尽管超过80%的欧洲肺移植中心将阿奇霉素联合激素强化作为CLAD的主要治疗策略[31]，但阿奇霉素的实际疗效不一且存在争议。近期一项回顾性队列研究探讨了肺移植受者发生CLAD后90

d内的BALF微生物菌群与临床预后的关系[50]，发现肺部细菌负荷能预测对阿奇霉素的治疗反应，阿奇霉素治疗只能改善高细菌负荷患者的生存率，但对低或中等细菌负荷患者的影响微乎其微。可见，阿奇霉素在CLAD治疗方面仍存在适宜目标人群、起始时机、用药疗程等诸多问题，亟需更高质量的随机对照试验（randomizedcontrolled

trial，RCT）和更广泛的前瞻性队列研究来确认阿奇霉素对肺移植后CLAD的疗效[49]。阿奇霉素预防或治疗CLAD总体上是安全的，目前认为在肺移植受者中隔日低剂量（250

mg）阿奇霉素治疗的潜在益处大于潜在风险[50]。也有观点认为，长期阿奇霉素治疗可能产生不良反应，包括胃肠道反应[52,56]、增加有心脏基础疾病患者心血管相关病死率[57]、增加大环内酯耐药菌产生[58]、增加非结核分枝杆菌感染风险等[56]，但这些反应亦不除外与肺移植相关。临床问题10：CLAD其他药物及非药物治疗方法有哪些？推荐意见18：除阿奇霉素以外，治疗CLAD的药物还包括孟鲁司特、他汀类药物、抗纤维化药物、甲磺酸贝舒地尔等，推荐单药或多药联合治疗；非药物治疗方法包括体外光分离置换疗法和间充质干细胞输注，推荐在药物治疗无效时应用。（由于推荐强度和证据等级不一，推荐强度和证据水平见证据描述）他汀类药物具有抗炎和免疫调节作用，在肺移植术后CLAD治疗中，目前仅有部分临床回顾性研究显示他汀治疗可能与CLAD发生延缓和受者死亡风险降低有关[61-62]。（推荐强度B，证据等级2b）CLAD病理改变包括气道周围和（或）肺间质纤维化，靶向抗纤维化药物被认为可能具有一定治疗潜力。吡非尼酮在CLAD治疗领域中仅有两项小样本的队列研究和RCT研究，虽在自身对照的队列研究中观察到了吡非尼酮使用后肺功能下降速度减慢，但在RCT研究中未见到治疗组CLAD受者在胸部影像和肺功能上的改善[63-64]。（推荐强度C，证据等级4）尼达尼布在体外研究及动物模型证实可减轻移植肺气道慢性炎症，但在动物模型的长期观察中未见到减轻纤维化病理表现的作用[65-66]，尼达尼布对肺移植CLAD的疗效尚需要临床研究进一步探讨。（推荐强度D，证据等级5）甲磺酸贝舒地尔是一种新型口服选择性ROCK2抑制剂，一方面通过调控炎症反应过程，抑制纤维化的发生；另一方面靶向成纤维细胞内的ROCK2信号通路，发挥直接的抗纤维化作用[67]。甲磺酸贝舒地尔在治疗骨髓移植后各器官移植物抗宿主病（graftversus-host

disease，GVHD）均实现一定的完全缓解，对BOS中完全缓解率比例虽低于其他器官，但在既往一、二、三线治疗失败的受者中，仍有一定疗效[68]。肺移植术后CLAD和骨髓移植后肺部GVHD发生机制非常相似，均属于免疫反应介导的慢性炎症，因此，贝舒地尔被认为可能对CLAD的治疗同样具有一定疗效。单中心真实世界研究表明，甲磺酸贝舒地尔在肺移植术后BOS患者中具有临床获益且耐受性良好，尤其在早期CLAD（1、2期）患者中显示出潜在治疗效果[69]。（推荐强度B，证据等级2b）淋巴细胞耗竭疗法主要通过快速杀伤导致排斥反应的免疫细胞，达到稳定肺功能作用的治疗。目前临床主要包括CD52单抗阿仑单抗和抗胸腺细胞球蛋白，仅有个案和小规模回顾性研究证明，在大部分受者中观察到CLAD病情改善或稳定，其应用指征及疗效尚缺乏高质量临床研究支持[70-71]。（推荐强度B，证据等级2b）体外光分离置换疗法（extracorporealphotopheresis，ECP）是一种基于光敏剂和光照射的免疫调节疗法，广泛应用于GVHD、实体器官移植排斥反应、某些自身免疫性疾病及T细胞淋巴瘤等的治疗。在CLAD受者，国外已有多项临床研究显示ECP可延缓或终止肺移植受者肺功能下降，带来生存获益，终止ECP治疗后死亡风险增加[72-73]。国际上已有多项前瞻性、多中心研究已在进行，应用前景可期[74]。目前ECP对CLAD受者治疗在我国尚未开展。（推荐强度B，证据等级2b）骨髓起源的间充质干细胞可通过作用于T细胞和中性粒细胞相关炎症反应，减轻免疫反应导致的排斥反应，在治疗实体器官移植慢性排斥反应方面已开展临床研究，展现出较好的安全性和耐受性，部分CLAD受者可观察到肺功能下降延缓，具有良好的应用前景[75-76]。（推荐强度C，证据等级4）CLAD治疗领域正经历从传统免疫抑制向精准综合治疗的范式转移。未来发展的关键路径在于根据患者自身的症状与临床表型，将作用机制各异的新兴疗法与传统方案进行整合，构建个体化的治疗体系，推动临床目标从延缓进展向有效遏制的根本性转变。临床问题11：何时应启动再次肺移植评估，何时需加入移植等待名单？CLAD受者再次移植的生存率与首次移植的差异？哪些因素影响再次移植的决策？推荐意见19：BOS受者启动再次肺移植评估指征及加入肺移植等待名单的时机参照COPD。RAS受者启动再次肺移植评估指征及加入肺移植等待名单的时机参照间质性肺疾病（interstitial

lung

disease，ILD）。（推荐强度B，证据等级2b）随着肺移植的普遍开展，再次肺移植的数量逐年增加。特别是北美于2005年引入了肺源分配评分（lung

allocation

score，LAS）系统后，再次肺移植受者能较优先获得供肺[77]。BOS和RAS是CLAD最主要的两种表型[78-79]。BOS受者启动再次肺移植评估指征及列入肺移植等待名单的时机参照COPD的移植指征。RAS受者启动再次肺移植评估指征及列入肺移植等待名单的时机参照ILD的移植指征。推荐意见20：再次肺移植仍是终末期CLAD的重要治疗选择，但其适应证应严格把握，并需综合评估受者基础状况、CLAD表型及预后因素，审慎决策。鉴于RAS受者再移植后预后相对较差，适应证筛选应更加严格。同时，应加强CLAD的早期识别与干预，以延缓疾病进展并尽可能减少再移植需求。（推荐强度B，证据等级2b）再次肺移植仍存在争议，其生存率比初始移植后更差[77,80-85]。对于CLAD患者，BOS再移植受者的结局优于RAS。与受者生存率提高相关的其他因素包括：年龄＜50岁、首次移植后的时间＞2年、无肾功能不全以及再移植时的功能状态；在通过详细评估、仔细挑选受者的情况下，考虑再移植可能是合理的[77,84-85]。5跨学科协作与患者随访临床问题12：多学科协作下如何优化CLAD的诊疗、随访及疗效评估流程？推荐意见21：建议建立由呼吸与危重症医学科牵头，联合移植外科、麻醉科、病理科、影像科、检验科、药学、康复、心理、心身医学及相关专科组成的MDT管理体系，对CLAD患者开展全程、个体化评估与管理。推荐建立以肺功能为核心，结合影像学、临床表现及必要时病理和实验室检查的系统化随访与疗效评估体系，以实现CLAD的早期识别、动态监测、精准干预及再移植时机评估。（推荐强度C，证据等级4）推荐意见22：推荐加强肺移植受者的自我管理，包括免疫抑制药的自我管理、呼吸道症状的自我监测、肺功能居家检测等。（推荐强度C，证据等级4）CLAD是肺移植术后长期管理中的关键问题，其诊断、表型识别、疗效评估及再移植决策均具有较强复杂性，需依托MDT完成规范化管理。建议建立由呼吸与危重症医学科牵头的MDT管理模式，联合移植外科、麻醉科、病理科、影像科、检验科、药学、康复、心理及相关专科，共同参与CLAD受者的评估、诊断、治疗及长期随访。各学科应结合患者术式、既往病史、临床表现、肺功能变化、影像学特征、病理结果及实验室检查等多维信息，进行综合判断并制定个体化管理方案。在整体流程中，呼吸与危重症医学科负责长期随访、动态监测及异常识别，并在怀疑CLAD进展、表型转化或合并可逆性因素时牵头启动MDT讨论。移植外科主要参与手术相关并发症鉴别及再移植可行性评估；病理科负责急性排斥反应、感染及其他病理改变的识别；影像科协助判断CLAD表型及动态评估结构性变化；检验科和临床药学团队参与感染筛查、免疫抑制药浓度监测及药物方案优化；康复与心理团队则在改善运动耐量、治疗依从性及生活质量方面发挥重要作用。通过多学科整合肺功能、影像、病理及实验室等多维数据，可提高CLAD诊断与管理的准确性，并为后续治疗调整及再移植决策提供依据。CLAD受者应建立以肺功能为核心的系统化随访体系。肺功能，尤其是FEV1的动态变化，是CLAD诊断、分级及疗效评估的核心客观指标，定期、高频次监测应贯穿整个随访过程。推荐每次随访均进行标准化肺功能检查；当FEV1首次下降≥10%时，应于4~6周内重复评估，以明确是否持续下降并排除可逆性因素。对于FEV1稳定或呈缓慢下降的平台期受者，推荐每3~4个月至少复查1次肺功能。家庭肺功能监测可作为院外随访的重要补充，有助于更早识别移植物功能减退并提高长期监测的连续性。影像学检查是CLAD表型识别、并发症鉴别及疗效评估的重要组成部分。HRCT有助于识别BOS与RAS等不同表型，并可评估感染、气道狭窄、胸膜及肺实质改变等合并情况，建议在基线评估及临床疑诊表型转化时实施。对于病情相对稳定的CLAD受者，推荐每6~12个月复查HRCT；若出现呼吸困难加重、肺功能快速下降或其他临床恶化表现，则应适当缩短复查间隔。侵入性检查如支气管肺泡灌洗和TBB主要用于诊断初期排查感染、急性排斥反应及其他可治疗因素，在CLAD确诊后的常规随访中不作为常规重复检查项目，而应根据临床需要选择性实施。疗效评估应基于多维度指标进行综合判断，包括肺功能动态变化、影像学特征演变及临床表现。FEV1仍是判断病情进展和治疗反应最核心的客观指标，治疗有效通常表现为FEV1进入平台期、下降速率减缓或短期内维持稳定。影像学可辅助判断表型是否稳定、结构性损伤是否进展以及治疗后肺部形态学改变。临床层面还应关注呼吸困难、运动耐量、氧疗需求、感染发生情况及生活质量变化。对于经规范干预后仍持续进展的受者，应由MDT进一步评估病因、优化治疗策略，并及时启动再次肺移植评估流程。同时，应强调移植受者在全程管理中的核心参与作用。受者应主动配合规范随访与监测，严格遵循免疫抑制及相关治疗方案，重视自我症状识别与早期报告，积极参与康复训练和心理调适，以促进移植物功能长期稳定并改善生活质量。6展望CLAD作为影响肺移植远期生存的首要因素，其未来的研究与临床管理正迈向一个更为精准和前瞻的新阶段。展望未来，发展的核心将集中于推动诊疗范式的根本性转变：在诊断上，从依赖肺功能及影像学转向探索无创、定量的生物标志物，并结合AI技术，实现早期预警与风险分层；在治疗上，从经验性用药转向基于BOS或RAS特定表型的个体化精准治疗，并积极探索有潜力的新型疗法来构建最佳用药组合。我们有望从被动应对转向主动预防与精准遏制，从而延缓CLAD进展，切实提高受者的长期生存质量与存活率。参考文献：[1]MichelS,SchneiderC,IusF,etal.Lungtransplantation-indications,follow-upcareandlong-termresults[J].DtschArzteblInt,2025,122(2):43-48.DOI:10.3238/arztebl.m2024.0232.[2]戴振航,王梓涛,陈静瑜.中国肺移植发展现状概述及未来展望[J].中国研究型医院,2024,11(6):32-36.DOI:10.19450/ki.jcrh.2024.06.004.DaiZH,WangZT,ChenJY.OverviewofthecurrentstatusandprospectoflungtransplantationdevelopmentinChina[J].ChinResHosp,2024,11(6):32-36.DOI:10.19450/ki.jcrh.2024.06.004.[3]vanderMarkSC,HoekRAS,HellemonsME.Developmentsinlungtransplantationoverthepastdecade[J].EurRespirRev,2020,29(157):190132.DOI:10.1183/16000617.0132-2019.[4]SwaminathanAC,ToddJL,PalmerSM.Advancesinhumanlungtransplantation[J].AnnuRevMed,2021,72:135-149.DOI:10.1146/annurev-med-080119-103200.[5]BosS,VosR,VanRaemdonckDE,etal.Survivalinadultlungtransplantation:wherearewein2020?[J].CurrOpinOrganTransplant,2020,25(3):268-273.DOI:10.1097/MOT.0000000000000753.[6]BosS,PradèreP,BeeckmansH,etal.Lymphocytedepletingandmodulatingtherapiesforchroniclungallograftdysfunction[J].PharmacolRev,2023,75(6):1200-1217.DOI:10.1124/pharmrev.123.000834.[7]GlanvilleAR,VerledenGM,ToddJL,etal.Chroniclungallograftdysfunction:definitionandupdateofrestrictiveallograftsyndrome-aconsensusreportfromthepulmonarycounciloftheISHLT[J].JHeartLungTransplant,2019,38(5):483-492.DOI:10.1016/j.healun.2019.03.008.[8]VerledenGM,GlanvilleAR,LeaseED,etal.Chroniclungallograftdysfunction:Definition,diagnosticcriteria,andapproachestotreatment―AconsensusreportfromthePulmonaryCounciloftheISHLT[J].JHeartLungTransplant,2019,38(5):493-503.DOI:10.1016/j.healun.2019.03.009.[9]MeyerKC,RaghuG,VerledenGM,etal.AninternationalISHLT/ATS/ERSclinicalpracticeguideline:diagnosisandmanagementofbronchiolitisobliteranssyndrome[J].EurRespirJ,2014,44(6):1479-1503.DOI:10.1183/09031936.00107514.[10]黄桁,田东.慢性移植肺功能障碍的诊断与治疗现状[J].器官移植,2021,12(5):525-532.DOI:10.3969/j.issn.1674-7445.2021.05.004.HuangH,TianD.Currentstatusofdiagnosisandtreatmentofchroniclungallograftdysfunction[J].OrganTransplant,2021,12(5):525-532.DOI:10.3969/j.issn.1674-7445.2021.05.004.[11]TianD,HuangH,WenHY.Noninvasivemethodsfordetectionofchroniclungallograftdysfunctioninlungtransplantation[J].TransplantRev(Orlando),2020,34(3):100547.DOI:10.1016/j.trre.2020.100547.[12]LevyL,HusztiE,Renaud-PicardB,etal.Riskassessmentofchroniclungallograftdysfunctionphenotypes:validationandproposedrefinementofthe2019InternationalSocietyforHeartandLungTransplantationclassificationsystem[J].JHeartLungTransplant,2020,39(8):761-770.DOI:10.1016/j.healun.2020.04.012.[13]LevineDJ,HachemRR.Lungallograftrejection[J].ThoracSurgClin,2022,32(2):221-229.DOI:10.1016/j.thorsurg.2021.12.003.[14]AvdimiretzN,RadtkeT,BendenC.Monitoringpracticesofchroniclungallograftdysfunctioninpediatric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