复发性流产合并血栓前状态的临床诊治进展总结2026

复发性流产合并血栓前状态的临床诊治进展总结2026复发性流产（recurrentspontaneousabortion，RSA）已成为一个亟待解决的关键问题。部分专家建议将其诊断标准从连续发生≥3次流产修订为≥2次即需评估，同时将流产的定义扩展至包含生化妊娠，这使得符合RSA诊断的人群规模扩大了至少2倍

［1］

。RSA病因复杂。胚胎染色体异常是早期RSA最常见的原因，约50%的RSA患者病因不明

［2］

。血栓前状态（prethromboticstate，PTS）也称易栓症，指因各种遗传性或获得性因素导致容易发生血栓形成和血栓栓塞的病理状态。近年来，PTS作为不明原因RSA的重要危险因素受到关注

［3］

。随着RSA诊断标准的更新，对不明原因RSA患者进行血栓风险评估和干预的时机相应提前。然而，仅有少数RSA患者能够从全面的PTS筛查中获益，未合并PTS的RSA患者也不能通过预防性抗凝治疗改善妊娠结局

［4］

。因此，制定适合中国人群的血栓风险筛查与抗凝治疗指南显得尤为迫切。本文结合循证医学证据，综述筛查、治疗进展及争议，对RSA患者提出PTS分层管理建议。一、背景连续发生≥3次自然流产者占0.7%，而发生2次自然流产者占1.9%

［1］

，生化妊娠率则往往因未检测被低估。自然流产风险随流产次数增加而上升：偶发性自然流产率为15%～20%，2次流产史者再次妊娠胚胎丢失率为20%～30%，≥3次者可高达40%～50%

［4］

。虽然RSA与偶发性流产病因相似，但构成比存在差异：随流产次数增加，胚胎染色体异常比例下降，母体因素比例上升

［1］

。约80%的流产发生在孕早期，相关因素包括夫妇年龄、染色体异常、子宫解剖异常、内分泌疾病、抗磷脂综合征（antiphospholipidsyndrome，APS）、遗传性血栓性疾病及环境因素等

［1，5］

。正常妊娠伴随凝血、抗凝及纤溶系统的生理性改变，这种生理性高凝状态在存在妊娠剧吐、长期卧床、肥胖或子痫前期等PTS危险因素时，会显著升高静脉血栓栓塞（venousthromboembolism，VTE）风险。PTS相关疾病可直接导致动静脉血栓形成、严重胎儿生长受限（fetalgrowthrestriction，FGR）及重度子痫前期等不良结局

［6,7,8］。随着对PTS认识的深入，对有不良孕产史女性进行PTS筛查的重要性日益凸显，临床治疗也需根据其类型采取个体化策略。二、PTS的分类及RSA风险1.PTS的分类：PTS根据病因可分为遗传性和获得性。前者是由血栓形成相关蛋白缺陷或基因变异引起，而后者则与获得性血栓性疾病及其危险因素相关

［9］。流行病学数据显示，RSA患者中PTS总患病率为9.2%，其中遗传性PTS占8.1%（88.0%）

［10］。2.遗传性PTS在RSA人群中的风险：遗传性PTS可通过多种机制影响妊娠结局。在中国人群中，VTE患者最常见的遗传性PTS类型为抗凝因子缺陷，包括蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ缺乏。一项纳入3493例汉族人群的研究显示，上述3种缺陷的发生率分别为1.15%、1.49%和2.29%

［11］。蛋白C和蛋白S作为维生素K依赖性抗凝蛋白，其编码基因

PROC和

PROS1的变异在亚洲人群中较为明确

［12,13］。欧美人群则以凝血因子ⅤLeiden（factorⅤLeiden，FⅤL）和凝血酶原基因G20210A变异最为常见

［8］。FⅤL变异可增加早期和中期妊娠丢失风险

［14］，但对子痫前期等其他并发症的影响尚存争议

［15］。凝血酶原基因变异可使凝血酶原水平升高30%～70%

［16］，相关流产风险升高2～3倍

［17,18］。2021年一项纳入89项研究（

n=30254）的meta分析证实，FⅤL变异（

OR=2.44，95%

CI：1.96～3.03）和蛋白S缺陷（

OR=3.45，95

CI：1.15～10.35）与RSA显著相关，但抗凝血酶Ⅲ和蛋白C缺陷的相关性证据不足

［19］。值得注意的是，尽管欧美女性RSA与FⅤL基因多态性存在显著关联，但徐勇等

［20］研究发现中国女性RSA与FⅤL基因多态性并无显著关联，提示遗传性PTS存在明显的种族差异

［16，21,22,23］。见表2。3.获得性PTS与RSA的关系：APS是获得性PTS相关疾病之一，在RSA患者中的比例为10%～15%

［30,31］。APS的特征是在持续存在抗磷脂抗体（antiphospholipidantibody，aPL）的患者中出现动脉、静脉或微血管血栓、严重胎盘功能障碍等病理情况

［32］，其产科表现包括早期RSA、≥10周的胎儿死亡、子痫前期及子痫等

［33］。aPL是一类以磷脂或磷脂结合蛋白为靶抗原的自身抗体，其中狼疮抗凝物（lupusanticoagulant，LA）、抗心磷脂抗体（anticardiolipinantibody，aCL）和抗β2糖蛋白Ⅰ抗体（anti-β2glycoproteinⅠantibody，αβ2GPⅠ）是经典的实验室诊断指标

［34,35,36］。研究表明，54%的早孕期RSA患者存在持续aPL阳性

［37］，其对流产的阳性预测值可达75%，其中LA的预测价值最高

［38］。aPL通过影响血管内皮细胞和单核细胞功能，干扰子宫内膜蜕膜化、血管生成和滋养细胞侵袭等过程，最终导致母胎界面血栓形成和胎盘源性并发症

［39］。Saccone等

［40］对750例APS患者的分析显示，aCL是最常见的单独阳性抗体。LA、aCL-IgG/IgM和αβ2GPⅠ-IgG/IgM与晚期流产显著相关，

OR值（95%

CI）分别为4.73（1.08～20.81）、4.29（1.34～13.68）和23.46（1.21～455.01）

［41］

。产科APS患者发生子痫前期、FGR和胎儿死亡的风险分别增加1.5～2.3倍、4.65倍和3～5倍

［10，42］。APS可继发于系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）等其他自身免疫性疾病

［43］。约40%的SLE患者aPL阳性

［44,45］，在20年随访中50%～70%可能发展为APS

［46］，而原发性APS进展为SLE的情况较少见

［47］。SLE患者发生血栓事件的风险显著升高，这与aPL阳性及疾病本身的炎症状态密切相关

［48］。因此，对RSA患者进行获得性PTS（特别是APS）的筛查和治疗，对改善妊娠结局具有重要意义。三、RSA合并PTS的筛查与评价所有女性都应在孕前、孕期和产后不同时期进行VTE相关危险因素的评估，并且在妊娠过程中，只要住院或出现任何其他问题，都应再次给予风险评估

［1］。PTS的诊断流程复杂，涉及一般检查、血细胞检查、凝血指标检查、免疫指标检查及高通量测序基因诊断等多个项目

［9］。在血栓事件发生的不同时期及妊娠期，相关检查结果会受到影响（表3）。妊娠期VTE绝对发生率为1.8‰

［49］，普遍筛查缺乏成本效益。妊娠期多种异常与VTE风险升高相关，其中最重要的是血栓个人史，因此需要采取选择性的筛查策略

［50］。1.RSA人群遗传性PTS筛查建议：妊娠状态会影响遗传性PTS筛查中非基因检测指标的结果。研究表明，凝血酶-抗凝血酶复合物、血栓调节蛋白和纤溶酶原激活物抑制剂-1的蛋白水平随孕周增加而升高，因此这些指标在妊娠期血栓风险评估中的价值有限。蛋白S检测需特别注意，非妊娠期游离蛋白S抗原水平持续低于40%～55%可诊断为蛋白S缺乏，而妊娠期蛋白S水平呈进行性下降，至孕中期达最低值

［51］。若必须在妊娠期筛查，建议孕中、晚期游离蛋白S抗原水平的临界值分别设定为<30%和<24%

［51,52］。目前筛查策略存在差异。以Connors

［53］为代表的主流观点不建议对不良妊娠结局患者常规筛查PTS；美国妇产科医师学会

［28］和ESHRE2022年指南

［54］仅建议对研究人群或具有血栓高危因素者进行筛查。我国指南推荐对不明原因病理妊娠患者进行PTS筛查，但具体筛查方案尚未统一

［9］。考虑到RSA患者常伴焦虑情绪，对不明原因反复流产（特别是≥3次）者，建议在充分告知风险与获益后实施个体化筛查方案。获得性PTS筛查在RSA人群中的价值获得性PTS的筛查通常与自身免疫性疾病评估相结合，其中APS的筛查尤为重要。2023年美国风湿病学会和欧洲风湿病学会共同发布的最新APS分类标准采用了累加权重评分系统，包含6项临床标准和2项实验室标准，旨在提高诊断的特异度

［55］。新标准中，中高滴度的aCL-IgG和αβ2GPⅠ-IgG的权重评分较高，而单次LA阳性或单独aCL-IgM/αβ2GPⅠ-IgM阳性已不再满足实验室诊断标准。临床标准方面，早孕期RSA、胎儿死亡和早产的权重有所降低，更强调早发型重度子痫前期和严重FGR的诊断价值。欧洲一项纳入1000例产科APS患者的研究发现，不同类型的APS相关病理妊娠（早期RSA、≥10周胎儿死亡、子痫前期）具有不同的危险因素特征，提示其潜在的病理生理机制可能存在差异

［56］。一项meta分析显示，复发性早期流产患者中LA阳性率为1.8%～36.5%，aCL阳性率为2.0%～88.1%

［37］。在SLE患者中，aCL阳性率为24%～39%

［47，56］，LA阳性率为15%～30%

［57］。与APS不同，SLE等自身免疫性疾病的主要血清学标志物是抗核抗体和抗染色质抗体，但aPL检测仍是其重要的辅助诊断指标

［58］。指南建议，对2次及以上流产患者应进行LA、aCL-IgG/IgM和αβ2GPⅠ-IgG/IgM检测，2次检测至少间隔12周；对于RSA患者，筛查间隔可缩短至6周

［59］。现有证据表明，aPL滴度水平与血栓再发风险的相关性较弱，但aPL阳性抗体种类数量和其他PTS危险因素的存在可增加血栓再发风险。对于临床高度怀疑APS但标准aPL检测阴性的患者，可考虑检测非标准aPL抗体，包括抗β2GPI结构域1抗体、抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体、抗磷脂酰乙醇胺抗体和抗膜联蛋白A5抗体等

［60,61,62］。然而，关于非标准aPL检测在RSA患者中的应用价值仍存在争议

［54,55］。目前国际指南普遍推荐对RSA患者进行标准aPL筛查，但对非标准aPL检测尚未形成统一意见。因此，对于≥3次流产或合并其他危险因素（如自身免疫性疾病史）的RSA患者，建议根据具体临床情况制定个体化的筛查方案。四、RSA合并PTS的治疗1.RSA合并遗传性PTS的抗凝策略：随着抗凝治疗在RSA患者中的应用日益广泛，对于尚未发生血栓事件的PTS患者的治疗策略也在不断更新。既往观点认为无需预防性抗凝，但2015年亚洲静脉血栓论坛工作组推荐参照RCOG指南中的妊娠期及产褥期VTE危险因素评分表进行评估

［48］，根据评分结果决定是否启动抗凝治疗，且PTS的存在与否并不影响抗凝治疗的剂量、强度和疗程。“易栓症诊断与防治中国指南（2021年）”

［9］指出，遗传性PTS尚无有效治疗方法，治疗重点在于VTE的预防和治疗。而“复发性流产合并血栓前状态诊治中国专家共识”

［29］则建议，对于无近期血管栓塞表现的遗传性PTS患者可考虑预防性抗凝治疗，首选低分子量肝素（low-molecular-weightheparin，LMWH）。然而，Strandell和Hellgren

［64］的一项国际非盲、随机对照临床试验纳入了326例RSA合并遗传性PTS患者（LMWH组164例，常规治疗组162例），结果显示LMWH组与常规治疗组的活产率［72%（116/162）与71%（112/158）］差异无统计学意义，且2组不良事件发生率相似。因此，目前证据不支持对RSA合并遗传性PTS患者常规进行抗凝治疗，除非用于研究目的或VTE预防。2.RSA合并APS的规范化治疗：APS的治疗目标是预防血栓形成和改善妊娠结局。与遗传性PTS不同，对于无血栓病史的RSA合并APS患者，阿司匹林联合LMWH治疗较单用阿司匹林能显著降低流产风险

［63］。具体治疗方案建议从计划受孕开始服用低剂量阿司匹林（50～100mg/d），至妊娠36周；确诊妊娠后开始预防性使用LMWH并持续整个孕期，分娩前12～24h停用，产后12～24h恢复使用至产后6周。对于有血栓病史或妊娠10周后胎儿死亡的患者，产后建议改用华法林抗凝

［63］。对于标准aPL阳性的APS患者，αβ2GPⅠ-IgM和LA转为阴性与更好的妊娠结局相关

［65,66,67］。对于标准aPL阴性的非标准APS患者，治疗决策需多学科讨论。“抗磷脂综合征诊断和治疗指南”建议，aPL阳性的无症状者或妊娠10周前的单次流产者可观察或使用低剂量阿司匹林，不推荐常规使用LMWH

［37］

。即使接受标准LMWH联合低剂量阿司匹林治疗，仍有10%～20%的APS患者再次发生流产，9